一種卡巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體注射劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種卡巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體注射劑及其制備方法，該卡巴他賽脂質(zhì)體注射劑包括卡巴他賽或其藥學(xué)上可接受的鹽、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-馬來酰亞胺和磷脂?？赏ㄟ^薄膜法制備而成。該脂質(zhì)體不僅毒性降低、臨床使用簡便、生物利用度提高，而且具有良好的儲存和使用穩(wěn)定性。
【專利說明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種卡巴他賽脂質(zhì)體組合物及其制備方法，具體涉及一種卡巴他賽長 循環(huán)脂質(zhì)體注射劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] "卡巴他賽"是指化學(xué)名為（2a，5 0，7 0，10 0，13a)-4_乙酰氧基-13-({(2R， 3S) -3-[(叔丁氧羰基）氨基]-2-羥基-3-苯基丙?；鶀氧基）-1-羥基-7,10-二甲氧 基-9-氧代-5,20-環(huán)氧紫杉-11-烯-2-基苯甲酸-丙-2-酮（I: 1)的藥物物質(zhì)?？ò?他賽（當(dāng)前由Sanofi-Aventis銷售）是白色至類白色粉末，其化學(xué)式為C45H57NO14 ?C3H6O, 并且分子量為894. 01 (丙酮溶劑合物）/835. 93 (不含溶劑）。
[0003] 卡巴他賽（cabazitaxel)為紫杉燒類抗腫瘤藥，是一種新的微管抑制劑，能夠與 微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管的組裝并抑制其分解，從而穩(wěn)定微管，具有抑制有絲分裂期和分裂 間期的腫瘤細(xì)胞功能，起到抗腫瘤作用。該藥不僅對多西他賽敏感型腫瘤有效，而且對其他 化療藥物（包括多西他賽）不敏感的腫瘤模型也表現(xiàn)出了活性。
[0004] 卡巴他賽制劑原研廠法國Sanofi-Aventis公司研制的卡巴他賽注射液的商品名 為Jevtan。該注射液先將藥物溶解于吐溫-80 (Tween-80)中，臨床使用前，用13%乙醇稀 釋至10mg/ml，而在給藥前，進(jìn)一步用5%葡萄糖或者生理鹽水稀釋至臨床使用濃度，稀釋 后注射液需在4小時(shí)內(nèi)使用，否則將會產(chǎn)生沉淀。
[0005] 發(fā)明申請CN103768018A公開了一種不使用吐溫-80進(jìn)行藥物溶解的卡巴他賽脂 質(zhì)體注射劑及其制備方法，該卡巴他賽脂質(zhì)體注射劑包括卡巴他賽、磷脂、膽固醇、甘露醇 或葡萄糖，四者的重量比為1 : 20?100 : 0. 25?5 : 10?60。該方法毒性較低，臨床 使用簡便。
[0006] 卡巴他賽組合物的現(xiàn)有技術(shù)中使用的脂質(zhì)體，存在著體外穩(wěn)定性穩(wěn)定較差和載藥 量較低的缺點(diǎn)：傳統(tǒng)組成的脂質(zhì)體很快離開血流，聚集于肝臟的KupfTer細(xì)胞和脾臟的巨 噬細(xì)胞（RES)中。分散在脂質(zhì)體磷脂雙分子層中的卡巴他賽容易受載藥量、溫度等因素的 影響，在體系中析出；同時(shí)在穩(wěn)定范圍的卡巴他賽脂質(zhì)體中，一般藥物與磷脂材料的摩爾比 為1 : 30,而對于載藥量過低這一技術(shù)問題而言，現(xiàn)有技術(shù)中還沒有技術(shù)方案可以很好的 解決。
[0007] 多孔的腫瘤微細(xì)血管系統(tǒng)允許那些通常被排除在細(xì)胞間隙之外的微粒進(jìn)入組織， 快速離開血液循環(huán)并被RES捕獲的脂質(zhì)體不能通過這一途徑向腫瘤遞送藥物，長循環(huán)脂質(zhì) 體則是合理的選擇。
[0008] 為了提高卡巴他賽脂質(zhì)體在血漿中和體內(nèi)穩(wěn)定性的最好的措施，就是設(shè)計(jì)制備長 循環(huán)脂質(zhì)體，這是由于長循環(huán)脂質(zhì)體由于長循環(huán)材料PEG化材料的修飾和保護(hù)作用，干擾 體內(nèi)血液中的調(diào)理和脂質(zhì)交換，從而可明顯提高脂質(zhì)體體內(nèi)穩(wěn)定性、延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。為 了達(dá)到制備長循環(huán)脂質(zhì)體的目的，關(guān)鍵是對PEG材料的選擇和應(yīng)用。有研宄表明，有人采用 聚乙二醇或聚山梨醇酯或者PEG(PEG即聚乙二醇）化膽固醇來作為長循環(huán)材料，均沒有取 得很好的效果。
[0009] 由此可見，如何選擇卡巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體的基本制備材料，對于卡巴他賽脂質(zhì) 體的生產(chǎn)和使用有著極為重要的作用，而如何提供一種能夠彌補(bǔ)上述提到的卡巴他賽脂質(zhì) 體技術(shù)方案的不足，也是醫(yī)藥領(lǐng)域需要繼續(xù)解決的技術(shù)問題。
[0010] 本發(fā)明針對上述缺陷，提供了一種卡巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體注射劑，與現(xiàn)有技術(shù)相 比，本發(fā)明克服了脂質(zhì)體的如上缺陷，提供一種具有良好穩(wěn)定性，在儲存期內(nèi)足夠穩(wěn)定的卡 巴他賽脂質(zhì)體。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的第一目的在于提供一種性質(zhì)穩(wěn)定、可臨床應(yīng)用的卡巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體 注射劑。
[0012] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0013] 一種卡巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體注射劑，包括卡巴他賽或其藥學(xué)上可接受的鹽、生育 酚聚乙二醇琥珀酸酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-馬來酰亞胺和磷脂，四者的重量 比為1 : 2?5 : 2?10 : 10?50。
[0014] 進(jìn)一步地，卡巴他賽或其藥學(xué)上可接受的鹽、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、二硬脂酰 磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-馬來酰亞胺和磷脂的重量比為1 : 2. 5?4.5 : 4?6 : 40? 50 〇
[0015] 在一種方案中，卡巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述的磷脂選自1-油 酰-2-羥基磷脂酰甘油、二硬酯酰磷脂酰甘油或二者的組合。
[0016] 上述卡巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體注射劑中卡巴他賽的量優(yōu)選7mg/mL至約Ilmg/mL。
[0017] 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-馬來酰亞胺中所 含的聚乙二醇的分子量為800?2000。
[0018] 本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體注射劑的制備方法：將卡 巴他賽或其藥學(xué)上可接受的鹽、生育酚聚乙二醇琥珀酸脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙 二醇-馬來酰亞胺和磷脂溶于有機(jī)溶劑中，減壓蒸去有機(jī)溶劑，使組合物在燒瓶底部形成 一均勻類脂膜，加入注射用水，勻化，整粒即得；或者減壓蒸去有機(jī)溶劑后，加入葡萄糖或麥 芽糖水溶液形成混懸液，勻化，整粒，即得。
[0019] 其中所述的有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、氯仿或丙酮中一種或幾種；葡萄糖或麥芽糖 水溶液的濃度為6 %。
[0020] 本發(fā)明提供的卡巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體的配方與工藝既可使脂質(zhì)體達(dá)到高的包封 率，包封率大于95%。
[0021] 本發(fā)明的卡巴他賽脂質(zhì)體注射劑為細(xì)胞毒類抗癌藥物，可用于轉(zhuǎn)移性激素難治性 前列腺癌等疾病，使用劑量為每3周25mg/m2滴注1小時(shí)。
[0022] 本發(fā)明提供的卡巴他賽脂質(zhì)體注射劑，不僅臨床使用簡便、生物利用度提高，而且 在儲存期內(nèi)足夠穩(wěn)定，使用穩(wěn)定性較好，解決了脂質(zhì)體不穩(wěn)定的問題。與原研制劑相比，該 脂質(zhì)體注射劑不使用吐溫-80,降低了卡巴他賽注射液的毒性，提高了安全性；只需采用葡 萄糖/生理鹽水一步稀釋后即可注射，將卡巴他賽脂質(zhì)體注射劑在加入注射用水后重新分 散后，能以任意比例溶于輸液稀釋給藥，大大簡化了臨床使用；該脂質(zhì)體中的藥物持續(xù)釋 放，延長了在血液中的循環(huán)時(shí)間，提高了藥物有效成份的利用率。

【具體實(shí)施方式】
[0023] 以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但是，這些實(shí)施例僅是用于說明本發(fā)明，而不是對 本發(fā)明范圍的限制。
[0024] 實(shí)施例1
[0025] 處方（100ml容量）
[0026]

【權(quán)利要求】
1. 一種卡巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體注射劑，其特征在于包括卡巴他賽或其藥學(xué)上可接受的 鹽、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-馬來酰亞胺和磷脂，四 者的重量比為1 : 2?5 : 2?10 : 10?50。
2. 如權(quán)利要求1所述的卡巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體注射劑，其特征在于卡巴他賽或其藥學(xué) 上可接受的鹽、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-馬來酰亞胺 和磷脂的重量比為1 : 2.5?4.5 : 4?6 : 40?50。
3. 如權(quán)利要求1所述的卡巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述的磷脂選自 1-油酰-2-羥基磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油或二者的組合。
4. 如權(quán)利要求1所述的卡巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體注射劑，其中所述卡巴他賽的量是約 7mg/mL 至約 llmg/mL〇
5. 如權(quán)利要求1所述的卡巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體注射劑，其中所述聚乙二醇的分子量為 800 ?2000。
6. 權(quán)利要求1-5任一所述的巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體注射劑的制備方法，其特征在于：將 卡巴他賽或其藥學(xué)上可接受的鹽、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚 乙二醇-馬來酰亞胺和磷脂溶于有機(jī)溶劑中，減壓蒸去有機(jī)溶劑，加入葡萄糖或麥芽糖水 溶液形成混懸液，勻化，整粒，即得。
7. 如權(quán)利要求6所述的巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體注射劑的制備方法，其特征在于所述的有 機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、氯仿或丙酮中一種或幾種。
8. 如權(quán)利要求6所述的巴他賽長循環(huán)脂質(zhì)體注射劑的制備方法，其特征在于所述的葡 萄糖或麥芽糖水溶液的濃度為6%。
【文檔編號】A61P35/00GK104473873SQ201410667530
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月14日
【發(fā)明者】包金遠(yuǎn), 張孝清, 程曉佳, 蔣玉偉 申請人:南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司