氨溴索沙丁胺醇腸溶片的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種氨溴索沙丁胺醇腸溶片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 呼吸系統(tǒng)疾病是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，主要病變?cè)跉夤?、支氣管、肺部及胸腔，病?輕者多咳嗽、胸痛、呼吸受影響，重者呼吸困難、缺氧，甚至呼吸衰竭而致死。在城市的死亡 率占第3位，而在農(nóng)村則占首位。更應(yīng)重視的是，由于大氣污染、吸煙、人口老齡化及其他因 素，使國(guó)內(nèi)外的慢性阻塞性肺病(簡(jiǎn)稱(chēng)慢阻肺，包括慢性支氣管炎、肺氣腫、肺心?。?、支氣管 哮喘、肺癌、肺部彌散性間質(zhì)纖維化，以及肺部感染等疾病的發(fā)病率、死亡率有增無(wú)減。
[0003] 根據(jù)2006年全國(guó)部分城市及農(nóng)村前十位主要疾病死亡原因的統(tǒng)計(jì)數(shù)，呼吸系統(tǒng)疾 病(不包括肺癌)在城市的死亡病因中占第四位（13.1%)，在農(nóng)村占第三位（16.4%)。由于 大氣污染、吸煙、工業(yè)經(jīng)濟(jì)發(fā)展導(dǎo)致的理化因子、生物因子吸人以及人口年齡老化等因素， 使近年來(lái)呼吸系統(tǒng)疾病如肺癌、支氣管哮喘的發(fā)病率明顯增加，慢性阻塞性肺疾病居高不 下(40歲以上人群中超過(guò)8%)。肺結(jié)核發(fā)病率雖有所控制，但近年又有增高趨勢(shì)。肺血栓栓 塞癥已經(jīng)構(gòu)成了重要的醫(yī)療保健問(wèn)題，肺動(dòng)脈高壓近年來(lái)也日益受到關(guān)注。肺部彌漫性間 質(zhì)纖維化及免疫低下性肺部感染等疾病發(fā)病率日漸增多。艾滋病的主要死亡原因?yàn)榉尾扛?染，特別是卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎。從2002年底以來(lái)，在我國(guó)及世界范圍內(nèi)暴發(fā)的傳染性非典型肺 炎(嚴(yán)重急性呼吸綜合征，SARS)疫情，由于多發(fā)生于中青年，其傳染性強(qiáng)，病死率高，又缺乏 針對(duì)性的藥物，因而引起了群眾的恐慌，同時(shí)給國(guó)民經(jīng)濟(jì)造成巨大損失。目前在多個(gè)國(guó)家出 現(xiàn)的人禽流感病死率超過(guò)60%。而禽流感病毒侵人體內(nèi)主要的靶器官也是肺。這正說(shuō)明呼 吸系統(tǒng)疾病對(duì)我國(guó)人民健康危害仍是很大的，其防治任務(wù)艱巨。
[0004] 鹽酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)又稱(chēng)鹽酸溴環(huán)己胺醇，化學(xué)名為反式Με (2-氨基 3,5_ 二溴芐基) 氨基] 環(huán)已醇鹽酸鹽，它是祛痰藥溴己新的活性代謝物 (N-去甲基， 環(huán)己基對(duì)位引入反式羥基），毒性低于溴己新，而活性高于溴己新。鹽酸氨溴索是由德國(guó)勃 林格殷格翰公司研發(fā)的黏液溶解劑，該藥于20世紀(jì)80年代初首先在德國(guó)上市，隨后在法國(guó)、 意大利、日本、西班牙等許多國(guó)家相繼上市，是新一代黏痰溶解劑，可以改善排痰，并具有促 進(jìn)肺表面活性物質(zhì)和氣道分泌及纖毛運(yùn)動(dòng)的作用。鹽酸氨溴索在臨床上可以調(diào)節(jié)黏液與黏 漿分泌，活化纖毛擺動(dòng)，易于稀釋痰液，強(qiáng)化黏液向外運(yùn)輸，易于排出，它也可以促進(jìn)肺表面 活性物質(zhì)合成，以維持肺泡張力，保證肺部功能指標(biāo);促進(jìn)抗生素向組織滲透，以提高濃度， 增強(qiáng)殺菌作用;抗氧化，減少炎性介質(zhì)釋放，以減輕炎癥反應(yīng);與支氣管解痙物質(zhì)協(xié)同，以提 高解痙藥物的療效。因此，該藥在臨床上可以廣泛用于伴有呼吸道異常分泌的急慢性呼吸 道疾患，特別是慢性支氣管炎的祛痰治療，新生兒呼吸窘迫癥以及肺部手術(shù)的輔助治療，具 有毒性低、療效確切、并能與抗生素并用產(chǎn)生良好的協(xié)同效果等優(yōu)點(diǎn)，為最常用的祛痰藥之 一。近幾年在我國(guó)主要城市的重點(diǎn)醫(yī)院用藥排名中，它一直居前?，F(xiàn)有劑型有口服液、片劑、 膠囊、微丸等。
[0005]硫酸沙丁胺醇（Salbutamol Sulfate)又名舒喘靈，其主要成分是沙丁胺醇，化學(xué) 名為1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(叔丁胺基）乙醇，是一種高選擇性的激動(dòng)支氣管平滑肌 的β-腎上腺受體興奮劑，使支氣管平滑肌松弛，從而解除支氣管平滑肌痙攣。對(duì)支氣管擴(kuò)張 作用較強(qiáng)，而對(duì)心臟的m-受體作用較弱，是目前較安全、最常用的平喘藥。適用于防治支氣 管哮喘，喘息性支氣管炎與肺氣腫病人的支氣管痙攣，緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和 肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀，其優(yōu)點(diǎn)是起效快，可迅速改善病人癥狀， 解痙、平喘、祛痰，缺點(diǎn)是作用不持久，僅僅起到緩解病人哮喘癥狀的作用;較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可 導(dǎo)致β-受體向下調(diào)節(jié)，使患者出現(xiàn)對(duì)β受體激動(dòng)劑失敏，甚至對(duì)哮喘治療無(wú)效的耐藥現(xiàn)象。 現(xiàn)在已有的劑型有片劑、控釋片、氣霧劑等。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)存在含有鹽酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的溶液劑和顆粒劑等劑型， 但是未見(jiàn)腸溶片的報(bào)道。
[0007] 此外，硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索為活性成分在同一個(gè)最小制劑單位中，長(zhǎng)期保 存時(shí)，由于各成分間可能發(fā)生化學(xué)配伍變化，容易產(chǎn)生副產(chǎn)物，因此會(huì)降低效果或增加副作 用，產(chǎn)品穩(wěn)定性不夠理想。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 考慮到鹽酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的協(xié)同作用，本發(fā)明的目的即是提供一種安全 有效，質(zhì)量穩(wěn)定，患者適應(yīng)性強(qiáng)，效果顯著，可有效治療急慢性支氣管炎和哮喘等呼吸系統(tǒng) 疾病的氨溴索沙丁胺醇腸溶片。
[0009] 在研究中，我們意外發(fā)現(xiàn)，在制劑的制備時(shí)適量地加入的泊洛沙姆188、葡甲胺和 甘露醇，能夠顯著提高制劑中鹽酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的穩(wěn)定性和生物利用度，對(duì)于藥 品的臨床使用具有重要意義。
[0010] 本發(fā)明解決該技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案是：
[0011] -種氨溴索沙丁胺醇腸溶片，由片芯和腸溶包衣層組成，其中腸溶包衣層包含重 量為10-20g的腸溶材料，片芯由下列重量的組分制成：
[0012] 硫酸沙丁胺醇:6-8g;
[0013] 鹽酸氨溴索：12-15g;
[0014] 泊洛沙姆 188: 12_15g;
[0015]葡甲胺：10-15g;
[0016] 甘露醇：15-20g;
[0017] 填充劑:50-80g;
[0018] 崩解劑:5-10g;
[0019] 粘合劑:適量；
[0020] 潤(rùn)滑劑:適量。
[0021]優(yōu)選處方為:腸溶包衣層包含重量為15g的腸溶材料，片芯由下列重量百分比的組 分制成：
[0022] 硫酸沙丁胺醇:Sg;
[0023] 鹽酸氨溴索：12g;
[0024] 泊洛沙姆 188: 15g;
[0025] 葡甲胺：IOg;
[0026]甘露醇：15g;
[0027]填充劑:60g;
[0028]崩解劑:8g;
[0029] 粘合劑:適量；
[0030] 潤(rùn)滑劑:適量。
[0031]所述填充劑選自淀粉、乳糖和糊精中的一種或幾種。
[0032]所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉和海藻酸鈉中的一種或幾種。
[0033]所述粘合劑選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素和聚維酮中的一種 或幾種。
[0034] 所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的一種或幾種。
[0035] 所述腸溶材料選自醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素苯三酸酯 和羥丙基纖維素酞酸酯中的一種或幾種。
[0036]制備方法為：
[0037] 1)稱(chēng)取處方量的原輔料，分別過(guò)80-120目篩備用；
[0038] 2)取過(guò)篩后的粘合劑和腸溶材料分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液；
[0039] 3)將過(guò)篩后的硫酸沙丁胺醇、鹽酸氨溴索、泊洛沙姆188、葡甲胺、甘露醇、填充劑 和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；
[0040] 4)用40目篩制粒后，50-70°C下干燥30-60min，過(guò)20目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑混勻后 壓片，制得片芯；
[0041] 5)用上述包衣溶液對(duì)制得的片芯進(jìn)行流化床包衣，干燥即得。
[0042]優(yōu)選制備方法為：
[0043] 1)稱(chēng)取處方量的原輔料，分別過(guò)100目篩備用；
[0044] 2)取過(guò)篩后的粘合劑和腸溶材料分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液；
[0045] 3)將過(guò)篩后的硫酸沙丁胺醇、鹽酸氨溴索、泊洛沙姆188、葡甲胺、甘露醇、填充劑 和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；
[0046] 4)用40目篩制粒后，60°C下干燥60min，過(guò)20目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑混勻后壓片，制 得片芯；
[0047] 5)用上述包衣溶液對(duì)制得的片芯進(jìn)行流化床包衣，干燥即得。
[0048]本發(fā)明的有益效果是所述氨溴索沙丁胺醇腸溶片的活性成分含量顯著增加;穩(wěn)定 性大幅提高；因此質(zhì)量穩(wěn)定，效果顯著，可有效治療急慢性支氣管炎和哮喘等呼吸系統(tǒng)疾 病。
【具體實(shí)施方式】
[0049] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件或按照制造廠(chǎng)商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則所有的百分?jǐn)?shù)、比率、比例或份數(shù)按 重量計(jì)。
[0050] 除非另行定義，文中所使用的所有專(zhuān)業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中 所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。
[0051 ] 實(shí)施例1
[0052] 處方：（1000 片）
[0053] 片芯：
[0054] 硫酸沙丁胺醇:Sg;
[0055] 鹽酸氨溴索：12g;
[0056]