本發(fā)明涉及一種雙黃連霧化吸入用溶液制劑及其制備方法，屬于制劑學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

《中國藥典臨床用藥須知》(2010版)收錄雙黃連注射液，提示雙黃連注射液臨床用于治療感冒、咳嗽、喉痹、乳蛾、風(fēng)濕肺熱，此外還有治療皮膚病、流行性乙型腦炎、慢性前列腺炎及外傷性急性顱內(nèi)血腫等文獻(xiàn)報道。

雙黃連注射液是由金銀花、黃芩、連翹等藥物組成，具有抑菌、抗炎、抗病毒、增強肌體免疫功能等藥理作用，同時對流感病毒、呼吸道合胞病毒等感染有拮抗作用，用于外感風(fēng)熱所致發(fā)熱、咳嗽、咽痛、上呼吸道感染、急性支氣管炎、輕型肺炎、急性腭扁桃體炎等，近年雙黃連注射液已成為中醫(yī)醫(yī)院治療上呼吸道感染性疾病的首選藥物之一。

近年來隨著臨床用藥人群的增加，其不良反應(yīng)報道也日益增多，主要表現(xiàn)在過敏反應(yīng)(包括皮膚反應(yīng)、過敏性休克、血管神經(jīng)性水腫等)、消化系統(tǒng)反應(yīng)和靜脈炎等，國家一度停用了個別廠生產(chǎn)的雙黃連注射液，因此，亟待開發(fā)一種更為安全的劑型，減少不良反應(yīng)，提高臨床用藥安全。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供一種安全、有效、質(zhì)量優(yōu)異的雙黃連霧化吸入用溶液制劑；本發(fā)明還提供了該制劑的制備方法。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種雙黃連霧化吸入用溶液制劑，包括：

(1)雙黃連有效成分；

(2)等滲劑及溶劑；

還可以加入緩沖液。

其中，以黃芩苷計，有效成分與等滲劑的質(zhì)量比為1∶1-1∶5。

本發(fā)明中所述的霧化吸入制劑包括以黃芩苷計5-20mg藥用劑量的有效成分。

有效成分是這樣制備得到的：

金銀花1份、黃芩1份、連翹2份

將黃芩酌予碎斷，加水煎煮二次，每次1小時，分次濾過，合并濾液，濾液用鹽酸溶液調(diào)pH至1.0～2.0，在80℃保溫30分鐘，靜置24小時，濾過，沉淀加8倍量水，攪拌，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0，并加等量乙醇，攪 拌使溶，濾過，濾液用鹽酸溶液調(diào)pH至2.0，60℃保溫30分鐘，靜置12小時，濾過，沉淀用乙醇洗至pH至4.0，加10倍量水，攪拌，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)pH至6.0，加入0.5％活性炭，充分?jǐn)嚢瑁?0℃保溫30分鐘，加入1倍量乙醇攪拌均勻，立即濾過，濾液用鹽酸溶液調(diào)pH至2.0，60℃保溫30分鐘，靜置12小時，濾過，沉淀用少量乙醇洗滌后，于60℃以下干燥，得到黃芩提取物；

金銀花、連翹加水浸漬30分鐘，煎煮二次，每次1小時，分次濾過，合并濾液，濃縮至70～80℃相對密度為1.20～1.25，放冷至40℃，緩緩加乙醇使含醇量達(dá)75％，充分?jǐn)嚢?，靜置12小時，濾取上清液，回收乙醇至無醇味，加入3～4倍量水，調(diào)pH至7.0，充分?jǐn)嚢璨⒓訜嶂练校o置48小時，濾取上清液，濃縮至70～80℃相對密度為1.10～1.15，放冷至40℃，加入乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置12小時，濾取上清液，回收乙醇至無醇味，得金銀花和連翹提取液；

取黃芩提取物加水適量，加熱并用40％氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0使溶解，加入金銀花、連翹提取液，得到本發(fā)明的有效成分。

等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、葡萄糖、木糖醇、山梨醇中的一種。

緩沖液為檸檬酸-檸檬酸鈉、檸檬酸-磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀-磷酸氫二鈉、檸檬酸-氫氧化鈉、枸櫞酸-磷酸氫二鈉中的一種。

霧化吸入溶液的pH值是3.0-8.5；優(yōu)選pH值是4.0-7.0。

霧化吸入溶液的用量是雙黃連注射液用量的0.1-0.8倍；優(yōu)選用量是雙黃連注射液用量的0.3-0.6倍。

本發(fā)明所述雙黃連霧化吸入用溶液制劑可以用于治療外感風(fēng)熱所致發(fā)熱、咳嗽、咽痛、上呼吸道感染、急性支氣管炎、輕型肺炎、急性腭扁桃體炎等。

本發(fā)明的優(yōu)點是提供了一種優(yōu)于雙黃連注射液的新劑型，該制劑直接由呼吸道吸入，在局部聚集成較高濃度，并直接作用于氣道表面的感受器或靶受體而發(fā)揮作用，且可從氣道黏膜和肺部直接吸收，該給藥方式可以將藥效成分直接遞送至病灶，安全有效，生物利用度高，能夠?qū)崿F(xiàn)低劑量而快速有效的治療，因而具有明顯優(yōu)勢。

本發(fā)明制備的溶液制劑彌補了目前國內(nèi)市場上的空白，可以杜絕因缺乏吸入治療專用的制劑藥物，使用雙黃連注射液替代用于吸入治療而產(chǎn)生的安全性隱患。而且本發(fā)明制備的溶液制劑是專為霧化吸入用患者設(shè)計，與霧化器配套使用，使用過程便捷，與雙黃連注射液相比，給藥途徑不同，使用劑量減少，安全性提高。

以下通過試驗例進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果：

制備上呼吸道感染大鼠模型60只，隨機分為正常對照組、陽性對照組、藥 物組一、藥物組二、藥物組三、藥物組四，每組10只，其中，正常對照組給予等量生理鹽水靜脈注射；陽性對照組給予雙黃連注射液靜脈注射；藥物組一、二、三、四分別給予雙黃連霧化吸入溶液(用量分別為雙黃連注射液的0.1倍、0.3倍、0.6倍、0.8倍)，連續(xù)給藥3天，觀察經(jīng)過治療后，各組的治愈率、不良反應(yīng)發(fā)生率，以及肺組織和血液中的藥物濃度。具體見下表：

表 各組治療后的情況

由此可以看出，各藥物組對呼吸道感染大鼠均有較好的治療作用，其中藥物組二、三、四的治療效果明顯優(yōu)于陽性對照組，藥物組一與陽性對照組等效，且沒有不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上可知，藥物組用藥劑量小，不良反應(yīng)少，且藥物主要在肺部聚集成較高濃度，有利于藥效成分直接作用于病灶，生物利用度高，實現(xiàn)了低劑量而快速有效的治療，因而具有明顯優(yōu)勢。

同樣，藥物組在治療肺炎、急性支氣管炎等的效果也明顯優(yōu)于雙黃連注射液。

本發(fā)明雙黃連霧化吸入溶液的治療效果明顯優(yōu)于雙黃連注射液，填補了目前國內(nèi)市場上的雙黃連專用霧化吸入溶液的空白，與雙黃連注射液相比，使用劑量大大減少，是雙黃連注射液的0.1-0.8倍，優(yōu)選為0.3-0.6倍，同時改變了給藥途徑，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，因此，本發(fā)明具備創(chuàng)造性和突出的實質(zhì)性特點及顯著的進(jìn)步。

具體實施方式

以下藥物制劑實施例的制劑過程和制劑所用物質(zhì)或制劑所用物質(zhì)的用量不限于文字表述，凡含有本發(fā)明提供的藥物組合物的制劑方法，均屬于本發(fā)明的保護范圍。

實施例1

(1)有效成分的制備：

金銀花250g、黃芩250g、連翹500g

將黃芩酌予碎斷，加水煎煮二次，每次1小時，分次濾過，合并濾液，濾液用鹽酸溶液調(diào)pH至1.0～2.0，在80℃保溫30分鐘，靜置24小時，濾過，沉淀加8倍量水，攪拌，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0，并加等量乙醇，攪拌使溶，濾過，濾液用鹽酸溶液調(diào)pH至2.0，60℃保溫30分鐘，靜置12小時，濾過，沉淀用乙醇洗至pH至4.0，加10倍量水，攪拌，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)pH至6.0，加入0.5％活性炭，充分?jǐn)嚢瑁?0℃保溫30分鐘，加入1倍量乙醇攪拌均勻，立即濾過，濾液用鹽酸溶液調(diào)pH至2.0，60℃保溫30分鐘，靜置12小時，濾過，沉淀用少量乙醇洗滌后，于60℃以下干燥，得到黃芩提取物；

金銀花、連翹加水浸漬30分鐘，煎煮二次，每次1小時，分次濾過，合并濾液，濃縮至70～80℃相對密度為1.20～1.25，放冷至40℃，緩緩加乙醇使含醇量達(dá)75％，充分?jǐn)嚢?，靜置12小時，濾取上清液，回收乙醇至無醇味，加入3～4倍量水，調(diào)pH至7.0，充分?jǐn)嚢璨⒓訜嶂练校o置48小時，濾取上清液，濃縮至70～80℃相對密度為1.10～1.15，放冷至40℃，加入乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置12小時，濾取上清液，回收乙醇至無醇味，得金銀花和連翹提取液；

取黃芩提取物加水適量，加熱并用40％氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0使溶解，加入金銀花、連翹提取液，得到本發(fā)明的有效成分。

(2)雙黃連霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鈉和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至5.0-7.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實施例2

(1)有效成分的制備：同實施例1。

(2)雙黃連霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鈉，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至4.0-7.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實施例3

(1)有效成分的制備：同實施例1。

(2)雙黃連霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鎂和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.2mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至3.5-4.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實施例4

(1)有效成分的制備：同實施例1。

(2)雙黃連霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鈣和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至5.5-6.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實施例5

(1)有效成分的制備：同實施例1。

(2)雙黃連霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鈉和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取檸檬酸鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至6.0-7.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實施例6

(1)有效成分的制備：同實施例1。

(2)雙黃連霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取葡萄糖和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至6.5-7.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實施例7

(1)有效成分的制備：同實施例1。

(2)雙黃連霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取木糖醇和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合 并，攪拌均勻，得溶液3；另取氫氧化鈉適量，加適量注射用水配制成0.1mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至3.0-5.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實施例8

(1)有效成分的制備：制備方法同實施例1。

(2)雙黃連霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鈉和磷酸二氫鉀，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至4.5-5.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實施例9

(1)有效成分的制備：制備方法同實施例1。

(2)雙黃連霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取山梨醇和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.2mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至6.0-8.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實施例10

(1)有效成分的制備：制備方法同實施例1。

(2)雙黃連霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鈉和枸櫞酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.2mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至5.5-6.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實施例11

(1)有效成分的制備：制備方法同實施例1。

(2)雙黃連霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鎂，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至6.5-8.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。