新的曲氟尿苷晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及曲氣尿巧的新晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[000引 曲氣尿巧，分子式；CioHiiFsNzOs，分子量；296. 2,全名；1-(2-脫氧-目-D-赤型巧喃 核糖）-5-H氣甲基-2, 4-二居基嚼巧，英文名；Trifluridine，其化學結(jié)構(gòu)如下：
[0003]
[0004] 曲氣尿巧對單純瘡疹病毒化SV-1和服V-2)作用最強，對腺病毒、牛痘病毒、巨細 胞病毒、帶狀瘡疹病毒亦具一定作用，對阿昔洛韋耐藥的瘡疹病毒有效。其H磯酸衍生物可 結(jié)合進DNA并與H磯酸胸腺嚼巧脫氧核巧競爭性地抑制DNA多聚酶。對病毒DNA和宿主細 胞的DNA無選擇性。適用于單純瘡疹性角膜炎、結(jié)膜炎及其他瘡疹性眼病。
[0005]曲氣尿巧目前未見有晶型專利報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)的問題，提供一種新的曲氣尿巧晶型，即晶型II。
[0007] 式（I)所示的曲氣尿巧晶型II，
[0008]
[0009] 采用化Ka射線作為特征X射線粉末測定，其圖譜在下列2 0衍射角處具有特征 峰：
[0010]

[0011] 2 0衍射角誤差為0.2。
[0012] 優(yōu)選的，晶型II的XRPD圖譜特征峰2 0衍射角為：
[0013]
[0014]
[0015] 2 0衍射角誤差為0.2。
[0016] 更優(yōu)選的，所述晶型II的2 0衍射角對應(yīng)D值為：
[0017]
[0018] 特別優(yōu)選的，所述晶型II的XRPD圖譜如圖1所示。
[0019] 本發(fā)明的另一目的還在于提供一種制備所述曲氣尿巧晶型II的方法，包括：在 0-3(TC條件下，將曲氣尿巧在質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑的過飽和溶液中結(jié)晶得到晶型II。
[0020] 優(yōu)選的，所述質(zhì)子性溶劑選自低級醇類的一種或幾種；所述非質(zhì)子性溶劑選自丙 麗，己臘，異丙離，正庚焼，己酸己醋和二氯甲焼中的一種或幾種。
[0021] 進一步優(yōu)選的，所述質(zhì)子性溶劑選自甲醇或丙醇。
[0022] 本發(fā)明的目的還在于提供一種替代的制備所述曲氣尿巧晶型II的方法，包括：將 曲氣尿巧的過飽和溶液在〇-3(TC析晶得到晶型II，優(yōu)選溫度為〇-l(TC。
[0023] 進一步優(yōu)選的，析晶時間為1-24小時，特別優(yōu)選10-12小時。
[0024] 本發(fā)明晶型性質(zhì)穩(wěn)定，符合醫(yī)藥制劑應(yīng)用需求。
【附圖說明】
[002引圖1是本發(fā)明曲氣尿巧晶型II的X-射線粉末衍射譜圖。
【具體實施方式】
[0026] 為進一步說明本發(fā)明，下面將結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明進行進一步闡述，但本 發(fā)明的保護范圍并非局限于具體實施例。
[0027] 實施例1
[002引稱取lOg曲氣尿巧粗品，加入到90ml甲醇，10°C溶清，緩慢滴加2700ml二氯甲焼， 1(TC攬拌12h，過濾得7.Ig白色固體，經(jīng)X-射線衍射儀測定為晶型II，其圖譜如圖1所示。 [002引 實施例2
[0030]稱取lOg曲氣尿巧粗品，加入到100ml己醇，1(TC溶清，緩慢滴加3000ml二氯甲 焼，1(TC攬拌12h，過濾得7.7g白色固體，經(jīng)X-射線衍射儀測定為晶型II。
[00引]實施例3
[003引稱取lOg曲氣尿巧粗品，加入到70ml甲醇，加熱回流溶清，關(guān)閉加熱，降溫至1(TC攬拌12h，過濾得5. 3g白色固體，經(jīng)X-射線衍射儀測定為晶型II。
[003引實施例4
[0034] 稱取lOg曲氣尿巧粗品，加入到90m己醇，加熱回流溶清，關(guān)閉加熱，降溫至1(TC攬 拌12h，過濾得5. 8g白色固體，經(jīng)X-射線衍射儀測定為晶型II。
[0035] 實施例5
[003引稱取lOg曲氣尿巧粗品，加入到100ml丙麗，10°C攬拌溶清，緩慢滴加5000ml異丙 離，1(TC攬拌12h，過濾得8.4g白色固體，經(jīng)X-射線衍射儀測定為晶型II。
[0037]實施例6
[003引稱取lOg曲氣尿巧粗品，加入到100ml丙麗，10°C攬拌溶清，緩慢滴加5000ml正庚 焼，1(TC攬拌12h，過濾得8. 2g白色固體，經(jīng)X-射線衍射儀測定為晶型II。穩(wěn)定性試驗： [003引將晶型II樣品進行加速穩(wěn)定性試驗6個月（40°C±2°C，RH75±5%)后送檢X-射 線粉末衍射，并與放樣前數(shù)據(jù)進行比較，W確認晶型是否發(fā)生變化。
[0040]
[00川綜合W上實驗數(shù)據(jù)可W看出樣品在6個月加速試驗（4(TC±2°C，RH75±5% )后，X-射線粉末衍射譜與初始數(shù)據(jù)一致，表明申報晶型在（4(TC±2°C，RH75 + 5% )放置過程 中是穩(wěn)定的。
【主權(quán)項】
1. 一種式（I)所示的曲氣尿巧晶型II，U)其特征在于；用化Ka射線作為特征X射線粉末測定中，其在2 0衍射角為下列位置處 顯示有特征峰： 2 0衍射角誤差為0. 2。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)所示的曲氣尿巧晶型II，其特征在于，其XRTO圖譜特 征峰2 0衍射角為：2 0衍射角誤差為0. 2。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式（I)所示的曲氣尿巧晶型II，其特征在于，其2 0衍射角 對應(yīng)D值為：4. 根據(jù)權(quán)利要求I所述的式（I)所示的曲氣尿巧晶型II，其特征在于，所述晶型II的 XRPD圖譜如圖1所示。5. 制備如權(quán)利要求1-4任意一項所述的式（I)所示的曲氣尿巧晶型II的方法，包括： 在0-3(TC條件下，將曲氣尿巧在質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑的過飽和溶液中結(jié)晶得到晶型II。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備如權(quán)利要求1-4任意一項所述的式（I)所示的曲氣尿巧 晶型II的方法，其特征在于：所述質(zhì)子性溶劑選自低級醇類的一種或幾種；所述非質(zhì)子性 溶劑選自丙麗，己臘，異丙離，正庚焼，己酸己醋和二氯甲焼中的一種或幾種。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備如權(quán)利要求1-4任意一項所述的式（I)所示的曲氣尿巧 晶型II的方法，其特征在于；所述質(zhì)子性溶劑選自甲醇或丙醇。8. 制備如權(quán)利要求1-4任意一項所述的式（I)所示的曲氣尿巧晶型II的方法，包括： 將曲氣尿巧的過飽和溶液在〇-3(Tc析晶得到晶型II，優(yōu)選溫度為o-icrc。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備如權(quán)利要求1-4任意一項所述的式（I)所示的曲氣尿巧 晶型II的方法，其特征在于：析晶時間為1-24小時，優(yōu)選10-12小時。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新的曲氟尿苷晶型及其制備方法。式(I)所示的曲氟尿苷晶型II的特征在于：用CuKa射線作為特征X射線粉末測定中，其在2θ衍射角為下列位置處顯示有特征峰：7.405，9.933，10.602，14.865，17.428，18.675，19.027，20.274，23.911。式(I)所示的曲氟尿苷晶型II的制備方法包括：在0-30℃條件下，將曲氟尿苷在質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑的過飽和溶液中結(jié)晶得到晶型II。本發(fā)明晶型性質(zhì)穩(wěn)定，符合醫(yī)藥制劑開發(fā)需求。
【IPC分類】C07H1/06, C07H19/073
【公開號】CN105198946
【申請?zhí)枴緾N201410259165
【發(fā)明人】王永恒, 武華周, 李孝壁, 趙軍軍
【申請人】江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 連云港宏創(chuàng)藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年12月30日
【申請日】2014年6月11日