閉花木酮的o-(咪唑基)乙基衍生物、制備方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物、制備方法及其在制備抗鼻炎藥物上的用途。本發(fā)明合成了一個(gè)新的閉花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物，并公開(kāi)了其制備方法。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的閉花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物具有抗鼻炎的作用，具有開(kāi)發(fā)抗鼻炎藥物的價(jià)值。
【專利說(shuō)明】閉花木酮的〇-(咪唑基）乙基衍生物、制備方法及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮Cleistanone的0-(咪 唑基）乙基衍生物、制備方法及其用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 鼻炎為臨床常見(jiàn)病和多發(fā)病，鼻炎的發(fā)生主要與過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)，屬于免疫性炎癥 的范疇。目前，治療鼻炎主要采用特非那丁等抗組胺藥物或曲尼司特、酮替芬等抗過(guò)敏藥 物，這些藥物對(duì)鼻炎的慢性化和反復(fù)發(fā)作療效較差或無(wú)效。因此，成分明確、質(zhì)量可控且安 全高效的小分子化合物在研制鼻炎治療藥物方面，具有潛在的價(jià)值。
[0003] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物具有重要價(jià)值。
[0004] 目前對(duì)于鼻炎的治療，臨床上沒(méi)有特效藥物，大部分藥物在緩解鼻炎癥狀的同時(shí) 具有不可避免的毒副作用，從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其 衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物具有重要價(jià)值。
[0005] 本發(fā)明涉及的化合物閉花木酮Cleistanone是一個(gè)2011年發(fā)表（Van Trinh Thi Thanh et al. , 2011. Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensis with a New Carbon Skeleton. Volume 2011，Issue 22,pages 4108 - 4111，August 2011) 的化合物，我們對(duì)化合物閉花木酮Cleistanone進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個(gè)新的閉花木 酮Cleistanone的0-(咪唑基）乙基衍生物，并對(duì)其抗鼻炎活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有抗鼻炎 活性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明公開(kāi)了一個(gè)閉花木酮Cleistanone的0-(咪唑基）乙基衍生物，其結(jié)構(gòu)為：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone的0-(咪唑基）乙基衍生物及其 藥學(xué)上可接受的鹽：
2.如權(quán)利要求1所述的閉花木酮Cleistanone的0-(咪唑基）乙基衍生物的制備方 法，其特征為： (1) 閉花木酮Cleistanone(I)與1，2_二溴乙燒反應(yīng)得到閉花木酮Cleistanone的 0-溴乙基衍生物（II); (2) 閉花木酮Cleistanone的0-溴乙基衍生物（II)與咪唑發(fā)生取代反應(yīng)制得閉花木 酮Cleistanone的0_(咪唑基）乙基衍生物（III)。
3.如權(quán)利要求2所述的閉花木酮Cleistanone的0-(咪唑基）乙基衍生物的制備方 法，其特征為： (1)將440mg化合物閉花木酮Cleistanone(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0? 04g的四 丁基溴化銨，3. 760g的1，2-二溴乙烷和6mL的50 %氫氧化鈉溶液；混合物在25攝氏度攪 拌24h;24h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液；然后對(duì) 有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶 劑得到產(chǎn)物粗品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=l〇〇:l，V/v，收集 黃色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的0-溴乙基衍生物（II)的黃色固體。 (2)將273mg的閉花木酮Cleistanone的0-溴乙基衍生物（II)溶于35mL乙腈當(dāng)中， 向其中加入690mg的無(wú)水碳酸鉀，252mg的碘化鉀和870mg的咪唑，混合物加熱回流3h;反 應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入45mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相；依次用水和 飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:0. 2，v/v，收集褐色集中洗 脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的0_(咪唑基）乙基衍生物（III)的褐色固體。
4. 如權(quán)利要求1所述的閉花木酮Cleistanone的0_(咪唑基）乙基衍生物（III)及其 藥學(xué)上可接受的鹽在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的閉花木酮Cleistanone的0_(咪唑基）乙基衍生物（III)及 其藥學(xué)上可接受的鹽在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述鼻炎為抗原所致的鼻炎。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的閉花木酮Cleistanone的0_(咪唑基）乙基衍生物（III)及 其藥學(xué)上可接受的鹽在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述抗原為卵白蛋白。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的閉花木酮Cleistanone的0_(咪唑基）乙基衍生物（III)及 其藥學(xué)上可接受的鹽在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述衍生物抑制卵白蛋白所致搔 抓鼻部次數(shù)及打噴嚏反應(yīng)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的閉花木酮Cleistanone的0_(咪唑基）乙基衍生物（III)及 其藥學(xué)上可接受的鹽在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述衍生物抑制卵白蛋白所致鼻 腔血管通透性的升高。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的閉花木酮Cleistanone的0_(咪唑基）乙基衍生物（III)及 其藥學(xué)上可接受的鹽在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述鼻炎為組胺所致的鼻炎。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的閉花木酮Cleistanone的0_(咪唑基）乙基衍生物（III) 及其藥學(xué)上可接受的鹽在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述衍生物可以抑制組胺所致 搔抓鼻部次數(shù)、打噴嚏反應(yīng)及鼻腔血管通透性的升高。
【文檔編號(hào)】A61P11/02GK104402964SQ201410755980
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月10日
【發(fā)明者】王慧, 吳俊藝, 吳俊華 申請(qǐng)人:南京大學(xué)