本發(fā)明涉及化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體涉及冰乙酸在三七總皂苷或其組合物采用冷凍干燥法制成疏松干燥物過(guò)程中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

三七總皂苷凍干粉針冷凍干燥時(shí)間一般在30小時(shí)以上，最短的亦需要20小時(shí)左右。針對(duì)三七總皂苷冷凍干燥的詳細(xì)研究未見有公開文獻(xiàn)報(bào)道，以下是與冷凍干燥技術(shù)有關(guān)的一些中藥、西藥凍干粉針劑的制備工藝文獻(xiàn)。

中國(guó)專利申請(qǐng)96101652.3涉及到一種用于治療心腦血管疾病的特殊劑型的藥物，但是并沒有給出具體的冷凍方法及條件。

中國(guó)專利申請(qǐng)200610010988.5在其內(nèi)容中寫明，將過(guò)濾后的三七總皂苷提取液分裝，送入冷凍真空干燥機(jī)，快速冷卻至-36～-39℃，2-5小時(shí)，逐步緩慢升溫至39-48℃(約需要23小時(shí))，取出制品，軋蓋、包裝、檢驗(yàn)，得到凍干粉針成品。

中國(guó)專利申請(qǐng)200910000859.1涉及一種三七總皂苷凍干粉及其制備方法，該專利中將三七總皂苷溶于75℃注射用水中，攪拌使其溶解，再加入氯化鈉，溶解后加入甘露醇，攪拌至完全溶解，加入藥用炭煮沸15分鐘，過(guò)濾，濾液加注射用水至2000ml，調(diào)節(jié)pH值至6.5-7.0，取樣檢測(cè)合格后，精濾，用0.22μm濾器循環(huán)過(guò)濾，檢測(cè)合格后，灌裝，半壓塞，送入冷凍真空干燥機(jī)，先快速冷至-37～39℃，保溫0.5-2小時(shí)，然后逐步升溫，升華干燥，至成品溫度達(dá)到22-28℃，壓塞，取出制品，軋蓋。

中國(guó)專利申請(qǐng)200710065619.0中公開了冷凍干燥技術(shù)包括如下步驟：將三七總皂苷混合液送入冷凍真空干燥機(jī)，快速冷至-40℃，保持2-4小時(shí)，抽真空至約1Pa以下，逐步緩慢升溫至30-40℃，保溫2-4小時(shí)。

中國(guó)專利申請(qǐng)200710178553.6公開了冷凍干燥技術(shù)如下：以重量配比10：1取三七總皂苷粉及乳糖，加注射用水溶解，加0.5％活性炭脫色，分別以絹布、0.45μm和0.2μm的微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾，濾液加注射用水至按三七總皂苷計(jì)0.20g/ml，調(diào)節(jié)pH值至5.5，0.2μm微孔濾膜過(guò)濾，分裝，進(jìn)行冷凍干燥，先快速冷卻至-38℃，保溫1小時(shí)，然后逐步升溫，升華干燥，至成品溫度達(dá)到25℃，凍干結(jié)束，全程15小時(shí)。

上述文獻(xiàn)中公開的三七總皂苷凍干粉針的組成中加入了氨基酸、葡萄糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化鈉、葡萄糖酸鈣或磷酸鈣等輔料，其冷凍干 燥過(guò)程均在20小時(shí)以上，甚至達(dá)到60小時(shí)。盡管專利申請(qǐng)200710178553.6雖然所用時(shí)間較短(14-19小時(shí)之間)，但因?yàn)槠涮砑恿巳樘亲鳛閮龈蛇^(guò)程的支架劑，使最終成品除了三七總皂苷外還含有乳糖。

注射劑的安全性問(wèn)題近年來(lái)暴露出很多問(wèn)題，在注射劑中使用藥物之外的輔料，會(huì)導(dǎo)致病患在治療過(guò)程中不得不同時(shí)接受更多不必要的物質(zhì)進(jìn)入血液，為產(chǎn)生不良反應(yīng)埋下了隱患；而在制備方法中，生產(chǎn)耗能大，周轉(zhuǎn)時(shí)間長(zhǎng)。

針對(duì)現(xiàn)有冷凍干燥方法中存在的問(wèn)題，發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的研究，最終提出了本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供冰乙酸在三七總皂苷或其組合物采用非水冷凍干燥法制成疏松干燥物過(guò)程中的應(yīng)用。

優(yōu)選地，本發(fā)明所述的冰乙酸含水量不高于5％。

優(yōu)選地，本發(fā)明所述的三七總皂苷或其組合物中，三七總皂苷含量為95％～100％。

本發(fā)明的另一目的是提供冰乙酸在三七總皂苷或其組合物采用非水冷凍干燥法制成疏松干燥物過(guò)程中的非水冷凍干燥步驟。

本發(fā)明所述非水冷凍干燥法包括非水配制與冷凍干燥兩個(gè)步驟。

本發(fā)明所述的非水配制包括以下步驟：取三七總皂苷或其組合物加冰乙酸液使溶解，制成含三七總皂苷為0.5％～20％的溶液。

優(yōu)選地，本發(fā)明所述非水配制時(shí)溶解溫度為20℃～50℃。

本發(fā)明所述的冷凍干燥包括如下步驟：

1)預(yù)凍：將三七總皂苷或其組合物加冰乙酸使溶解制成0.5％～20％的溶液，濾過(guò)，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在0.25h-1h內(nèi)持續(xù)降溫至5℃～-10℃，并維持該在溫度0.5h-1h；

2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在0.25h-1h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-5℃～-30℃，并在此溫度下維持0.5h-1h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為2Pa～50Pa，維持1.5-3h；

3)升華：維持真空度在2Pa～50Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-5℃～-30℃提升至10℃～-5℃，并保持在該溫度1.5-3h；然后維持凍干柜內(nèi)溫度不變，調(diào)整真空度為50±30Pa，并保持3-5h；

4)解析：升華結(jié)束后，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為20℃-40℃、真空度為35±20Pa，并在此條件下維持2h-5h；

5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)20℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)20℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至0.1Pa～3Pa并保持1～3h，結(jié)束凍干操作，打開柜門，出料。

本發(fā)明提供的冰乙酸在三七總皂苷或其組合物采用非水冷凍干燥法制成疏松干燥物過(guò)程中的應(yīng)用具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1、本發(fā)明方法制備三七總皂苷凍干粉的凍干周期短。與現(xiàn)有冷凍干燥技術(shù)相比，原凍干時(shí)間需要30小時(shí)以上，本發(fā)明只需11～23小時(shí)即可達(dá)到相同的干燥效果，使原每1.5-2天只能生產(chǎn)一批提高為每天能生產(chǎn)一批，效率提高50％以上。另外，由于干燥時(shí)間縮短，能耗方面亦可節(jié)約50％以上的支出，有顯著的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

2、本發(fā)明產(chǎn)品含水量低，質(zhì)量穩(wěn)定?，F(xiàn)有技術(shù)中三七總皂苷凍干粉針的含水量為3.0-5.5％，本發(fā)明提供的凍干粉針含水量為2％以下，甚至可以達(dá)到1％的含水量。且本發(fā)明所得產(chǎn)品保留了以水為溶媒所得的產(chǎn)品外觀成型性好，即具有海綿狀團(tuán)狀結(jié)構(gòu)，無(wú)硬殼、萎縮、塌陷、灰散等現(xiàn)象的優(yōu)點(diǎn)。

3、本發(fā)明在凍干過(guò)程中使用含水量不高于5％冰乙酸的目的是溶解三七總皂苷，并避免三七總皂苷在冷凍干燥過(guò)程中生成其他產(chǎn)物，從而解決了產(chǎn)品保存期間穩(wěn)定差的問(wèn)題。與常規(guī)有機(jī)溶劑應(yīng)于凍干的目的不同，公開文獻(xiàn)應(yīng)用有機(jī)溶劑的原因是選用其易揮發(fā)的優(yōu)點(diǎn)。目前未見冰乙酸在三七總皂苷凍干過(guò)程中的應(yīng)用。

5、本發(fā)明提供的凍干粉制備方法，適合用于非水法冷凍干燥產(chǎn)品，所選用的有機(jī)溶媒毒性與乙醇相近，對(duì)凍干設(shè)備除注意防爆外，無(wú)其他特殊要求。按給出的冷凍干燥工藝，所得產(chǎn)品的有機(jī)溶媒殘留總量不高于0.001％，且所得產(chǎn)品品相好，與水凍干品無(wú)明顯差異。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說(shuō)明，本發(fā)明中的濃度百分?jǐn)?shù)是溶質(zhì)體積百分?jǐn)?shù)，g/v表示溶液的溶質(zhì)體積比。

實(shí)施例1：

稱取三七總皂苷，按下述步驟操作：

1)預(yù)凍：將三七總皂苷加入含水量為5％的冰乙酸，在20℃下溶解制成0.5％的溶液，濾過(guò)，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在0.25h內(nèi)持續(xù)降溫至5℃，并維持該在溫 度0.5h；

2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在0.25h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-5℃，并在此溫度下維持0.5h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為2Pa，維持1.5h；

3)升華：維持真空度在2Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-5℃提升至5℃，并保持在該溫度1.5h；然后維持凍干柜內(nèi)溫度不變，調(diào)整真空度為20Pa，并保持3h；

4)解析：升華結(jié)束后，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為20℃、真空度為15Pa，并在此條件下維持2h；

5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)20℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)20℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至0.1Pa并保持1h，結(jié)束凍干操作，打開柜門，出料。

以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測(cè)，冰乙酸殘留量為0.001％、0.001％、0.001％，三七總皂苷含量為95.0％、95.3％、95.1％

實(shí)施例2：

稱取三七總皂苷，按下述步驟操作：

1)預(yù)凍：將三七總皂苷加入含水量為2％的冰乙酸，在30℃下溶解制成5％的溶液，濾過(guò)，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在0.5h內(nèi)持續(xù)降溫至0℃，并維持該在溫度0.75h；

2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在0.5h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-15℃，并在此溫度下維持0.75h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為10Pa，維持2h；

3)升華：維持真空度在10Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-15℃提升至0℃，并保持在該溫度2h；然后維持凍干柜內(nèi)溫度不變，調(diào)整真空度為50Pa，并保持4h；

4)解析：升華結(jié)束后，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為30℃、真空度為35Pa，并在此條件下維持3h；

5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)30℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)30℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至1Pa并保持2h，結(jié)束凍干操作，打開柜門，出料。

以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測(cè)，冰乙酸殘留量為0.00096％、0.00089％、0.00092％，1,2-5,6二去水衛(wèi)矛醇含量為98.0％、98.2％、98.5％。

實(shí)施例3：

稱取三七總皂苷，按下述步驟操作：

1)預(yù)凍：將三七總皂苷加入無(wú)水冰乙酸，在40℃下溶解制成20％的溶液，濾過(guò)，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在1h內(nèi)持續(xù)降溫至-5℃，并維持該在溫度1h；

2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在1h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-30℃，并在此溫度下維持1h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為50Pa，維持3h；

3)升華：維持真空度在50Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-30℃提升至-5℃，并保持在該溫度3h；然后維持凍干柜內(nèi)溫度不變，調(diào)整真空度為80Pa，并保持5h；

4)解析：升華結(jié)束后，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為40℃、真空度為55Pa，并在此條件下維持5h；

5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)40℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)40℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至3Pa并保持3h，結(jié)束凍干操作，打開柜門，出料。

以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測(cè)，冰乙酸殘留量為0.0006％、0.0008％、0.0009％，1,2-5,6二去水衛(wèi)矛醇含量為96.0％、96.8％、96.7％。

實(shí)施例4：

稱取三七總皂苷，按下述步驟操作：

1)預(yù)凍：將三七總皂苷與聚維酮(PVP)加入含水量為1％的冰乙酸中，在35℃下溶解制成含2％三七總皂苷的溶液，濾過(guò)，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在0.75h內(nèi)持續(xù)降溫至-10℃，并維持該在溫度0.75h；

2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在0.75h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-30℃，并在此溫度下維持0.75h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為20Pa，維持2.5h；

3)升華：維持真空度在20Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-30℃提升至-10℃，并保持在該溫度2.5h；然后維持凍干柜內(nèi)溫度不變，調(diào)整真空度為65Pa，并保持4h；

4)解析：升華結(jié)束后，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為30℃、真空度為45Pa，并在此條件下維持4h；

5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)30℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)30℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至2Pa并保持1.5h，結(jié)束凍干操作，打開柜門，出料。

以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測(cè)，冰乙酸殘留量為0.0007％、0.0008％、0.0009％，1,2-5,6二去水衛(wèi)矛醇含量為100.0％、99.8％、99.7％。

對(duì)比例1：用水為溶劑制備三七總皂苷凍干粉

稱取三七總皂苷，按下述步驟操作：

1)預(yù)凍：將三七總皂苷加入水中，在20℃下溶解制成0.5％的溶液，濾過(guò)，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在0.25h內(nèi)持續(xù)降溫至5℃，并維持該在溫度0.5h；

2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在0.25h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-5℃，并在此溫度下維持0.5h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為2Pa，維持1.5；

3)升華：維持真空度在2Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-5℃提升至5℃，并保持在該溫度1.5；然后維持凍干柜內(nèi)溫度不變，調(diào)整真空度為20Pa，并保持3；

4)解析：升華結(jié)束后，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為20℃、真空度為15Pa，并在此條件下維持2h；

5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)20℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)20℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至0.1Pa并保持1h，結(jié)束凍干操作，打開柜門，出料。

以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測(cè)，含水量為1.30％、1.32％、1.34％，1,2-5,6二去水衛(wèi)矛醇含量為95.0％、95.2％、95.7％。

對(duì)比例2：調(diào)整不同凍干曲線制備三七總皂苷凍干粉

稱取三七總皂苷，按下述步驟操作：

1)預(yù)凍：將三七總皂苷加入含水量為2％的冰乙酸，在35℃下溶解制成6％的溶液，濾過(guò)，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在0.5h內(nèi)持續(xù)降溫至0℃，并維持該在溫度0.75h；

2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在0.5h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-15℃，并在此溫度下維持0.75h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為10Pa，維持2h；

3)升華：維持真空度在10Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-15℃提升至0℃，并保持在該溫度2h；然后維持凍干柜內(nèi)溫度不變，調(diào)整真空度為90Pa，并保持4h；

4)解析：升華結(jié)束后，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為30℃、真空度為10Pa，并在此條件下維持3h；

5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)30℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)30℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至1Pa并保持2h，結(jié)束凍干操作，打開柜門，出料。

以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測(cè)，冰乙酸殘留量為2.51％、2.53％、2.50％，1,2-5,6二 去水衛(wèi)矛醇含量為98.0％、98.8％、98.7％。

對(duì)比例3：調(diào)整不同凍干曲線制備三七總皂苷凍干粉

稱取三七總皂苷，按下述步驟操作：

1)預(yù)凍：將三七總皂苷加入無(wú)水冰乙酸，在35℃下溶解制成10％的溶液，濾過(guò)，濾液分裝至開口容器中，置于凍干柜內(nèi)，在1h內(nèi)持續(xù)降溫至-5℃，并維持該在溫度1h；

2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：預(yù)凍結(jié)束后，在1h的時(shí)間之內(nèi)持續(xù)降溫，將凍干柜內(nèi)溫度降至-30℃，并在此溫度下維持1h，然后維持溫度不變將凍干柜內(nèi)的壓力調(diào)整為50Pa，維持3h；

3)升華：維持真空度在50Pa，將凍干柜內(nèi)板層溫度由基礎(chǔ)溫度-30℃提升至-5℃，并保持在該溫度3h；然后維持凍干柜內(nèi)溫度不變，調(diào)整真空度為70Pa，并保持5h；

4)解析：升華結(jié)束后，調(diào)整凍干柜內(nèi)板層溫度為50℃、真空度為50Pa，并在此條件下維持5h；

5)凍干結(jié)束：當(dāng)凍干柜內(nèi)溫度到達(dá)50℃且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)50℃后，調(diào)整凍干柜內(nèi)的真空度至3Pa并保持3h，結(jié)束凍干操作，打開柜門，出料。

以上操作重復(fù)三個(gè)批次。經(jīng)檢測(cè)，冰乙酸殘留量為1.10％、1.13％、1.12％，1,2-5,6二去水衛(wèi)矛醇含量為97.0％、97.3％、97.6％。

不同方法制備的三七總皂苷凍干粉劑比較

對(duì)實(shí)施例1-4、以及對(duì)比例1-3的三七總皂苷冷凍干燥效果進(jìn)行比較，結(jié)果見表1。

表1：三七總皂苷凍干粉的干燥情況比較

結(jié)論：從表1數(shù)據(jù)可以看出，利用本發(fā)明凍干方法制備三七總皂苷凍干粉時(shí)，凍干周 期遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于現(xiàn)有技術(shù)，且含水量低，與現(xiàn)有產(chǎn)品相比具有顯著性差異。

雖然，上文中已經(jīng)用一般性說(shuō)明、具體實(shí)施方式及試驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。