本發(fā)明涉及5-HT再攝取抑制劑類及5-HT1a受體激動劑類抗抑郁藥物的新用途，具體涉及氟西汀聯(lián)合齊拉西酮在預(yù)防、治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后中樞性高熱的用途。
背景技術(shù)：
中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性損傷包括腦外傷、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血及腦梗塞等，具有致死致殘率高的特點，且目前沒有特效的治療方法。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，病人常發(fā)生高熱，主要病因包括感染性、脫水熱及中樞性高熱。感染性高熱與脫水熱都有特異性治療手段，而中樞性高熱是由于下丘腦PO/AH區(qū)體溫調(diào)節(jié)中樞的體溫調(diào)定點上調(diào)導致，目前臨床上沒有特效的治療藥物。而神經(jīng)細胞具有對局部溫度升高極度不耐受，高熱的持續(xù)對腦損傷病人的康復(fù)極為不利。同時腦溫的升高可造成顱內(nèi)壓的升高，甚至可引發(fā)腦疝的發(fā)生。
氟西汀和齊拉西酮是臨床上應(yīng)用的抗抑郁藥物。氟西汀是一種5-HT選擇性再攝取抑制劑，可以通過抑制神經(jīng)元突觸前膜對5-HT的重攝取，增加突觸間5-HT濃度，從而增加突觸后5-HT受體的激活。齊拉西酮是一種新型非典型抗精神病藥，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-HT1a受體具有強效激動效應(yīng)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供5-HT再攝取抑制劑類及5-HT1a受體激動劑類抗抑郁藥物的新用途。
本發(fā)明是通過以下措施實現(xiàn)的：
氟西汀聯(lián)合齊拉西酮在制備預(yù)防、治療中樞神經(jīng)損傷后中樞性高熱藥物的應(yīng)用。氟西汀與齊拉西酮的重量比是3～4∶4～5。
氟西汀聯(lián)合齊拉西酮在制備預(yù)防、治療中樞性高熱引起的難治性高顱壓的應(yīng)用。
氟西汀聯(lián)合齊拉西酮在制備誘導腦外傷后藥物性亞低溫中的應(yīng)用。
氟西汀聯(lián)合齊拉西酮在制備中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后減少神經(jīng)細胞凋亡藥物中的應(yīng)用。
經(jīng)實驗證明，氟西汀聯(lián)合齊拉西酮可以改善腦外傷后中樞性高熱，同時降低中樞性高熱引起的顱內(nèi)壓升高，減少神經(jīng)細胞損傷灶周圍凋亡，減少腦外傷動物 死亡率。
上述藥物中可以加入一種或多種藥理學上可接受的輔料。所述輔料包括藥學領(lǐng)域中常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、濕潤劑、吸收促進劑、表面活化劑、潤滑劑或穩(wěn)定劑等。
上述藥物優(yōu)選制成水溶液或粉劑等適用于注射用的藥物形式，其中，水溶液為更優(yōu)選劑型。
一種氟西汀聯(lián)合齊拉西酮注射液，包括以下組分：氟西汀1.5～2g/L，齊拉西酮2～2.5g/L，枸櫞酸100～500mg/L，蘋果酸100～500mg/L。本配方不僅防止制劑中活性成分的變質(zhì)，同時消弱氟西汀和齊拉西酮相互間對彼此溶解性的影響。
制備方法包括以下步驟：
(1)將各原料按比例與1/2體積的注射用水混合均勻，加入活性炭進行吸附，過濾脫碳；
(2)將步驟(1)配液與剩余注射用水混合，加入活性炭吸附，過濾脫碳；
(3)將步驟(2)配液用0.22微米的過濾器過濾，灌裝；
(4)120℃滅菌45min，制得。
上述藥物在使用時可靜脈滴注或肌肉注射，一般1天應(yīng)用2次(每次氟西汀與齊拉西酮劑量分別為2mg/kg和2.5mg/kg)，7天為一個療程。
有益效果
1.本發(fā)明提出氟西汀聯(lián)合齊拉西酮可改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后中樞性高熱，誘導藥物性亞低溫，提高神經(jīng)細胞對腦外傷后缺血缺氧的耐受性，同時防治繼發(fā)性高顱內(nèi)壓，預(yù)防腦疝的發(fā)生。另外氟西汀聯(lián)合齊拉西酮具有保護神經(jīng)細胞免于凋亡，有助于中樞神經(jīng)損傷后神經(jīng)功能的重建，降低腦外傷后死亡率的作用，可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性損傷后中樞性高熱的治療和預(yù)防。
2.本發(fā)明通過實驗證明：氟西汀聯(lián)合齊拉西酮可以有效地改善腦外傷后中樞性高熱并預(yù)防繼發(fā)性顱內(nèi)壓升高的發(fā)生，減少動物死亡率，且安全，無明顯毒、副作用。以氟西汀聯(lián)合齊拉西酮為活性成分可制備成中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性損傷后中樞性高熱的預(yù)防、治療藥物。
3.本發(fā)明提供的注射液制劑使兩種活性藥物相互協(xié)同增效，剔除其相互間不利影響，其質(zhì)量可控，穩(wěn)定性好，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
附圖說明
圖1實施例1免疫熒光結(jié)果顯示：氟西汀聯(lián)合齊拉西酮治療組的Tunel陽性細胞(凋亡細胞)較腦外傷組明顯減少；
具體實施方式
下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明做進一步詳細說明。以下實施例僅限于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。
實施例1
一種氟西汀聯(lián)合齊拉西酮注射液，配方為：氟西汀2g/L，齊拉西酮2.5g/L，枸櫞酸300mg/L，蘋果酸300mg/L。制備方法為：
(1)將各原料按比例與1/2體積的注射用水混合均勻，加入活性炭進行吸附，過濾脫碳；
(2)將步驟(1)配液與剩余注射用水混合，加入活性炭吸附，過濾脫碳；
(3)將步驟(2)配液用0.22微米的過濾器過濾，灌裝；
(4)120℃滅菌45min，制得。
將產(chǎn)品在40℃及4℃條件下放置12h，每月觀察，產(chǎn)品均未發(fā)現(xiàn)結(jié)晶現(xiàn)象，12個月后經(jīng)檢測，活性成分含量均大于99.5％。
實施例2氟西汀聯(lián)合齊拉西酮在腦外傷大鼠中樞性高熱的治療作用
動物實驗：以改進的Feeney自由落體打擊法建立大鼠腦外傷模型。實驗動物5％水合氯醛腹腔注射全麻，剪開頭皮，以牙科鉆于前囟前0.2mm，中線右側(cè)旁3.5mm鉆開顱骨，應(yīng)用30g中打擊棒(打擊端約直徑2mm)，于10cm高度垂直打擊，造成右半球腦挫裂傷，同時植入顱內(nèi)壓及溫度監(jiān)測探頭于損傷灶處，以自體顱骨封閉顱骨缺損處。
依此方法造模腦外傷動物共80只，在傷后7天內(nèi)，共57只大鼠出現(xiàn)中樞性高熱(腦溫＞39℃)，約占71.25％。其中排除感染性發(fā)熱(外周血白細胞升高)約22只，余35只非感染性發(fā)熱動物可判定為中樞性高熱。將出現(xiàn)中樞性高熱的動物隨機分為氟西汀聯(lián)合齊拉西酮治療組(18只)和對照組(17只)。
氟西汀聯(lián)合齊拉西酮治療組動物每日給藥兩次，連續(xù)注射7天，每次腹腔注射實施例1中制得的注射液1ml/kg(其中氟西汀溶液2mg/kg、齊拉西酮溶液2.5mg/kg)，腦外傷組動物腹腔注射等量生理鹽水。分別于首次給藥后12h、24h、48h、72h、7d進行腦溫及顱內(nèi)壓讀數(shù)，并記錄死亡率。發(fā)現(xiàn)每個時間點，氟西汀 聯(lián)合齊拉西酮治療組腦溫與顱內(nèi)壓都較腦外傷組動物有降低的趨勢(表1，2)，且治療組死亡率有明顯的減少(表3)。
表1.腦外傷動物腦溫監(jiān)測數(shù)據(jù)
表2.腦外傷動物顱內(nèi)壓監(jiān)測數(shù)據(jù)
表3.腦外傷動物死亡率
于術(shù)后7天，將動物處死，灌注固定脫水后，切片進行Tunel免疫熒光染色，并于熒光顯微鏡下觀察損傷灶周圍神經(jīng)細胞凋亡情況。發(fā)現(xiàn)腦外傷動物損傷灶腦組織中有大量凋亡神經(jīng)細胞，而氟西汀聯(lián)合齊拉西酮治療后，腦損傷灶周圍凋亡神經(jīng)細胞顯著減少，詳見圖1.
腦外傷組和氟西汀聯(lián)合齊拉西酮治療組兩組動物在注射生理鹽水和氟西汀聯(lián)合齊拉西酮水溶液后，活動正常，無明顯毒性呈現(xiàn)，死亡動物進行解剖發(fā)現(xiàn)未發(fā)現(xiàn)明顯其他臟器損傷。