用于藥物輸送的二酮哌嗪鹽的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于藥物輸送的二酮哌嗪鹽。在本發(fā)明的一個實(shí)施方式中，提供了一種治療組合物，所述組合物包括根據(jù)式1的雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽和生物活性試劑：其中，R1或R2包括至少一個羧酸官能團(tuán)；E1和E2包括N；所述雜環(huán)化合物是二酮哌嗪；所述鹽還包括至少一種陽離子；其中，所述藥學(xué)上可接受鹽是干燥固體；且其中，所述鹽不是2，5-二天冬氨酰-3，6-二酮哌嗪或2，5-二谷氨酰-3，6-二酮哌嗪的鋰鹽；并且其中，所述生物活性試劑包括肽或蛋白質(zhì)。
【專利說明】用于藥物輸送的二酮哌嗪鹽
[0001] 本申請是國際申請日為2005年08月23日，國家申請?zhí)枮?00580028435. 6,發(fā)明 名稱為"用于藥物輸送的二酮哌嗪鹽、二酮嗎啉鹽或二酮二氧雜環(huán)己烷鹽"的發(fā)明專利申請 的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請
[0003] 本申請根據(jù)35U.S.C. § 119(e)要求2004年8月23日遞交的美國臨時專利申請 60/603, 761的優(yōu)先權(quán)。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004] 本發(fā)明一般屬于與小分子和大分子藥物相關(guān)的藥物輸送領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明 涉及2,5_二酮哌嗪鹽、它們在形成包括治療劑、預(yù)防劑和診斷劑的藥物中的用途、用于藥 物輸送的穩(wěn)定試劑和系統(tǒng)。

【背景技術(shù)】
[0005] 藥物輸送在藥學(xué)領(lǐng)域中是一項(xiàng)具有持久挑戰(zhàn)性的工作，特別是當(dāng)藥物在服藥患者 體內(nèi)的場所不穩(wěn)定和/或難以被吸收時。一類這種藥物包括2,5-二酮哌嗪，該化合物由以 下所示的通式1的化合物來表示，其中，E = N。
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一種治療組合物，所述組合物包括根據(jù)式1的雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽和生物 活性試劑：
其中，&或R2包括至少一個羧酸官能團(tuán)； EjPE2包括N; 所述雜環(huán)化合物是二酮哌嗪； 所述鹽還包括至少一種陽離子； 其中，所述藥學(xué)上可接受鹽是干燥固體；且 其中，所述鹽不是2, 5-二天冬氨酰-3,6-二酮哌嗪或2, 5-二谷氨酰-3,6-二酮哌嗪 的鋰鹽；并且 其中，所述生物活性試劑包括肽或蛋白質(zhì)。
2. 如權(quán)利要求1所述的治療組合物，其中，所述生物活性試劑包括胰島素。
3. 如權(quán)利要求1所述的治療組合物，其中，所述組合物被配制成液體。
4. 如權(quán)利要求3所述的治療組合物，其中，所述液體是溶液或懸浮液。
5. 如權(quán)利要求1所述的治療組合物，其中，所述組合物包括沉淀物。
6. 如權(quán)利要求5所述的治療組合物，其中，所述沉淀物被配制成適于口服、口腔給藥、 直腸給藥或陰道給藥的固體劑型。
7. 如權(quán)利要求6所述的治療組合物，其中，所述固體劑型選自由膠囊、藥片和栓劑組成 的組。
8. 如權(quán)利要求1所述的治療組合物，其中，所述組合物包括干粉。
9. 如權(quán)利要求8所述的治療組合物，其中，所述干粉的顆粒具有約0. 5微米到約10微 米的直徑。
10. 如權(quán)利要求9所述的治療組合物，其中，所述干粉的顆粒適于肺部輸送。
11. 一種制備用于藥物輸送的固體組合物的方法，所述方法包括： 制備包含生物活性試劑和雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽在溶劑中的溶液； 將所述溶劑通過選自由蒸餾、蒸發(fā)、噴霧干燥和凍干法組成的組的方法除去； 其中，所述雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽具有根據(jù)式1的結(jié)構(gòu)：
其中，&或R2包括至少一個羧酸官能團(tuán)； EjPE2包括N; 所述雜環(huán)化合物是二酮哌嗪； 所述鹽還包括至少一種陽離子； 其中，所述藥學(xué)上可接受鹽是干燥固體；且 其中，所述鹽不是2, 5-二天冬氨酰-3,6-二酮哌嗪或2, 5-二谷氨酰-3,6-二酮哌嗪 的鋰鹽；并且 其中，所述生物活性試劑包括肽或蛋白質(zhì)。
12. 如權(quán)利要求11所述的方法，所述方法還包括將所述固體微粉化以形成干粉的步 驟。
13. -種制備用于藥物輸送的干粉的方法，所述方法包括； 制備包含生物活性試劑和雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽在溶劑中的溶液，其中所述生 物活性試劑包含肽或蛋白質(zhì)，并且其中所述藥學(xué)上可接受鹽是干燥固體； 由包含生物活性試劑和所述雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽的溶液通過選自由蒸餾、蒸 發(fā)、噴霧干燥和凍干法組成的組的方法形成干粉； 其中，在給予生物體系后所述生物活性試劑從所述干粉釋放；和 其中，所述雜環(huán)化合物的藥學(xué)卜可梓等鹽縣有式〗的結(jié)構(gòu) 其中，&或R2包括至少一個羧酸苢能團(tuán)；
EjPE2包括N; 所述雜環(huán)化合物是二酮哌嗪； 所述鹽還包括至少一種陽離子， 其中，所述鹽不是2, 5-二天冬氨酰-3,6-二酮哌嗪或2, 5-二谷氨酰-3,6-二酮哌嗪 的鋰鹽。
14. 一種用于輸送生物活性試劑的組合物，所述生物活性試劑包括肽或蛋白質(zhì)，其中， 所述組合物包括雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽和生物活性試劑，以干粉形式，使得在給予 生物體系后所述干粉釋放所述生物活性試劑，并且所述雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽具有 根據(jù)式1的結(jié)構(gòu)：
其中，&或R2包括至少一個羧酸官能團(tuán)； EjPE2包括N; 所述雜環(huán)化合物是二酮哌嗪；且 所述鹽還包括至少一種陽離子， 其中，所述鹽不是2, 5-二天冬氨酰-3,6-二酮哌嗪或2, 5-二谷氨酰-3,6-二酮哌嗪 的鋰鹽。
15.如權(quán)利要求1或14的組合物，其中所述組合物是通過噴霧干燥形成的。
16.如權(quán)利要求13所述的方法或者權(quán)利要求14所述的組合物，其中，所述干粉的顆粒 適于肺部輸送。
17.如權(quán)利要求13所述的方法或者權(quán)利要求14所述的組合物，其中，所述干粉的顆粒 具有小于2的粗糙度。
18. -種用于藥物輸送的微粒系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括：雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽和 生物活性試劑的組合物，所述生物活性試劑包括肽或蛋白質(zhì)，其中，在給予生物體系后所述 組合物釋放生物活性試劑，并且所述雜環(huán)化合物具有根據(jù)式1的結(jié)構(gòu)：
其中，&或R2包括至少一個羧酸官能團(tuán)； EjPE2包括N; 所述雜環(huán)化合物是二酮哌嗪；且 所述鹽還包括至少一種陽離子， 其中，所述藥學(xué)上可接受鹽是干燥固體， 其中，所述鹽不是2, 5-二天冬氨酰-3,6-二酮哌嗪或2, 5-二谷氨酰-3,6-二酮哌嗪 的鋰鹽。
19.如權(quán)利要求18所述的微粒系統(tǒng)，其中，所述系統(tǒng)是通過噴霧干燥形成的。
20. 如權(quán)利要求18所述的微粒系統(tǒng)，其中，所述藥物輸送是對所述肺部系統(tǒng)的。
21. 如權(quán)利要求18所述的微粒系統(tǒng)，其中，所述生物活性試劑被吸收到全身血液循環(huán) 中。
22. 如權(quán)利要求18所述的微粒系統(tǒng)，其中，所述生物活性試劑局部作用在肺臟中。
23.如權(quán)利要求18所述的微粒系統(tǒng)，其中，所述組合物包括用于藥物輸送的液體，其 中，所述二酮哌嗪促進(jìn)所述生物活性試劑的吸收。
24.如權(quán)利要求23所述的微粒系統(tǒng)，其中，所述液體被口服。
25.雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽在制造用于輸送顆粒到肺部系統(tǒng)的藥劑的用途，所 述用途包括： 通過吸入將干粉形式的有效量生物活性試劑給予需要治療的患者，所述干粉由包含如 下組合物的溶液制備，所述組合物由雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽和生物活性試劑組成， 所述生物活性試劑包括肽或蛋白質(zhì)； 其中，所述干粉在所述肺部系統(tǒng)中釋放所述生物活性試劑； 其中，所述雜環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受鹽具有根據(jù)式1的結(jié)構(gòu)：
其中，&或R2包括至少一個羧酸官能團(tuán)； EjPE2包括N; 所述雜環(huán)化合物是二酮哌嗪；且 所述鹽還包括至少一種陽離子； 其中，所述鹽不是2, 5-二天冬氨酰-3,6-二酮哌嗪或2, 5-二谷氨酰-3,6-二酮哌嗪 的鋰鹽。
26. 如權(quán)利要求25所述的用途，其中，所述干粉是通過選自由蒸餾、蒸發(fā)、噴霧干燥和 凍干法組成的組的方法形成的。
27. 如權(quán)利要求1所述的治療組合物，其中，所述羧酸基團(tuán)位于末端。
28. 如權(quán)利要求27所述的治療組合物，其中，RJPR2包括4-X-氨基丁基，并且其中，X 選自由琥珀?；⑽於；?、馬來?；透获R酰基組成的組。
29. 如權(quán)利要求1所述的治療組合物，其中，所述陽離子是二價陽離子。
30. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述陽離子是二價陽離子。
31. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述羧酸基團(tuán)位于末端。
32. 如權(quán)利要求31所述的方法，其中，RJPR2包括4-X-氨基丁基，并且其中，X選自由 琥珀?；⑽於；ⅠR來?；透获R?；M成的組。
33. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述陽離子是二價陽離子。
34. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述羧酸基團(tuán)位于末端。
35. 如權(quán)利要求34所述的方法，其中，RJPR2包括4-X-氨基丁基，并且其中，X選自由 琥珀?；?、戊二?；?、馬來?；透获R?；M成的組。
36. 如權(quán)利要求14所述的組合物，其中，所述陽離子是二價陽離子。
37. 如權(quán)利要求14所述的組合物，其中，所述羧酸基團(tuán)位于末端。
38. 如權(quán)利要求37所述的組合物，其中，RJPR2包括4-X-氨基丁基，并且其中，X選自 由琥珀?；?、戊二?；?、馬來?；透获R酰基組成的組。
39. 如權(quán)利要求18所述的微粒系統(tǒng)，其中，所述陽離子是二價陽離子。
40. 如權(quán)利要求18所述的微粒系統(tǒng)，其中，所述羧酸基團(tuán)位于末端。
41. 如權(quán)利要求40所述的微粒系統(tǒng)，其中，RJPR2包括4-X-氨基丁基，并且其中，X選 自由琥珀?；⑽於；?、馬來酰基和富馬?；M成的組。
42. 如權(quán)利要求1或14所述的組合物、權(quán)利要求11或13所述的方法或權(quán)利要求18所 述的微粒系統(tǒng)或權(quán)利要求25所述的用途，其中，所述陽離子選自由鈉、鉀、鈣、鋰、三乙胺、 丁基胺、二乙醇胺和三乙醇胺組成的組。
43. 如權(quán)利要求1或14所述的組合物、權(quán)利要求11或13所述的方法或權(quán)利要求18所 述的微粒系統(tǒng)或權(quán)利要求25所述的用途，其中，所述陽離子是鈉。
44. 如權(quán)利要求25所述的用途，其中，所述陽離子是二價陽離子。
45. 如權(quán)利要求29或36所述的組合物、權(quán)利要求30或33所述的方法或權(quán)利要求39 所述的微粒系統(tǒng)或權(quán)利要求44所述的用途，其中，所述二價陽離子包括Mg++或Ca++。
46. 如權(quán)利要求29或36所述的組合物、權(quán)利要求30或33所述的方法或權(quán)利要求39 所述的微粒系統(tǒng)或權(quán)利要求44所述的用途，其中，所述二價陽離子包括Mg++。
47. 如權(quán)利要求25所述的用途，其中，所述羧酸基團(tuán)位于末端。
48. 如權(quán)利要求47所述的用途，其中，RJPR2包括4-X-氨基丁基，并且其中，X選自由 琥珀?；?、戊二?；?、馬來酰基和富馬?；M成的組。
49. 如權(quán)利要求28或38所述的組合物、或權(quán)利要求32或35所述的方法、或權(quán)利要求 41所述的微粒系統(tǒng)或權(quán)利要求48所述的用途，其中，X是富馬酰基。
【文檔編號】A61K38/28GK104436170SQ201410655195
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2005年8月23日 優(yōu)先權(quán)日:2004年8月23日
【發(fā)明者】安德里亞·勒龍-貝, 戴斯達(dá)蒂·莫耶-謝爾曼, 布賴恩·R·威爾遜 申請人:曼金德公司