本發(fā)明涉及兩種化學(xué)藥物聯(lián)合治療糖尿病及其并發(fā)癥的用途，以及由這兩種藥物組成的藥物組合物，屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

糖尿病分主要為1型糖尿病、2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM)和妊娠等其他原因引起的糖尿病。其中2型糖尿病占患者總數(shù)的90％以上。2型糖尿病是因胰島素抵抗為主，伴胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足而引起的以高血糖和多發(fā)并發(fā)癥并存等為特征的內(nèi)分泌代謝性疾病,胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理及生理的特征。

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì),目前全球糖尿病患者約為1.94億,到2030年還將翻一番。中國(guó)的糖尿病患者已達(dá)4000萬(wàn)左右,僅次于印度居世界第二位。我國(guó)的糖尿病人群中2型糖尿病患者約占糖尿病患者總數(shù)的90％～95％。2型糖尿病已成為威脅我國(guó)國(guó)民健康的主要疾病之一。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)最新完成的中國(guó)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示：目前，在我國(guó)城鎮(zhèn)人口中，糖尿病患者大概有4100萬(wàn)人，患病率已達(dá)3.2％，年平均增長(zhǎng)率已接近10％。在經(jīng)濟(jì)相對(duì)發(fā)達(dá)的北京上海等大城市，糖尿病的發(fā)病率更是達(dá)到8％左右。

從目前的總體臨床用藥情況來(lái)看化學(xué)藥物仍是治療糖尿病的主力軍。

噻唑烷二酮類藥物的特點(diǎn)是能明顯增強(qiáng)機(jī)體組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島β細(xì)胞功能，實(shí)現(xiàn)對(duì)血糖的長(zhǎng)期控制，降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)。由于其同時(shí)具有良好的耐受性與安全性，因此具有延緩糖尿病進(jìn)展的作用。臨床上作為胰島素增敏劑，增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗。噻唑烷二酮類藥物可直接降低胰島素抵抗，顯著改善β細(xì)胞功能，實(shí)現(xiàn)血糖的長(zhǎng)期控制，以此減低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)具有良好的耐受性與安全性，因此具有延緩糖尿病進(jìn)展的作用。

噻唑烷二酮類藥物因其減輕胰島素抵抗，同時(shí)改善并保護(hù)β細(xì)胞功能，改善糖、脂代謝，因而具有減少心血管危險(xiǎn)因素及延緩疾病進(jìn)程的作用。因此，在臨床診療中，對(duì)于肥胖或超重的2型糖尿病患者，以及不肥胖但伴有代謝綜合征的2型糖尿病患者，應(yīng)優(yōu)先并盡早給予噻唑烷二酮類藥物。早期使用噻唑烷二酮類藥物，決不僅僅意味著血糖、糖化血紅蛋白水平和血脂水平的下降和達(dá)標(biāo)，更重要的潛在益處在于對(duì)β細(xì)胞功能的保護(hù)和改善，進(jìn)而延緩糖尿病患者病情進(jìn)展，改善諸多心血管危險(xiǎn)因素，預(yù)防慢性并發(fā)癥及心血管事件的發(fā)生及發(fā)展， 提高患者生存質(zhì)量，減少患者的致殘率和致死率。

羅格列酮，英文名Rosiglitazone。羅格列酮為噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑，作用機(jī)制與胰島素的存在有關(guān)，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并減少肝糖的輸出。與磺酰脲類不同，羅格列酮不促進(jìn)胰島素分泌，其作用機(jī)制是高選擇性的激動(dòng)過(guò)氧化物酶小體生長(zhǎng)因子活化受體-γ[PPAR-γ]，PPAR-γ的活化可調(diào)節(jié)許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，羅格列酮可減少胰島素抵抗的高血糖、高胰島素因癥及高三酰甘油。羅格列酮引起的代謝變化導(dǎo)致了依賴胰島素的組織應(yīng)答的增加。臨床研究表明，羅格列酮可改善胰島素抵抗患者的胰島素敏感性，提高胰島素對(duì)細(xì)胞的反應(yīng)性，并改善體內(nèi)葡萄糖代謝障礙。

膽汁酸螯合劑為樹(shù)脂類物質(zhì)，在腸道不被吸收卻與膽酸呈不可逆的結(jié)合并隨糞便排出，使腸道膽汁酸重吸收減少。一方面加速肝內(nèi)利用膽固醇降解成更多的膽汁酸，另一方面也使腸道吸收膽固醇減少?gòu)亩档土梭w內(nèi)膽固醇水平；這樣通過(guò)反饋調(diào)節(jié)增強(qiáng)了肝細(xì)胞表面LDL受體活性，攝取更多的LDL進(jìn)行分解代謝。這類藥物可使血清TC降低20％-30％，HDL-C也有不等程度的升高，適合于除純合子家族性高膽固醇癥外的任何類型的高膽固醇血癥患者。膽汁酸螯合劑的具體實(shí)例為考來(lái)烯胺、司維拉姆。

司維拉姆為磷酸鹽結(jié)合劑，國(guó)外上市用于控制透析慢性腎衰患者的血磷含量，具有非吸收性，可以避免胃腸道吸收及降解的特點(diǎn)；所攜帶的多個(gè)胺基在小腸內(nèi)質(zhì)子化而帶正電荷，通過(guò)離子交換和氫鍵與小腸中的磷酸根結(jié)合，導(dǎo)致糞便中排泄磷增多，從而降低血磷及甲狀腺旁亢的水平。

我們?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將司維拉姆灌胃給予腎功能不全模型大鼠，大鼠血磷降低的同時(shí)，膽酸、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、脂溶性維生素水平也降低，啟示我們，口服灌胃給予大鼠司維拉姆可以降脂，減肥，但同時(shí)人體必需的脂溶性維生素水平下降。針對(duì)這一實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，我們又設(shè)計(jì)了不同劑量、不同配比的司維拉姆和維生素口服給予大鼠，觀察其體重、外觀狀態(tài)、行為及血脂、維生素水平等變化。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了司維拉姆與維生素最佳配比的組合物可以減少大鼠食量、抑制大鼠體重增長(zhǎng)，降低大鼠血脂、而其脂溶性維生素水平基本保持不變，大鼠精神良好，行為正常。

司維拉姆用途方面有多篇專利，除開(kāi)現(xiàn)在應(yīng)用得治療高磷血癥外，美國(guó)專利US2002187120A，說(shuō)明鹽酸司維拉姆和考來(lái)維綸有降低尿酸或治療痛風(fēng)的可能；美國(guó)專利 US2002187121A說(shuō)明鹽酸司維拉姆和考來(lái)維綸有降低葡萄糖或有治療高血糖的可能。

本發(fā)明所設(shè)計(jì)的復(fù)方制劑配方科學(xué)，司維拉姆口服到達(dá)體內(nèi)后溶脹，既達(dá)到飽腹感降低食量，同時(shí)又可通過(guò)吸附腸道的膽酸及油脂而降低血脂，達(dá)到減肥效果，配合維生素服用，補(bǔ)充維生素，發(fā)揮抗氧化作用，可防止不飽和脂肪酸過(guò)氧化，阻止脂褐質(zhì)的形成達(dá)到增強(qiáng)體質(zhì)，抗衰老的作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明人通過(guò)大量研究驚奇的發(fā)現(xiàn)，噻唑烷二酮類胰島素增敏劑和膽汁酸螯合劑聯(lián)合藥物形式可提供特別有益的血糖血脂控制效果，并且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)副反應(yīng)。這種聯(lián)合藥物形式能特別好的應(yīng)用于治療糖尿病，尤其是2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病，達(dá)到降低血糖、血脂，改善糖尿病的目的，其效果顯著優(yōu)于任意單一成分。

其中，特別優(yōu)選羅格列酮與司維拉姆的聯(lián)合藥物形式。

本發(fā)明提供一種噻唑烷二酮類胰島素增敏劑和膽汁酸螯合劑在制備用于治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、與糖尿病有關(guān)的疾病的藥物中的用途。

其中噻唑烷二酮類胰島素增敏劑選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：環(huán)格列酮(Ciglitazone)、恩格列酮(Englitazone)、曲格列酮(Troglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)、法格列酮(Farglitazar)、達(dá)格列酮(Darglitazoan)。

羅格列酮類的例如：馬來(lái)酸羅格列酮、羅格列酮鈉、羅格列酮、鹽酸羅格列酮。

進(jìn)一步優(yōu)選為羅格列酮，或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如鹽酸鹽。

膽汁酸螯合劑選自考來(lái)烯胺、司維拉姆。

膽汁酸螯合劑優(yōu)選非吸收型膽汁酸螯合劑，進(jìn)一步優(yōu)選為司維拉姆，或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如鹽酸鹽。

進(jìn)一步的，本發(fā)明提供一種噻唑烷二酮類胰島素增敏劑與司維拉姆在制備用于治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、與糖尿病有關(guān)的疾病的藥物中的用途。

更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供羅格列酮與司維拉姆在制備用于治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、與糖尿病有關(guān)的疾病的藥物中的用途。

所述用途包含將胰島素增敏劑如羅格列酮，和司維拉姆類抗高血糖高血脂藥物同時(shí)給藥或二者順序給藥。

同時(shí)給藥包括給予一種包含胰島素增敏劑如羅格列酮，和司維拉姆類抗高血糖高血脂制 劑，或者將每種活性劑的單獨(dú)制劑基本上同時(shí)給藥。

本發(fā)明還提供一種治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、與糖尿病有關(guān)的疾病的藥物組合物，其中該組合物中含有噻唑烷二酮類胰島素增敏劑、膽汁酸螯合劑。根據(jù)需要，該組合物中還含有適量的藥學(xué)上可接受的輔料。

該組合物中的噻唑烷二酮類胰島素增敏劑選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：環(huán)格列酮(Ciglitazone)、恩格列酮(Englitazone)、曲格列酮(Troglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)、法格列酮(Farglitazar)、達(dá)格列酮(Darglitazoan)。優(yōu)選為羅格列酮，或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如鹽酸鹽。

膽汁酸螯合劑選自考來(lái)烯胺、司維拉姆.

膽汁酸螯合劑優(yōu)選非吸收型膽汁酸螯合劑，進(jìn)一步優(yōu)選為司維拉姆，或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如鹽酸鹽。

進(jìn)一步的，本發(fā)明提供一種治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、與糖尿病有關(guān)的疾病的藥物組合物，其中含有噻唑烷二酮類胰島素增敏劑、膽汁酸螯合劑。

進(jìn)一步的，本發(fā)明提供一種治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、與糖尿病有關(guān)的疾病的藥物組合物，其中含有噻唑烷二酮類胰島素增敏劑、非吸收型膽汁酸螯合劑。

更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供一種治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、與糖尿病有關(guān)的疾病的藥物組合物，其中含有噻唑烷二酮類胰島素增敏劑、司維拉姆。

更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供一種治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、與糖尿病有關(guān)的疾病的藥物組合物，其中含有羅格列酮、司維拉姆。

本發(fā)明人通過(guò)大量的研究發(fā)現(xiàn)，噻唑烷二酮類胰島素增敏劑和膽汁酸螯合劑聯(lián)合藥物形式可提供特別有益的血糖血脂控制效果，并且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)副反應(yīng)。這種聯(lián)合藥物形式能特別好的應(yīng)用于治療糖尿病，尤其是2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病，達(dá)到降低血糖、血脂，改善糖尿病的目的，其效果顯著優(yōu)于任意單一成分。

其中，特別優(yōu)選羅格列酮與司維拉姆的聯(lián)合藥物形式。特別優(yōu)選含有羅格列酮、司維拉姆作為有效成分，和適量藥學(xué)上可接受的輔料組成的藥物組合物。

本發(fā)明聯(lián)合用藥形式和藥物組合物一方面利用噻唑烷二酮類(TZDs)類藥物改善Ⅱ型糖尿病患者的胰島素抵抗，從而改善高胰島素血癥和高糖血癥代謝紊亂；另一方面利用膽汁酸螯合劑與膽酸呈不可逆的結(jié)合，使腸道膽汁酸回吸收減少，加速肝內(nèi)利用膽固醇，從而降低了體內(nèi)膽固醇水平。兩者結(jié)合在一起，通過(guò)減少脂肪吸收，改善胰島素抵抗達(dá)到降糖降脂的效 果。聯(lián)合用藥從減少吸收，加強(qiáng)代謝兩方面起作用，藥效顯著強(qiáng)于單藥。

本發(fā)明藥物組合物由于含有羅格列酮，所以降血糖的同時(shí)不改變胰島素分泌狀態(tài)，也不影響糖類的吸收，可以充分的保護(hù)胰β細(xì)胞的壽命，同時(shí)由于含有司維拉姆可以減少脂肪的吸收，利用了糖類和脂類的代謝的相互作用，達(dá)到了降血糖降血脂的協(xié)同增效的目的。

本發(fā)明藥物組合物的聯(lián)合用藥可以減少羅格列酮用量，減少了由于羅格列酮用量過(guò)大引起的低血糖發(fā)生的幾率。

羅格列酮本身有一定的的心臟副作用，羅格列酮可增加血漿容積，引起心臟前負(fù)荷增大并誘導(dǎo)心臟肥大，本發(fā)明藥物組合物中司維拉姆減少低密度脂肪的同時(shí)，還可以增加高密度脂蛋白含量，從而有益于心臟保護(hù)。因此本發(fā)明藥物組合物可以顯著改善羅格列酮的心臟副反應(yīng)。

糖尿病人在高血糖的同時(shí)，大多伴有高血脂、肥胖。本發(fā)明藥物組合物既能降糖，又能降脂，從而更有效的，并且是長(zhǎng)效持續(xù)的改善糖尿病。

本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于當(dāng)根據(jù)本發(fā)明方法使用時(shí)，所用的各種活性劑量水平將小于達(dá)到單純加和的血糖血脂控制作用可能需要的劑量。

還有指標(biāo)表明，相對(duì)于個(gè)單獨(dú)組分，本發(fā)明的治療方法將改善血清脂質(zhì)包括總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇的水平，包括改善其比例。

本發(fā)明組合物適用于治療糖尿病，尤其是2型糖尿病，進(jìn)一步特別適用于治療伴隨高血脂的2型糖尿病。

本發(fā)明的藥物組合物，按照重量的比例，含有15-45重量份的羅格列酮和1875-4375重量份司維拉姆。

范圍15-45重量份包括15-30重量份，20-35重量份，或30-45重量份。

范圍1875-4375重量份包括1875-3750重量份，2200-4100重量份，或3750-4375重量份。

優(yōu)選羅格列酮的特定劑量為15重量份、或30重量份、或45重量份。

優(yōu)選司維拉姆的特定劑量為1875重量份、或3750重量份、或4375重量份。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，下述的實(shí)施方式是特別優(yōu)選的：按照重量的比例，含有30重量份的羅格列酮和3750重量份司維拉姆。

根據(jù)患者的個(gè)體需求，其它優(yōu)選的實(shí)施方式包括：按照重量的比例，含有15重量份的羅格列酮和1875重量份司維拉姆。

按照重量的比例，含有30重量份的羅格列酮和1875重量份司維拉姆。

按照重量的比例，含有45重量份的羅格列酮和1875重量份司維拉姆。

按照重量的比例，含有15重量份的羅格列酮和3750重量份司維拉姆。

按照重量的比例，含有45重量份的羅格列酮和3750重量份司維拉姆。

按照重量的比例，含有15重量份的羅格列酮和4375重量份司維拉姆。

按照重量的比例，含有30重量份的羅格列酮和4375重量份司維拉姆。

按照重量的比例，含有45重量份的羅格列酮和4375重量份司維拉姆。

這些組合物優(yōu)選以與相關(guān)日劑量適宜的量制成單位劑型，例如5mg羅格列酮和625mg司維拉姆制成1個(gè)單位劑型。

本發(fā)明的組合物可以每天給藥1-7次，優(yōu)選每天給藥1或2次,最優(yōu)選每天給藥2次。每次給藥1-10個(gè)單位劑量，優(yōu)選1-7個(gè)單位劑量。

本發(fā)明組合物通常適于口服給藥，但是，它們也適合其他的給藥方式，如胃腸外給藥、舌下給藥或經(jīng)皮給藥。

該組合物可以是片劑、膠囊、粉劑、顆粒、栓劑、口腔崩解片、分散片，或諸如口服或無(wú)菌胃腸外溶液或懸液等液體制劑形式。

為了達(dá)到給藥的一致性，本發(fā)明組合物優(yōu)選為單劑形式。

用于口服給藥的單劑表示形式可以是片劑和膠囊，并可含有常規(guī)賦形劑諸如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、玉米淀粉、磷酸鈣、甘氨酸；壓片潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉淀粉乙醇酸鈉；或藥學(xué)上可接受的濕潤(rùn)劑，如十二烷基磺酸鈉。

固體口服組合物可以用常規(guī)的混合、填充或壓片法制備。重復(fù)混合操作可以用于將活性劑充分分布到使用大量填充劑的組合物中。片劑可以按照常規(guī)藥物制備中眾所周知的方法包衣，特別是包腸溶衣。

口服液體制劑可以是例如乳劑、糖漿的形式，或則可以作為干燥產(chǎn)品存在，使用前再用水或其他合適的載體重新構(gòu)成。這種液體可以有常規(guī)添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化食用脂；乳化劑，例如卵磷脂或阿拉伯膠；無(wú)水載體，如杏仁油、溜化椰子油、丙二醇。如果需要還可以加入常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。

對(duì)于胃腸外給藥，可利用該化合物與無(wú)菌載體制備液體單位劑型，并且根據(jù)所用的濃度， 可以懸浮或溶解于載體中。在制備溶液時(shí)，可以將該化合物溶解于注射用水并過(guò)濾滅菌，之后灌注到小瓶或安瓶中密封。為了增強(qiáng)穩(wěn)定性，可以將該組合物冷凍后填充到小瓶中，并在真空下除去水分。胃腸外懸液使用實(shí)質(zhì)相同的方式制備的，只是化合物不是溶于載體中，而是懸浮于載體中，且滅菌不是通過(guò)過(guò)濾完成。該組合物中可包含表面活性劑或濕潤(rùn)劑以促進(jìn)該化合物均有分布。

根據(jù)不同的給藥方法組合物可以含有0.1％至99％重量、優(yōu)選為10-60％重量的活性物質(zhì)。

這些組合物按照常規(guī)方法配制，諸如在標(biāo)準(zhǔn)參考書(shū)中，例如在英國(guó)和美國(guó)藥典、Remington’s藥物科學(xué)、馬丁代爾藥典和Harry’s化妝品學(xué)中公開(kāi)的那些。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“與糖尿病相關(guān)的疾病”包括與前驅(qū)糖尿病狀態(tài)有關(guān)的那些疾病，與糖尿病自身有關(guān)的疾病和與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥；包括諸如胰島素抗性疾病，包括遺傳性胰島素抗性、葡萄糖耐量削弱和高胰島素血癥；包括高血糖，胰島素抗性，包括后天胰島素抗性和肥胖和高血脂；其他與糖尿病自身有關(guān)的疾病包括高血壓和心血管疾病，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化和高血脂。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥“包括腎臟疾病，尤其是與II型糖尿病有關(guān)的腎臟疾病，神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。

本文中的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”包含人和獸醫(yī)用途，例如術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”包含獸醫(yī)學(xué)尚可接受的化合物。

在本發(fā)明中，活性藥物優(yōu)選為一藥物組合物的形式給藥，例如藥物組合物同時(shí)包括羅格列酮和司維拉姆及其藥學(xué)上可接受的載體、衍生物。

通過(guò)本發(fā)明的治療提供特別有意的血糖血脂控制作用指示為相對(duì)于對(duì)照的協(xié)同作用，該對(duì)照預(yù)期為單獨(dú)的活性藥劑的作用總和。

血糖控制可以利用常規(guī)方法來(lái)描述其特征，例如通過(guò)測(cè)量常用的血糖控制指數(shù)，例如禁食血漿葡萄糖或糖化血紅蛋白(HbA1c)。這些指標(biāo)可以利用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定。

血脂控制可以利用常規(guī)方法來(lái)描述其特征，例如通過(guò)測(cè)量常用的血脂控制指數(shù)，如血漿中低密度脂蛋白LDL含量。這些指標(biāo)可以利用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定。

羅格列酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，可以利用已知方法制備，例如EP0306228、WO9405659、CN1114404中公開(kāi)的那些。EP0306228、WO9405659、CN1114404結(jié)合與此作為參考。

化合物司維拉姆或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，可以利用 已知方法制備，例如WO9534588、WO9427620、WO9534585等出版物公開(kāi)的那些。WO9534588、WO9427620、WO9534585結(jié)合與此作為參考。

為避免疑問(wèn)，本文中給出的化合物標(biāo)量，包括g、mg量，是關(guān)于化合物本身給出的。如1mg馬來(lái)酸鹽形式的化合物是指：含有1mg該化合物的馬來(lái)酸鹽。

本發(fā)明藥物制劑的優(yōu)選制備方法是：

配方：

片芯配方：羅格列酮2.5-7.5重量份，司維拉姆312.5-730.0重量份，乳糖30-70重量份，淀粉10-30重量份，微晶纖維素30-70重量份，L-HPC 3-10重量份，5％PVP水溶液適量，硬脂酸鎂2-5重量份，微粉硅膠3-10重量份。包衣配方：HPMC 10-30重量份、乙酰單酸甘油乙酯3-5重量份。

進(jìn)一步優(yōu)選的配方：

片芯配方：鹽酸羅格列酮5.0g，司維拉姆625.0g，乳糖55.0g，淀粉16.0g，微晶纖維素56.0g，L-HPC4.60g，硬脂酸鎂3.80g，微粉硅膠6.10g，5％PVP水溶液適量；包衣配方：HPMC 23.1g，乙酰單酸甘油乙酯2.31g；制成1000單位。

制備方法(羅格列酮濕法制粒、司維拉姆干法制粒)：

將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過(guò)80目篩備用,照配方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過(guò)24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過(guò)24目篩整粒；將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過(guò)24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，直接分裝，制成顆粒劑；或者裝入膠囊，制成膠囊劑；或者壓片，壓片后，以20％乙醇為溶劑，配制HPMC和乙酰單酸甘油乙酯溶液做為包衣溶液，包衣，包衣增重3％-5％。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明：

實(shí)施例1：顆粒劑

配方：

制備方法：

將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過(guò)80目篩備用。照處方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過(guò)24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過(guò)24目篩整粒。將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過(guò)24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，直接分裝，制成顆粒劑。

實(shí)施例2：顆粒劑

配方：

制備方法：

將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過(guò)80目篩備用。照處方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過(guò)24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過(guò)24目篩整粒。將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過(guò)24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，直接分裝，制成顆粒劑。

實(shí)施例3：片劑

片芯配方：

包衣配方：

HPMC 23.1g

乙酰單酸甘油乙酯 2.31g

制備方法：

將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過(guò)80目篩備用。照處方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過(guò)24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過(guò)24目篩整粒。將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過(guò)24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，制成顆粒，壓片，壓片后，以20％乙醇為溶劑，照以上處方配制HPMC和乙酰單酸甘油乙酯溶液，包衣，包衣增重3％-5％。

實(shí)施例4：片劑

片芯配方：

包衣配方：

HPMC 23.1g

乙酰單酸甘油乙酯 2.31g

制備方法：

將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過(guò)80目篩備用。照處方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過(guò)24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過(guò)24目篩整粒。將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過(guò)24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，制成顆粒，壓片，壓片后，以20％乙醇為溶劑，照以上處方配制HPMC和乙酰單酸甘油乙酯溶液，包衣，包衣增重3％-5％。

實(shí)施例5：膠囊劑

配方：

制備方法：

將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過(guò)80目篩備用。照處方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過(guò)24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過(guò)24目篩整粒。將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過(guò)24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，制成顆粒，裝入膠囊，制成膠囊劑。

實(shí)施例6：膠囊劑

配方：

制備方法：

將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過(guò)80目篩備用。照處方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過(guò)24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過(guò)24目篩整粒。將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過(guò)24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，制成顆粒，裝入膠囊，制成膠囊劑。

實(shí)施例7：片劑

片芯配方：

包衣配方：

制備方法：

將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過(guò)80目篩備用。照處方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過(guò)24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過(guò)24目篩整粒。將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過(guò)24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，制成顆粒，壓片，壓片后，以20％乙醇為溶劑，照以上處方配制HPMC和乙酰單酸甘油乙酯溶液，包衣，包衣增重3％-5％。

實(shí)施例8：膠囊劑

配方：

制備方法：

將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過(guò)80目篩備用。照處方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過(guò)24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過(guò)24目篩整粒。將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過(guò)24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，制成顆粒，裝入膠囊，制成膠囊劑。

實(shí)施例9：膠囊劑

配方：

制備方法：

將鹽酸羅格列酮、司維拉姆及輔料分別過(guò)80目篩備用。照處方稱取鹽酸羅格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量遞增法混勻后，加入5％PVP水溶液制軟材，過(guò)24目篩制粒，于60-65℃干燥后，過(guò)24目篩整粒。將司維拉姆與微晶纖維素混合均勻，采用干法制粒，過(guò)24目篩制粒。將以上兩種顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻后，制成顆粒，裝入膠囊，制成膠囊劑。