本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種高生物利用度的阿司匹林藥物組合物。
背景技術(shù)：
：阿司匹林是一種歷史悠久的非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物，其藥效隨給藥劑量的變化而不同。較高劑量的阿司匹林可用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗風濕。小劑量的阿司匹林能夠有效抑制血小板凝集，預防血栓形成，目前臨床上常用于冠狀動脈血管栓塞導致的心肌梗塞及心絞痛，腦血管栓塞導致的腦血栓中風，肺動脈栓塞導致的肺梗塞、肺源性心臟病，肢體動脈栓塞導致的肢端疼痛或壞死，肢體靜脈栓塞導致的局部水腫和疼痛等。但是由于阿司匹林對胃粘膜的刺激和損害，胃腸道刺激是阿司匹林主要的不良反應，多表現(xiàn)為上腹疼痛，惡心，消化不良，長期大量服用阿司匹林易造成胃、十二指腸糜爛、潰瘍，胃腸穿孔和出血等。為了減輕及避免阿司匹林的胃腸道刺激及出血等副作用，阿司匹林被開發(fā)為腸溶制劑，從而減少阿司匹林在胃部的吸收，但是簡單劑型的改進并不能非常有效緩解胃腸道不良反應，臨床上經(jīng)常采用質(zhì)子泵抑制劑與阿司匹林合用。研究發(fā)現(xiàn)，與普通制劑相比，阿司匹林腸溶制劑的生物利用度較低，與質(zhì)子泵抑制劑的合用也會導致阿司匹林的生物利用度降低。質(zhì)子泵抑制劑是近年來臨床應用廣泛、最有效的胃酸分泌抑制劑和抗?jié)兯幬?，包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑等，其抑酸作用強，特異性高，持續(xù)時間長久。accf/acg/aha(美國心臟病學會基金會/美國胃腸病協(xié)會/美國心臟學會)、esc(歐洲心臟病協(xié)會)和nice(英國國家衛(wèi)生和臨床優(yōu)選機構(gòu))等都推薦長期使用阿司匹林抗血栓的患者同時服用質(zhì)子泵抑制劑。阿司匹林和質(zhì)子泵抑制劑的臨床連用歷史超過十年，兩者聯(lián)用可以顯著降低消化性潰瘍和胃腸道出血概率。日本武田制藥株式會社于2014年6月在日本上市了阿司匹林和蘭索拉唑的復方干包衣片takelda，其相關(guān)專利cn104080446要求保護以阿司匹林腸溶包衣片為內(nèi)核、外層含質(zhì)子泵抑制劑的腸溶微顆粒的干包衣片。英國阿斯利康公司于2011年11月在德國上市了阿司匹林和埃索美拉唑腸溶微丸膠囊axanum。除此之外，專利cn103479653a公開 了阿司匹林與埃索美拉唑復方腸溶微丸制劑及制備方法。專利cn103191136a公開了阿司匹林和艾普拉唑的腸溶微丸膠囊。專利cn103338774a公開了阿司匹林和質(zhì)子泵抑制劑的疊層口腔崩解片。專利us20020051814a1公開了阿司匹林和奧美拉唑制備的片劑或膠囊劑。專利us20100178334a1公開了阿司匹林和質(zhì)子泵抑制劑的復方片劑或膠囊劑。專利us20110293713a1公開了阿司匹林和奧美拉唑或埃索美拉唑的復方制劑。專利us20120177736a1公開了阿司匹林為片芯，奧美拉唑為外層的復方制劑。由此可見阿司匹林和質(zhì)子泵抑制劑的復方制劑的研究已經(jīng)相當廣泛。但是由于存在競爭性抵抗，ppi的使用也會降低阿司匹林生物利用度。因此，有必要解決阿司匹林胃腸道刺激的同時提高阿司匹林的生物利用度。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供一種高生物利用度的阿司匹林藥物組合物。技術(shù)方案如下：一種高生物利用度的阿司匹林藥物組合物，包含以下三種活性成分：成分1：阿司匹林或其鹽；成分2：質(zhì)子泵抑制劑或其鹽；成分3：甜菜堿或其鹽。所述阿司匹林藥物組合物中，阿司匹林為50-400重量份，質(zhì)子泵抑制劑為10-80重量份，甜菜堿為200-2000重量份。所述的質(zhì)子泵抑制劑選自奧美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑中的一種。所述的質(zhì)子泵抑制劑為蘭索拉唑，其重量份為15～30，阿司匹林重量份為100～200，甜菜堿重量份為750～1500。所述的蘭索拉唑重量份為15，阿司匹林重量份為100，甜菜堿重量份為750。上述阿司匹林藥物組合物制劑中，質(zhì)子泵抑制劑與阿司匹林相互隔離，質(zhì)子泵抑制劑與甜菜堿也相互隔離。隔離是指在制備過程中不進行接觸，在制劑中以腸溶衣或者隔離衣進行隔離。上述阿司匹林藥物組合物制劑中，阿司匹林和甜菜堿混合在一起。混合是指在制劑制備過程中阿司匹林和甜菜堿預先混合在一起，例如實施例2-4的情況。所述阿司匹林藥物組合物在制備用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗風濕以及在腦血管和循 環(huán)系統(tǒng)疾病中抑制血栓和栓塞等疾病的藥物中的應用。具體實施方式對比例1阿司匹林、蘭索拉唑腸溶微丸膠囊1，阿司匹林腸溶微丸制備處方用量/g阿司匹林100微晶纖維素35羧甲基淀粉鈉5聚乙烯吡咯烷酮5(1)將阿司匹林和微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉分別粉碎并過100目篩；(2)將阿司匹林和微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻后，以聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液作為黏合劑并使用擠出-滾圓機或者離心造粒機制備成含藥丸芯；(3)腸溶包衣液配制：取尤特奇l30d55溶液1000g，加入檸檬酸三乙酯30g，滑石粉15g，攪拌分散均勻，備用；取步驟(2)所得丸芯，置于底噴式流化床中，包上述腸溶衣，包衣增重15％-25％；2，蘭索拉唑腸溶微丸制備處方用量/g蘭索拉唑15微晶纖維素60羧甲基淀粉鈉15(1)取蔗糖丸芯置于離心造粒機中，將蘭索拉唑，微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉混合均勻后置于供粉機內(nèi)，以3％hpmc水溶液為黏合劑制備蘭索拉唑丸芯。(2)取步驟(1)制得的蘭索拉唑丸芯置于流化床中，以3％hmpc水溶液為包衣液，底噴包衣，增重5％～10％。(3)腸溶包衣液配制：取尤特奇l30d55溶液1000g，加入檸檬酸三乙酯30g，滑石粉15g，攪拌分散均勻，備用；取步驟(2)所得微丸，置于底噴式流化床中，包上述腸溶衣，包衣增重 15％-25％；3，膠囊制備將按上述方法制得的阿司匹林腸溶微丸，蘭索拉唑腸溶微丸按一定比例(例如阿司匹林100重量份，蘭索拉唑15重量份)裝入膠囊，即得。實施例1阿司匹林、蘭索拉唑、鹽酸甜菜堿腸溶微丸膠囊1，阿司匹林和蘭索拉唑腸溶微丸制備方法同對比例1。2，鹽酸甜菜堿腸溶微丸制備處方用量/g鹽酸甜菜堿750微晶纖維素300(1)取鹽酸甜菜堿和微晶纖維素分別粉碎，過篩；(2)將鹽酸甜菜堿和微晶纖維素混合均勻后，以pvp乙醇溶液為黏合劑制軟材，使用擠出-滾圓機或離心造粒機得到丸芯；(3)腸溶包衣液配制：取尤特奇l30d55溶液1000g，加入檸檬酸三乙酯30g，滑石粉15g，攪拌分散均勻，備用；取步驟(2)所得丸芯，置于底噴式流化床中，包上述腸溶衣，包衣增重15％-25％；3，膠囊制備將按上述方法制得的阿司匹林腸溶微丸，蘭索拉唑腸溶微丸和鹽酸甜菜堿腸溶微丸按一定比例(例如阿司匹林100重量份，蘭索拉唑15重量份，鹽酸甜菜堿750重量份)裝入膠囊，即得。實施例2阿司匹林鹽酸甜菜堿、蘭索拉唑腸溶微丸膠囊1，阿司匹林鹽酸甜菜堿腸溶微丸制備(1)取處方量阿司匹林和鹽酸甜菜堿以及輔料分別粉碎過篩；(2)將阿司匹林、鹽酸甜菜堿和微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻后，以聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液為黏合劑制軟材，之后使用擠出-滾圓機或離心造粒機得到丸芯；(3)腸溶包衣液配制：取尤特奇l30d55溶液1000g，加入檸檬酸三乙酯30g，滑石粉15g，攪拌分散均勻，備用；取步驟(2)所得丸芯，置于底噴式流化床中，包上述腸溶衣，包衣增重15％-25％；2，蘭索拉唑腸溶微丸制備方法同對比例1；3，膠囊制備將按上述方法制得的阿司匹林鹽酸甜菜堿腸溶微丸，蘭索拉唑腸溶微丸(例如阿司匹林100重量份，鹽酸甜菜堿750重量份，蘭索拉唑15重量份)按一定比例裝入膠囊，即得。測試例1阿司匹林生物利用度試驗實驗動物健康wistar大鼠36只，雌雄各半，體重200g±10g。預備飼養(yǎng)7天，實驗前禁食不禁水12小時。實驗藥物對比例1、實施例1、實施例2制得的膠囊劑。實驗動物將實驗動物隨機分為三組，每組12只，雌雄各半。分別為對照組、受試組1、受試組2。對照組給予對比例1制得樣品，受試組1給予實施例1制得樣品，受試組2給予實施例2制得樣品。給藥時將膠囊打開制為適宜濃度混懸液灌胃。大鼠的給藥劑量如下變所示：按照上表給藥后分別于0.5h、1h、1.5h、1.75h、2h、3h、4h、6h、8h、12h用乙醚將大鼠麻醉后眼底靜脈取血0.3ml，置于含肝素鈉離心管中，3000rpm離心10min，取上層血漿置凍存管內(nèi)，-70℃保存，待測。測定方法采用高效液相色譜法(hplc)檢測大鼠血漿中阿司匹林的含量。精密量取大鼠血漿樣品200μl置離心管中，依次加入內(nèi)標苯甲酸溶液(100μg/ml)20μl加入甲醇1ml，渦旋30s，10000rpm離心10min，取上清液，10000rpm離心10min。進樣20μl實驗結(jié)果項目對照組受試組1受試組2tmax(h)1.7±0.151.6±0.11.6±0.1cmax(μg·ml-1)69.27±1.2388.83±1.3698.45±1.51auc0-t(μg·h·ml-1)341.24±9.75426.89±10.12507.18±12.47以auc0-t計算受試組1和受試組2相對于對照組中阿司匹林的相對生物利用度，結(jié)果分別為125.10％±4.51％和148.63％±5.27％。由此可見加入鹽酸甜菜堿后可以提高阿司匹林和質(zhì)子泵抑制劑復方制劑中阿司匹林的生物利用度，尤其當阿司匹林和鹽酸甜菜堿混合制備時，對生物利用度的提高效果更為顯著。實施例3阿司匹林檸檬酸甜菜堿、雷貝拉唑腸溶微丸膠囊1，阿司匹林檸檬酸甜菜堿腸溶微丸制備(1)取處方量阿司匹林和檸檬酸甜菜堿以及微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙纖維素分別粉碎過篩；(2)將阿司匹林、檸檬酸甜菜堿和微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙纖維素混合均勻后，以pvp乙醇溶液為黏合劑制軟材，之后使用擠出-滾圓機或離心造粒機得到丸芯；(3)腸溶包衣液配制：取尤特奇l30d55溶液1000g，加入檸檬酸三乙酯30g，滑石粉15g，攪拌分散均勻，備用；取步驟(2)所得丸芯，置于底噴式流化床中，包上述腸溶衣，包衣增重15％-25％；2，雷貝拉唑腸溶微丸制備(1)制備雷貝拉唑速釋微丸取蔗糖丸芯置于離心造粒機中，將雷貝拉唑藥粉10g，微晶纖維素150g，碳酸氫鈉10g混合均勻后置于供粉機內(nèi)，以3％hpmc水溶液為黏合劑制備雷貝拉唑速釋微丸；(2)包隔離衣取步驟(1)所制備的雷貝拉唑速釋微丸置于流化床中，以3％hmpc水溶液為包衣液，底噴包衣，包衣增重5％-10％；(3)制備雷貝拉唑腸溶微丸腸溶包衣液的配制：取尤特奇l30d55溶液1000g，加入檸檬酸三乙酯30g，滑石粉15g，攪拌分散均勻，備用；取步驟(2)所得微丸，置于底噴式流化床中，包上述腸溶衣，包衣增重15％-25％，即得雷貝拉唑腸溶微丸；3，膠囊制備將按上述方法制得的阿司匹林檸檬酸甜菜堿腸溶微丸，雷貝拉唑腸溶微丸(例如阿司匹林50重量份，檸檬酸甜菜堿200重量份，雷貝拉唑10重量份)按一定比例裝入膠囊，即得。實施例4阿司匹林鹽酸甜菜堿、泮托拉唑腸溶片1、制備阿司匹林、鹽酸甜菜堿片芯處方用量/g1阿司匹林4002鹽酸甜菜堿20003預膠化淀粉1004微晶纖維素2005交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮606聚乙烯吡咯烷酮507微粉硅膠10(1)取阿司匹林和鹽酸甜菜堿粉碎，過篩；(2)取輔料分別過篩；(3)將阿司匹林、鹽酸甜菜堿、預膠化淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液為粘合劑制備顆粒；(4)顆粒干燥后整粒，加入微粉硅膠，混合均勻后，壓片，即得片芯；2、包腸溶衣腸溶包衣液配制：取尤特奇l30d55溶液1000g，加入檸檬酸三乙酯30g，滑石粉15g，攪拌分散均勻，備用；取步驟1所制備的片芯置于包衣鍋中，對片芯進行腸溶包衣，包衣增重8％-12％3、包隔離衣取步驟2所制備的包衣片，以3％hmpc水溶液為包衣液，包衣增重3％-5％；3、泮托拉唑上藥將泮托拉唑分散于3％hmpc水溶液中，在步驟3的基礎(chǔ)上包衣增重至每片中含泮托拉唑80mg；4、包隔離衣將步驟3所得片劑置于包衣鍋中，以3％hmpc水溶液為包衣液，包衣增重3％-5％，即得。5、包腸溶衣腸溶包衣液配制：取尤特奇l30d55溶液1000g，加入檸檬酸三乙酯30g，滑石粉15g，攪拌分散均勻，備用；取步驟4所制備的片置于包衣鍋中，進行腸溶包衣，包衣增重8％-12％。同樣，可以按照上述制備方式制備奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等ppi片劑。以上詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式。但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中的具體細節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進行多種簡單變型。這些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護范圍。另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何方式進行組合。為了避免不必要的重復，本發(fā)明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要不違背本發(fā)明的思想，其同樣應當視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。當前第1頁12