本發(fā)明涉及奧拉西坦，具體涉及一種左旋奧拉西坦口腔分散膜劑及其制備方法。
背景技術：
奧拉西坦(Oxiracetam)為新一代腦代謝改善藥，吡咯烷酮類(環(huán)GABOB)衍生物，吡拉西坦類似物，可促進磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經(jīng)通路有刺激作用，改善智力和記憶。對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術后)、顱內(nèi)感染、癡呆、腦變性疾病等具有良好療效。適用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。奧拉西坦由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市，對記憶尤其是思維的集中比吡拉西坦更好，且毒性較小，研究表明其左旋體(結(jié)構(gòu)如下)的療效更好，
CN104069074A公開了一種奧拉西坦注射凍干制劑，該制劑為先將奧拉西坦形成一定濃度的水溶液，然后加入乙醇凍干制得；該凍干制劑基本不含輔料，復溶迅速、質(zhì)量好、貯存穩(wěn)定。該類制劑直接注入組織或血管，無吸收過程或吸收過程很短，因而血液濃度可迅速到達高峰發(fā)揮作用；但是其研制和生產(chǎn)過程復雜，由于注射劑要求無菌無熱原，生產(chǎn)過程嚴格，步驟較多需要較高的設備條件，而且注射劑中藥物一般均以分子狀態(tài)微米級的固體小粒子分散在水中，分散度很大，且要經(jīng)過高溫滅菌往往產(chǎn)生藥物水解、氧化、固體粒子聚結(jié)變大等穩(wěn)定性問題。同時由于注射劑直接迅速進入人體，無人體正常生理屏障的保護，因此若劑量不當或注射過快，或藥品質(zhì)量存在問題，均有可能給患者帶來危害，甚至造成無法挽回的后果。此外注射疼痛、不能由患者自己給藥、注射局部產(chǎn)生硬結(jié)以及靜脈注射引起血管炎癥都是臨床應用時存在的問題。
CN101732251A公開了一種奧拉西坦脂質(zhì)體，由奧拉西坦、磷脂、膽固醇、吐溫80以及適量的滲透壓調(diào)節(jié)劑和緩沖溶液制得；該脂質(zhì)體穩(wěn)定性好、包封率高、毒副作用?。坏侵|(zhì)體制備工藝復雜，不適合大規(guī)模生產(chǎn)；更為重要的是脂質(zhì)體在人體內(nèi)的療效還有待進一步研究，目前國內(nèi)鮮有脂質(zhì)體制劑用于臨床。
CN103494790A公開了一種奧拉西坦膠囊，由木糖醇、潤滑劑和結(jié)晶形式的奧拉西坦制得；制得的奧拉西坦膠囊質(zhì)量穩(wěn)定性顯著提高、制備工藝簡單、生產(chǎn)成本降低。CN104739796A公開了一種奧拉西坦片劑，由一定量的奧拉西坦、填充劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑制得；該片劑服用，攜帶，運輸和貯存都比較方便。然而實際臨床中，膠囊劑、片劑時常發(fā)生嗆咳事件，而且智力低下的患者以老年人居多，這類病人常常對于藥物吞咽困難，服用奧拉西坦膠囊劑、片劑十分不便。
CN1555794A公開了一種奧拉西坦分散片，由奧拉西坦,崩解劑,潤滑劑及助流劑和粘合劑制得，該藥口服后能迅速地崩解成均勻分散的細微顆粒,有利于藥物溶出吸收；服用方便,可加水分散后口服,也可將其含于口中吮服或吞服?？诜稚⑵瑯哟嬖趩芸鹊膯栴}，而吮服分散片，其起效十分緩慢，而且存在砂礫感及苦味，不利于服用。
102670527A公開了一種左旋奧拉西坦凍干粉針的制備工藝，采用左旋奧拉西坦、賦形劑、抗粘劑和pH調(diào)節(jié)劑制得。凍干粉針需要大型設備，在非常嚴苛的環(huán)境下生產(chǎn)，其應用受到一定程度的限制。
口腔分散膜劑是一種近年來在國外日益廣泛應用的口服固體速釋新劑型，由于其具有無需飲水,可以在口腔迅速溶解的獨特之處,使其具備了多種優(yōu)勢,尤其適用于老年患者。盡管口腔分散膜劑具有很多優(yōu)勢，但其成膜材料與制劑技術的限制而導致載藥量低，崩解時間與抗張立強度不易控制，且多數(shù)時候需要掩味等問題，制約了口腔分散膜劑的發(fā)展與應用。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種左旋奧拉西坦口腔分散膜劑，該膜劑在舌上粘附后不易吐出，適合吞咽困難的老人，而且通過黏膜吸收，避免了首過消除效應，提高了生物利用度，減少了藥用劑量，從而降低了藥物副作用。
本發(fā)明的另一目的是提供上述左旋奧拉西坦口腔分散膜劑的制備方法，該方法操作簡便，不需要大型設備，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明所述份數(shù)除特殊說明外，均為重量份。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：
一種左旋奧拉西坦口腔分散膜劑，由包括1-15份左旋奧拉西坦、85-95份成膜材料、5-10份增塑劑和2-5份唾液刺激劑在內(nèi)的原料制得。
上述成膜材料選自乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚氧乙烯、果膠、羧甲基纖維素鈉或支鏈淀粉中的一種或幾種組合。
上述增塑劑選自枸櫞酸三乙酯、甘油、丙二醇、PEG400和PEG600中的一種或幾種組合。
上述唾液刺激劑為能夠刺激唾液分泌的酸性物質(zhì)，如檸檬酸、蘋果酸、乳酸、抗壞血酸等。
發(fā)明人在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)，制備的左旋奧拉西坦口腔分散膜劑有的強度和/或韌性不好，容易斷裂，有的崩解遲緩，溶化時間較長，不利于藥物的吸收。
優(yōu)選
一種左旋奧拉西坦口腔分散膜劑，由包括5-12份左旋奧拉西坦、90-95份成膜材料、5-8份增塑劑、2-5份唾液刺激劑在內(nèi)的原料制得；上述成膜材料選自羥丙甲基纖維素或聚氧乙烯；上述增塑劑選自枸櫞酸三乙酯或丙二醇。
在研磨之前還加入1-3份矯味劑，與成膜材料等組分一起研磨，所述矯味劑選自糖精、阿巴斯坦、蔗糖、葡萄糖、果糖中的一種或幾種組合。
優(yōu)選的
一種左旋奧拉西坦口腔分散膜劑，由8-12份左旋奧拉西坦、92-95份羥丙甲基纖維素、5-8份丙二醇、2-5份唾液刺激劑和1-3份矯味劑為原料制得。
或
一種左旋奧拉西坦口腔分散膜劑，由5-10份左旋奧拉西坦、90-94份聚氧乙烯、5-8份枸櫞酸三乙酯、2-4份唾液刺激劑和1-3份矯味劑為原料制得。
上述左旋奧拉西坦口腔分散膜劑的制備方法，其特征在于，采用如下步驟：
一種制備左旋奧拉西坦口腔分散膜劑的方法，其特征在于，采用以下步驟：
將左旋奧拉西坦、成膜材料、增塑劑、唾液刺激劑等原料充分研磨、混合均勻，加入到熱熔壓膜機中擠壓成膜。
具體的說，一種制備左旋奧拉西坦口腔分散膜劑的方法，其特征在于，采用以下步驟：
將包括5-10份左旋奧拉西坦、90-94份聚氧乙烯、5-8份枸櫞酸三乙酯、3-5份唾液刺激劑，2-3份矯味劑在內(nèi)的原料充分研磨、混合均勻后，加入到熱熔壓膜機中，在75-90℃熱熔擠壓成膜。
或
一種制備左旋奧拉西坦口腔分散膜劑的方法，其特征在于，采用以下步驟：
將包括8-12份左旋奧拉西坦、92-95份羥丙甲基纖維素、5-8份丙二醇、2-4份唾液刺激劑，1-3份矯味劑在內(nèi)的原料充分研磨、混合均勻后，加入到熱熔壓膜機中，在80-90℃熱熔擠壓成膜。
上述熱熔擠壓成膜實質(zhì)為藥物與高分子聚合物成膜材料及其他輔料通過熱熔壓膜機的進料區(qū)送到熱熔區(qū)，在特定的溫度的控制下，原料逐漸熔化混勻，熔化的混合物持續(xù)通過配量區(qū)輸出，澆入選定性狀的模具，冷卻后形成膜劑。
為了兼顧崩解時間與患者適應性，本發(fā)明制備的左旋奧拉西坦口腔分散膜劑的厚度優(yōu)選100～110μm。
本發(fā)明熱熔擠壓時原料混合后的加料速度，模具，輸出速度由本領域技術人員根據(jù)實際需要選擇或調(diào)整；膜劑的厚度與大小根據(jù)實際的需要進行設定與切割。
本發(fā)明具有以下有益效果：
1、本發(fā)明制備方法簡單，制備過程中沒有水或有機溶劑的參與，避免了由于溶劑存在而導致的氣泡問題及膜劑中水分含量高的問題，有效的保證了左旋奧拉西坦口腔分散膜劑的均一性。
2、本發(fā)明制備的左旋奧拉西坦口腔分散膜劑外觀均勻完整，色澤均勻，厚薄一致，物理和化學性質(zhì)穩(wěn)定，在口腔內(nèi)用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用藥，用藥方便。
3、本發(fā)明制備的左旋奧拉西坦口腔分散膜劑在舌上粘附后不易吐出，適合吞咽困難的老人，而且通過黏膜吸收，避免了首過消除效應，提高了生物利用度，減少了藥用劑量，從而降低了藥物副作用。
4、本發(fā)明以兼顧口腔分散膜劑的成膜性能、外觀和崩解時間，精心選擇特定用量的羥丙甲基纖維素或聚氧乙烯作為成膜材料，使制得的左旋奧拉西坦口腔分散膜劑厚度適中、機械性能良好且崩解時間較短。
5、本發(fā)明以特定的成膜材料與特定種類和用量的增塑劑結(jié)合，從而有效的解決了膜劑容易斷裂，強度和韌性不好及崩解遲緩，溶化時間較長，不利于藥物的吸收等技術問題，實現(xiàn)了使制得的左旋奧拉西坦口腔分散膜劑脫模性能好，藥膜柔軟，不以斷裂，熔化時間短的優(yōu)良效果。
實施例
為了使本發(fā)明的目的和技術方案更加清楚，下面對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細的描述。要說明的是：以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步的說明，而不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制。本領域的技術人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容做出的一些非本質(zhì)的改進和調(diào)整均屬于本發(fā)明的保護范圍。
本發(fā)明所用原料與試劑均為市售產(chǎn)品。其中左旋奧拉西坦原料(含量99.8％，重慶東澤醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司提供，批號為：20150912)；羥丙甲纖維素(HPMC，美國陶氏化學公司，規(guī)格E5)；聚氧乙烯(PEO，美國陶氏化學公司，規(guī)格N10)；聚乙二醇(PEG)400(湖南華日制藥有限公司)；甘油、無水乙醇(湖南爾康制藥股份有限公司)；丙二醇(TEC，蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司)；乙腈、甲醇為色譜純，其他試劑為分析純。實施例中n為測定的左旋奧拉西坦口腔分散膜劑枚數(shù)。
實施例1
將8份左旋奧拉西坦、93份羥丙甲基纖維素、8份枸櫞酸三乙酯、5份檸檬酸，2份果糖混合，充分研磨、混合均勻后，通過熱熔壓膜機的進料區(qū)送到熱熔區(qū)，在80-85℃熱熔，熔化的混合物持續(xù)通過配量區(qū)輸出，澆入模具，冷卻后形成膜劑。
實施例2
將10份左旋奧拉西坦、94份羥丙甲基纖維素、8份枸櫞酸三乙酯、5份蘋果酸，3份葡萄糖混合，充分研磨、混合均勻后，通過熱熔壓膜機的進料區(qū)送到熱熔區(qū)，在85-90℃熱熔，熔化的混合物持續(xù)通過配量區(qū)輸出，澆入模具，冷卻后形成膜劑。
熱熔壓膜工藝可以參照以下文獻進行:Repka MA,Battu SK,Upadhye SB,et al.Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion:part II[J].Drug Dev IndPharm,2007,33(10):1043-1057.
實施例3
將12份左旋奧拉西坦、95份聚氧乙烯、8份丙二醇、4份唾液刺激劑，3份木糖醇混合，充分研磨、混合均勻后，通過熱熔壓膜機的進料區(qū)送到熱熔區(qū)，在85-90℃熱熔，熔化的混合物持續(xù)通過配量區(qū)輸出，澆入模具，冷卻后形成膜劑。
參照實施例1-3，制備以下實施例：(下表中用量均為重量份)
實施例13
口腔分散膜劑性質(zhì)測定
測定方法
厚度和質(zhì)量
用測厚儀在膜劑不同的位置進行厚度測定(4個角和中心)，并精密稱定每枚膜劑質(zhì)量，計算均值和標準偏差。
機械性能
衡量膜劑機械性能主要有3個指標：抗張強度、伸長率和耐折度。將膜劑切割成2.0cm×3.0cm大小，每枚膜劑采用拉力試驗機(拉伸速度為25mm/min)縱向拉伸，直至膜劑斷裂為止，記錄讀數(shù)，計算抗張強度和伸長率。在膜劑同一部位反復折疊至其斷裂以測定膜劑的耐折度，用斷裂前雙折疊次數(shù)的對數(shù)來表示耐折度。
含量
采用HPLC法測定左旋奧拉西坦口腔分散膜劑的含量。色譜條件：色譜柱InertSustain C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；0.02mol/L磷酸二氫鈉溶液為流動相，檢測波長210nm；柱溫30℃；流速0.6ml/min；進樣量20μl。左旋奧拉西坦?jié)舛萩在0.5～100μg/ml范圍內(nèi)與峰面積A線性關系良好，線性方程為A＝3.7381×104c+3.7513×103，R2＝0.9998。本法日內(nèi)RSD為0.60％(n＝6)，平均回收率為100.4％(n＝9)，可直接用于左旋奧拉西坦口腔分散膜劑的分析測定。
實施例1-7測試結(jié)果具體如下表：
注：1)厚度、質(zhì)量和機械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
所制備的左旋奧拉西坦膜劑厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，重量差異和含量均勻度符合中國藥典2010年版二部的規(guī)定。實施例1-7制得的膜劑A+1.80×S均小于5。
崩解時間
將膜劑放入裝有37℃純化水50ml的燒杯中，渦旋。肉眼觀察，記錄膜劑的崩散時間，每個實施例取3枚膜劑進行測定。
結(jié)果實施例1-7的平均崩解時間為：
實施例1-7制得的左旋奧拉西坦口腔分散膜劑崩解時間在40s以下。
體外溶出度試驗
溶出度測定采用漿法，測定實施例1-7的左旋奧拉西坦口腔分散膜劑的溶出度，溶出介質(zhì)為水，溶出體積為1000mL，溫度為37℃，轉(zhuǎn)速100rpm。結(jié)果具體見下表：
試驗顯示：實施例1-7的左旋奧拉西坦口腔分散膜劑在10s內(nèi)即開始崩解，釋藥迅速，5min內(nèi)溶出超過85％，10min基本溶出完全。
參照上述方法測量實施例8-13制得的口腔分散膜劑的性質(zhì)。
厚度、質(zhì)量、機械性能、含量和含量均勻度檢測如下表：
注：1)厚度、質(zhì)量和機械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
實驗顯示，實施例8、9的厚度均勻，表面光滑，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，重量差異和含量均勻度較好，A+1.80×S不大于3.5。實施例10/11為對比實施例，其表面光滑，力學性稍差，A+1.80×S明顯高于實施例8。實施例12重量差異和含量均勻度較好。
崩解時間，具體見下表：
實施例10/11的崩解時間最長，實施例12崩解時間比實施例10短，實施例8/9崩解時間不大于30s。
體外溶出度試驗，具體見下表
試驗顯示實施例8/9溶解性良好，實施例10-12較差。
上述試驗中，實施例10-12為對比實施例，實施例10考察了增塑劑對制備左旋奧拉西坦口腔分散膜劑的影響，實驗顯示以PEG400為增塑劑時，制備的左旋奧拉西坦口腔分散膜劑的含量均勻度較差，崩解時間以及累計溶出度都會比羥丙甲基纖維素為成膜材料，枸櫞酸三乙酯為增塑劑制得的膜劑差。實施例11考察了成膜材料對本發(fā)明的影響，實驗顯示以支鏈淀粉為成膜材料時，制備的左旋奧拉西坦口腔分散膜劑的含量均勻度較差，崩解時間以及累計溶出度都會比羥丙甲基纖維素為成膜材料，枸櫞酸三乙酯為增塑劑或聚氧乙烯為成膜材料，丙二醇作為增塑劑制得的膜劑差。同時發(fā)明人還考察了其他增塑劑(枸櫞酸三乙酯、甘油、丙二醇、PEG400或PEG600)與成膜材料(乙基纖維素、聚氧乙烯、羥丙甲基纖維素、果膠、羧甲基纖維素鈉或支鏈淀粉)制備左旋奧拉西坦口腔分散膜劑；當成膜材料為羥丙甲基纖維素的時候，增塑劑為枸櫞酸三乙酯最好，制得的左旋奧拉西坦口腔分散膜劑藥膜柔軟、不易破碎；當聚氧乙烯為成膜材料，丙二醇作為增塑劑最好，制得的左旋奧拉西坦口腔分散膜劑藥膜溶化時間最短。
綜上，本發(fā)明左旋奧拉西坦口腔分散膜劑外觀均勻完整，色澤均勻，厚薄一致，物理和化學性質(zhì)穩(wěn)定，崩解時間短，溶出速度快，起效迅速。