一種藥物傳遞載體的制作方法【專利摘要】本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了一種基于枯草菌脂肽的藥物傳遞載體。本發(fā)明以枯草菌脂肽為藥物傳遞載體，利用枯草菌脂肽為兩性分子的性質(zhì)，使其分散于水溶液中分子自排形成膠束，荷載具有治療、診斷或預(yù)防意義的物質(zhì)，從而形成枯草菌脂肽藥物傳遞載體。進(jìn)一步，通過在枯草菌脂肽藥物傳遞載體表面修飾形成藥物靶向傳遞系統(tǒng)。本發(fā)明所述藥物傳遞載體制備容易、適用范圍廣、穩(wěn)定性高、易于實(shí)現(xiàn)靶向傳遞。【專利說明】一種藥物傳遞載體【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種藥物傳遞載體，尤其涉及一種基于枯草菌脂肽的藥物傳遞載體。【
背景技術(shù)：
】[0002]近年來，醫(yī)藥學(xué)有了顯著發(fā)展，使許多疾病能夠得到預(yù)防和控制，顯著地延長(zhǎng)了人類平均壽命，提高了人們生活質(zhì)量。然而，目前疾病仍是威脅人類健康與生存的首要因素。盡管人們已經(jīng)研制出能夠克服各種疾病(如感染，腫瘤，基因缺陷等)的不同藥物，然而由于缺乏理想的傳遞方式而不能有效地應(yīng)用于臨床。因此，發(fā)展藥物傳遞系統(tǒng)(drugdeliverysystem,DDS),實(shí)現(xiàn)有效的祀向藥物傳遞，已經(jīng)是藥劑研究人員面臨的首要任務(wù)。[0003]藥物傳遞系統(tǒng)是指應(yīng)用現(xiàn)代制劑技術(shù)(膜控釋、脂質(zhì)體、毫微囊與微球制備、血細(xì)胞包封、單克隆抗體等生物工程技術(shù)等)和高分子材料或聚合物，將藥物分散在結(jié)構(gòu)特殊、復(fù)雜而巧妙的體系中，以達(dá)到按預(yù)期方式、速率釋出藥物并輸送至期望部位或靶位為目的，不同給藥途徑的藥物制品。DDS(藥物傳遞系統(tǒng))基本上擺脫了原始的、無(wú)反饋?zhàn)饔玫闹苿┘夹g(shù)體制，屬于功能化體系，是在反饋生物藥劑學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、制劑理論等研究結(jié)果的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)，經(jīng)過篩選輔料、系統(tǒng)構(gòu)造及外形等并予以反饋，使設(shè)計(jì)逐步合理化而研制成功的，因而能夠比常規(guī)制劑更加合理的發(fā)揮藥物特性、系統(tǒng)中特殊設(shè)置的作用，成為“高”、“精”、“尖”藥物制品(高指療效高，精指質(zhì)量好，尖指對(duì)病變部位的靶向性強(qiáng))。DDS能為機(jī)體提供平穩(wěn)、持久的血藥濃度的特點(diǎn)，是趨向“五最”(有效治療藥量最小、療效最高、毒副作用最小最少、服用用最方便、價(jià)格最合理)的理想藥物制品。如今，DDS已經(jīng)成為制藥領(lǐng)域研究主流，一些DDS制劑已經(jīng)應(yīng)用于臨床，使一些活性強(qiáng)、難以采用傳統(tǒng)劑型應(yīng)用的藥物能夠發(fā)揮優(yōu)良的治療作用。這不但產(chǎn)生了很好的社會(huì)效益，也形成了可觀的經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)點(diǎn)，甚至使制藥發(fā)展為許多發(fā)達(dá)國(guó)家的支柱產(chǎn)業(yè)。[0004]然而，目前多數(shù)DDS存在著靶向性低、穩(wěn)定性差、毒副作用大等明顯不足，尚需要進(jìn)一步發(fā)展與完善。如DDS中，脂質(zhì)體藥物傳遞系統(tǒng)具有良好的生物相容性、適于載各種藥物、能夠提高藥物穩(wěn)定性、通過融合作用可將藥物傳入細(xì)胞等明顯優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用較為廣泛，發(fā)展較為成熟。但是脂質(zhì)體本質(zhì)上具有熱力學(xué)不穩(wěn)定(thermodynamicallyinstable)特征。首先，脂質(zhì)體穩(wěn)定性差，水溶液中容易凝聚、融合，對(duì)于許多藥物包封率低且容易泄漏；其次，缺乏有效的制備方法，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；另外，靶向性低也是脂質(zhì)體無(wú)法用于臨床的重要因素之一?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0005]有鑒于此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供枯草菌脂肽作為藥物傳遞載體的用途。[0006]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥物傳遞載體，包括枯草菌脂肽和至少一種藥物。[0007]其中所述枯草菌脂肽優(yōu)選以膠束形式存在。[0008]作為優(yōu)選，所述膠束粒徑小于200納米。[0009]作為優(yōu)選，所述膠束為枯草菌脂肽分子自排形成具有疏水核、粒徑小于200納米的膠體粒子。[0010]本發(fā)明所述藥物傳遞載體中所述藥物為具有治療、診斷或預(yù)防意義的物質(zhì)。[0011]作為優(yōu)選，所述藥物為治療藥物、標(biāo)記物、造影劑。[0012]更優(yōu)選地，所述藥物為抗癌藥。[0013]進(jìn)一步的，本發(fā)明所述藥物傳遞載體還至少包括一種修飾分子。[0014]作為優(yōu)選，所述修飾分子為靶向分子、定位釋放分子、控釋分子、緩釋分子。[0015]進(jìn)一步的，作為優(yōu)選，所述修飾分子為細(xì)胞表面載體親和分子、聚乙二醇、葉酸、單克隆抗體。[0016]更優(yōu)選地，所述靶向分子為聚乙二醇或葉酸。[0017]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備藥物傳遞載體的方法，將枯草菌脂肽分散于水溶液形成膠束，膠束包載藥物。[0018]其中所述膠束包括但不限于通過乳化-凍干、乳化-蒸發(fā)、薄膜分散、超聲分散、乙醇注入、逆向蒸發(fā)或調(diào)節(jié)pH溶解的方法形成。[0019]所述包載包括但不限于為通過疏水作用、親脂作用、靜電作用或與枯草菌脂肽特異結(jié)合，使藥物聚集于膠束疏水部位或結(jié)合于膠束表面。[0020]進(jìn)一步的，所述制備藥物傳遞載體的方法還包括在膠束表面連接修飾分子的步驟。[0021]本發(fā)明還提供了所述制備方法制備得到的藥物傳遞載體。[0022]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述藥物傳遞載體在制備預(yù)防、診斷、治療藥物中的應(yīng)用。[0023]本發(fā)明以枯草菌脂肽為藥物傳遞載體構(gòu)建一種新型藥物傳遞載體。利用枯草菌脂肽為兩性分子的性質(zhì)，使其分散于水溶液中分子自排形成膠束，荷載具有治療、診斷或預(yù)防意義的物質(zhì)，從而形成枯草菌脂肽藥物傳遞載體。進(jìn)一步，通過在枯草菌脂肽表面連接靶向分子、定位釋放分子、控釋分子或緩釋分子等具有特定功能的修飾分子，使枯草菌脂肽藥物傳遞載體形成具有靶向、定位釋放、控釋或緩釋等特定的功能的藥物傳遞載體。[0024]與傳統(tǒng)藥物傳遞載體相比，本發(fā)明所述藥物傳遞載體至少具有以下一種優(yōu)勢(shì):[0025]I)制備容易:枯草菌脂肽在水中分散制備膠束的工藝簡(jiǎn)單，無(wú)需特殊設(shè)備，成本較低，易于工業(yè)化生產(chǎn)。[0026]2)適用范圍廣:枯草菌脂肽形成的膠束可用于包封各種具有治療、診斷或預(yù)防意義的物質(zhì)，如化學(xué)藥物、基因、肽、影像物質(zhì)以及診斷試劑等，適用于各種病灶部位(組織、細(xì)胞內(nèi)環(huán)境)，如腫瘤組織、感染部位等，具有廣泛的適用范圍。[0027]3)穩(wěn)定性高:枯草菌脂肽形成的膠束本身具有良好的熱力學(xué)穩(wěn)定性；進(jìn)一步的，枯草菌脂肽表面連接的修飾分子增加了所述藥物傳遞載體的穩(wěn)定性。[0028]4)靶向性、定位釋放功能:枯草菌脂肽本身具有PH敏感性，即在不同酸性環(huán)境膠束解體或聚集，以枯草菌脂肽形成的膠束作為藥物傳遞載體具有定位釋藥功能。進(jìn)一步，本發(fā)明藥物傳遞載體還可以通過枯草菌脂肽表面連接的修飾分子實(shí)現(xiàn)靶向性、如葉酸修飾，使得載體與腫瘤細(xì)胞表面葉酸載體結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)藥物通過主動(dòng)靶向傳遞至腫瘤細(xì)胞?！緦＠綀D】【附圖說明】[0029]為了更清楚地說明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹。[0030]圖1示本發(fā)明所述枯草菌脂肽的分子結(jié)構(gòu)示意圖；[0031]圖2示本發(fā)明所述枯草菌脂肽包載藥物的結(jié)構(gòu)示意圖；[0032]圖3示實(shí)施例3掃描電子顯微鏡結(jié)果圖?！揪唧w實(shí)施方式】[0033]下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。[0034]膠束作為藥物傳遞載體受到廣泛重視。膠束為兩親性表面活性劑在水溶液中濃度超過臨界值(CMC)后，分子間的氫鍵、靜電相互作用和范德華力等推動(dòng)下形成分子自排體系(aself-assemblysystem)。膠束核可以成為疏水性藥物的結(jié)合位置，即藥物在膠束中存在的微環(huán)境。膠束作為藥物載體的具有顯著特點(diǎn)。首先能夠增溶疏水性藥物，通過獨(dú)立的聚合物單元進(jìn)行分子間絡(luò)合，在一定條件下可重新解離為獨(dú)立的聚合物鏈。其次利用其具有極小的粒徑能增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤組織血管壁的滲透，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的被動(dòng)靶向性釋藥；對(duì)聚合物膠束的粒徑和表面特征的設(shè)計(jì)可有助于避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的識(shí)別，延長(zhǎng)體循環(huán)時(shí)間；一些帶有電荷的聚合物膠束可以保護(hù)基因、疫苗和蛋白質(zhì)藥物的活性，可作為生物大分子藥物的口服給藥系統(tǒng)；可偶聯(lián)靶向配體，實(shí)現(xiàn)藥物定位傳遞，可通過口服、局部或注射等途徑給藥；一些聚合物膠束可作為運(yùn)輸藥物透過血腦屏障的載體，還可以用于疾病診斷(如醫(yī)學(xué)造影和顯影)等領(lǐng)域，呈現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。[0035]本申請(qǐng)人:經(jīng)過潛心研究發(fā)現(xiàn)枯草菌脂肽分散于水溶液容易形成穩(wěn)定的膠束，從而能夠有效構(gòu)建疏水性藥物的膠束傳遞系統(tǒng)。因此本發(fā)明提供了枯草菌脂肽作為藥物傳遞載體的用途。[0036]枯草菌脂肽譯為Surfactin，是一種由枯草芽孢桿菌合成的環(huán)肽，多以鈉鹽形式應(yīng)用，其分子結(jié)構(gòu)如圖1所示?？莶菥姆稚⒂谒芤汉罂莶菥姆肿幼耘判纬删哂心z體粒子即穩(wěn)定的膠束，進(jìn)而荷載藥物實(shí)現(xiàn)藥物傳遞。[0037]本發(fā)明所述藥物傳遞載體，包括枯草菌脂肽和至少一種藥物。[0038]其中，所述枯草菌脂肽以膠束形式存在。[0039]作為優(yōu)選，所述膠束粒徑小于200納米。[0040]在一些實(shí)施方案中，所述膠束為枯草菌脂肽分子自排形成具有疏水核、粒徑小于200納米的膠體粒子。例如小于190納米、小于180納米、小于170納米、小于160納米、小于150納米、小于140納米、小于130納米、小于120納米、小于110納米或小于100納米。[0041]本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解本發(fā)明不限于傳遞治療藥物或藥劑，可以按照本發(fā)明傳遞任何數(shù)量的天然存在或合成的物質(zhì)，因此本發(fā)明所述藥物包括但不限于具有治療、診斷或預(yù)防意義的物質(zhì)。例如治療藥物、標(biāo)記物或造影劑。[0042]這些物質(zhì)包括但不限于小分子化學(xué)藥物、光/熱感應(yīng)物質(zhì)、蛋白、肽類、基因或基因片段。[0043]在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述藥物為抗癌藥。[0044]在一些具體實(shí)施例中，所述藥物為紫杉醇、青霉素V鉀或醋氯酚酸。[0045]其中，所述紫杉醇與所述枯草菌脂肽的質(zhì)量比優(yōu)選為1:5?1:20。[0046]另外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解在本發(fā)明中使用的藥物或物質(zhì)的量將取決于需要給藥的劑量和期望的治療。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解“治療”指的是給藥藥物活性組分的任何期望目的，包括控制，治療，保持或改善健康等。[0047]本領(lǐng)域的技術(shù)人員還將理解本發(fā)明不限于傳遞單一的藥物。實(shí)際上，使用本發(fā)明藥物傳遞載體可同時(shí)傳送多種藥物。例如，在一個(gè)“劑量”中，接受者可以接受兩種或多種藥物的組合，至少一種治療藥物和一種標(biāo)記物等[0048]進(jìn)一步的，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的藥物傳遞載體還至少包括一種修飾分子，以形成具有特定功能的藥物傳遞載體。[0049]本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解本發(fā)明可以按照本發(fā)明所要傳遞的藥物而在枯草菌脂肽分子表面連接任何修飾分子形成任何適合于藥物可以實(shí)現(xiàn)的功能的藥物傳遞載體。[0050]其中，所述修飾分子包括但不限于靶向分子、定位釋放分子、控釋分子或緩釋分子。[0051]所述靶向分子在本文中是指葉酸，其包括但不限于葉酸。[0052]所述定位釋放在本文中是指在酸性環(huán)境釋放，如腫瘤組織、炎癥部位，其包括但不限于此。[0053]在一些實(shí)施方案中，所述修飾分子為細(xì)胞表面載體親和分子、聚乙二醇、葉酸、腫瘤表面抗原特異性單克隆抗體。[0054]例如，在枯草菌脂肽分子表面連接聚乙二醇分子，可以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)避開網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除的長(zhǎng)循環(huán)作用，實(shí)現(xiàn)選擇性進(jìn)入血管通透性較高的病變部位(如腫瘤組織、感染部位等)，而不進(jìn)入正常組織。進(jìn)而通過包載的藥物對(duì)病變部位進(jìn)行診斷或治療。[0055]再如，在枯草菌脂肽分子表面連接腫瘤細(xì)胞特異性配體，可以實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向藥物傳遞，進(jìn)而通過包載的藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行定位診斷或治療。[0056]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的藥物傳遞載體所述枯草菌脂肽分子表面荷電數(shù)可以被調(diào)節(jié)。[0057]本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過調(diào)節(jié)本發(fā)明所述的藥物傳遞載體中枯草菌脂肽分子表面荷電數(shù)而實(shí)現(xiàn)對(duì)不同等電點(diǎn)組織的靶向傳遞。如利用腫瘤組織呈酸性(pH〈6.5)調(diào)節(jié)枯草菌脂肽分子表面荷電數(shù)，獲得酸敏感腫瘤祀向Surfactin藥物傳遞載體(pH_sensitivetumor-targetingSurfactinDDS,pTSurf-DDS)。[0058]本發(fā)明所述制備藥物傳遞載體的方法為將枯草菌脂肽分散于水溶液形成膠束，膠束包載藥物。[0059]本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解本發(fā)明可以通過任何已知的方法使枯草菌脂肽分子形成膠束，所述形成膠束的方法但不限于乳化-凍干、乳化-蒸發(fā)、薄膜分散、超聲分散、乙醇注入、逆向蒸發(fā)或調(diào)節(jié)pH溶解的方法形成。[0060]本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解本發(fā)明可以通過任何已知的方法將藥物包載于膠束中，以使藥物聚集于膠束疏水部位或結(jié)合于膠束表面。所述包載的方法包括但不限于通過疏水作用、親脂作用、靜電作用或與枯草菌脂肽特異結(jié)合。[0061]進(jìn)一步的，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述制備藥物傳遞載體的方法還包括在膠束表面連接修飾分子。[0062]其中，所述修飾分子包括但不限于靶向分子、定位釋放分子、控釋分子或緩釋分子。[0063]在一些實(shí)施方案中，所述修飾分子為細(xì)胞表面載體親和分子、聚乙二醇、葉酸、單克隆抗體。[0064]例如，在枯草菌脂肽分子表面連接聚乙二醇分子，可以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)避開網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除的長(zhǎng)循環(huán)作用，實(shí)現(xiàn)選擇性進(jìn)入血管通透性較高的病變部位(如腫瘤組織、感染部位等)，而不進(jìn)入正常組織。進(jìn)而通過包載的藥物對(duì)病變部位進(jìn)行診斷或治療。[0065]本發(fā)明還提供了所述藥物傳遞載體在制備預(yù)防、診斷、治療藥物中的應(yīng)用。[0066]本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解本發(fā)明將所述藥物傳遞載體傳遞至動(dòng)物或人的方法，其包含給藥所述藥物傳遞載體于所述動(dòng)物或人。[0067]進(jìn)一步的，將所述藥物傳遞載體傳遞至動(dòng)物或人的方法中，所述給藥進(jìn)一步包含通過多種途徑給藥所述藥物傳遞載體，所述途徑包括但不限于口服、口頰、舌下、鼻、局部、經(jīng)皮、眼、陰道、直腸、膀胱內(nèi)、肺、動(dòng)脈內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)和眼內(nèi)。[0068]本發(fā)明還提供了診斷、預(yù)防或治療動(dòng)物或人疾病的方法，其包含給藥所述藥物傳遞載體。其中所述藥物傳遞載體是以生物活性劑量提供。所述給藥進(jìn)一步包含通過多種途徑給藥所述藥物傳遞載體，所述途徑包括但不限于口服、口頰、舌下、鼻、局部、經(jīng)皮、眼、陰道、直腸、膀胱內(nèi)、肺、動(dòng)脈內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)和眼內(nèi)。[0069]本發(fā)明所述的枯草菌脂肽可以通過商業(yè)渠道購(gòu)買得到，也可以按現(xiàn)有技術(shù)已知的方法制備得到。如由枯草芽孢桿菌經(jīng)發(fā)酵得到。[0070]在一些實(shí)施例中，所述枯草菌脂肽為保藏編號(hào)為CGMCCN0.1107的枯草芽孢桿菌菌株ES接種于發(fā)酵培養(yǎng)基，發(fā)酵培養(yǎng)，純化得到。[0071]為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。其中本發(fā)明中使用的所有原材料均可以通過商業(yè)渠道購(gòu)得，所述粒徑的測(cè)定采用動(dòng)態(tài)光散射法(DLS)，所述包封率的測(cè)定采用高速離心法(中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志ChineseJournalofPharmaceuticals2010,41(6),464-467)。[0072]實(shí)施例1:乳化-凍干法制備包載紫杉醇的枯草菌脂肽膠束藥物傳遞載體[0073]以氯仿/環(huán)己烷(1:3，v/v)為油相(0)，以蔗糖(5W/W%)水溶液為水相(W)，將枯草菌脂肽、紫杉醇按質(zhì)量比為20:1的比例溶于油相，取I份油相加入3份水相，超聲(40w,lmin)乳化得到油/水型乳劑，隨后凍干除去溶劑，得到凍干品，加水水化形成載有紫杉醇的枯草菌脂肽膠束藥物傳遞載體，按照DLS檢測(cè)法檢測(cè)包載紫杉醇的枯草菌脂肽膠束粒徑為160納米。按照高速離心法測(cè)定包封率，制得的藥物傳遞載體的藥物包封率為91%。并且得到的凍干產(chǎn)物可以長(zhǎng)期儲(chǔ)存。[0074]實(shí)施例2:藥物與枯草菌脂肽的質(zhì)量比對(duì)包封率的影響(以乳化-凍干法制備PAC-SurfMice):[0075]以氯仿/環(huán)己烷(1:3，v/v)為油相(O)，以蔗糖(5W/W%)水溶液為水相(W)，分別將枯草菌脂肽、紫杉醇按質(zhì)量比為20:1、10:1、5:1的比例溶于油相，取I份油相加入3份水相，超聲(40w，lmin)乳化得到油/水型乳劑，隨后凍干除去溶劑，得到凍干品，加水水化形成載有紫杉醇的枯草菌脂肽膠束藥物傳遞載體。按照DLS檢測(cè)法檢測(cè)包載紫杉醇的枯草菌脂肽膠束粒徑為160納米。按照高速離心法測(cè)定制得的藥物傳遞載體的藥物包封率，當(dāng)紫杉醇/枯草菌脂肽=1:20時(shí)，包封率82%;當(dāng)紫杉醇/枯草菌脂肽=1:10時(shí)，包封率36%;當(dāng)紫杉醇/枯草菌脂肽=1:5時(shí)，包封率21%。[0076]實(shí)施例3:包載紫杉醇的枯草菌脂肽膠束藥物傳遞載體的制備(單相溶液凍干法)[0077]以叔丁醇為有機(jī)相(O)、蔗糖(Jmh%)水溶液為水相(W)，將枯草菌脂肽、紫杉醇按質(zhì)量比為20:1的比例溶于有機(jī)相，再將有機(jī)相與水相按2:1的體積比混合，得到澄清溶液，隨后凍干除去溶劑，得到凍干品，加水水化形成載有紫杉醇的枯草菌脂肽膠束藥物傳遞載體，按照DLS檢測(cè)法檢測(cè)包載紫杉醇的枯草菌脂肽膠束粒徑為40納米，按照超速離心法測(cè)定制得的藥物傳遞載體的藥物包封率為91%，并且得到的凍干產(chǎn)物可以長(zhǎng)期儲(chǔ)存。[0078]實(shí)施例4:包載青霉素V鉀的枯草菌脂肽膠束藥物傳遞載體的制備(薄膜分散法)[0079]以氯仿為油相(O),PBS(pH7.4，50mM)水溶液為水相(W)，將枯草菌脂肽溶于油相，將青霉素V鉀溶于水相，其中所述青霉素V鉀與枯草菌脂肽的質(zhì)量比為1:20。取油相加入圓底燒瓶，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去油相，枯草菌脂肽于瓶壁形成薄膜，加入水相(使所述青霉素V鉀與枯草菌脂肽的質(zhì)量比為1:20)，旋轉(zhuǎn)形成載有青霉素V鉀的枯草菌脂肽膠束藥物傳遞載體青，按照DLS檢測(cè)法檢測(cè)包載青霉素V鉀的枯草菌脂肽膠束粒徑為160納米，按照高速離心法測(cè)定制得的藥物傳遞載體的藥物包封率10%，并且得到的凍干產(chǎn)物可以長(zhǎng)期儲(chǔ)存。[0080]實(shí)施例5:包載醋氯酚酸的枯草菌脂肽膠束藥物傳遞載體的制備(乳化-蒸發(fā)法)[0081]以氯仿為油相(O)，蔗糖(Jmh%)水溶液為水相(W)，將枯草菌脂肽、醋氯酚酸按質(zhì)量比為1:20溶于油相，取I份油相加入3份水相，超聲乳化得到油/水型乳劑，隨后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去油相溶劑，形成載有醋氯酚酸的枯草菌脂肽膠束藥物傳遞載體，按照DLS檢測(cè)法檢測(cè)包載醋氯酚酸的枯草菌脂肽膠束粒徑為110納米，按照高速離心法測(cè)定制得的藥物傳遞載體的藥物包封率11%，并且得到的凍干產(chǎn)物可以長(zhǎng)期儲(chǔ)存。[0082]實(shí)施例6:枯草菌脂肽的PEG修飾的膠束(以乳化-凍干法制備PAC-SurfMice):[0083]以氯仿/環(huán)己烷(1:3，v/v)為油相(O)，以蔗糖(5W/W%)水溶液為水相(W)，分別將枯草菌脂肽/PEG2000-PE/紫杉醇按質(zhì)量比為(20:5:1)比例溶于油相，取I份油相加入3份水相，超聲乳化得到油/水型乳劑，隨后凍干除去溶劑，得到凍干品，加水水化形成載有紫杉醇的枯草菌脂肽膠束藥物傳遞載體。按照所述DLS檢測(cè)法檢測(cè)包載紫杉醇的枯草菌脂肽膠束粒徑為180納米。按照高速離心法測(cè)定制得的藥物傳遞載體的藥物包封率，約為85%。[0084]實(shí)施例7:葉酸修飾的枯草菌脂肽膠束(以乳化-凍干法制備PAC-SurfMice):[0085]以氯仿/環(huán)己烷(I:3,v/v)為油相(O)，以蔗糖(5W/W%)水溶液為水相(W)，分別將枯草菌脂肽/葉酸-PEG2000-PE/紫杉醇按質(zhì)量比為(20:8:1)比例溶于油相，取I份油相加入3份水相，超聲乳化得到油/水型乳劑，隨后凍干除去溶劑，得到凍干品，加水水化形成載有紫杉醇的枯草菌脂肽膠束藥物傳遞載體。按照所述DLS檢測(cè)法檢測(cè)包載紫杉醇的枯草菌脂肽膠束粒徑為190納米。按照高速離心法測(cè)定制得的藥物傳遞載體的藥物包封率，約為78%。[0086]實(shí)施例8:[0087]用掃描電子顯微鏡觀察實(shí)施例1制備得到的枯草菌脂肽膠束藥物傳遞載體凍干品，結(jié)果見圖3。[0088]圖3結(jié)果顯示，實(shí)施例1制備得到的藥物傳遞載體凍干品均為近球形，大小與用粒度儀測(cè)定的結(jié)果相吻合。[0089]用掃描電子顯微鏡觀察實(shí)施例2-7制備得到的枯草菌脂肽膠束藥物傳遞載體凍干品。結(jié)果顯示，實(shí)施例2-7制備得到的藥物傳遞載體凍干品均為近球形，大小與用粒度儀測(cè)定的結(jié)果相吻合?！緳?quán)利要求】1.枯草菌脂肽作為藥物傳遞載體的用途。2.—種藥物傳遞載體,包括枯草菌脂肽和至少一種藥物。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物傳遞載體，其中所述枯草菌脂肽以膠束形式存在，膠束粒徑小于200納米。4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的藥物傳遞載體，其中所述藥物為治療藥物、標(biāo)記物、造影劑。5.根據(jù)權(quán)利要求2-4任意一項(xiàng)所述的藥物傳遞載體，其中所述藥物為抗癌藥。6.根據(jù)權(quán)利要求2-5任意一項(xiàng)所述的藥物傳遞載體，其中所述藥物傳遞載體還至少包括一種修飾分子。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物傳遞載體，其中所述修飾分子為聚乙二醇或葉酸。8.一種制備藥物傳遞載體的方法，將枯草菌脂肽分散于水溶液形成膠束，膠束包載藥物。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述膠束通過乳化-凍干、乳化-蒸發(fā)、薄膜分散、超聲分散、乙醇注入、逆向蒸發(fā)或調(diào)節(jié)邱溶解的方法形成。10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其中所述包載為通過疏水作用、親脂作用、靜電作用或與枯草菌脂肽特異結(jié)合，使藥物聚集于膠束疏水部位或結(jié)合于膠束表面。11.根據(jù)權(quán)利要求8-10任意一項(xiàng)所述的方法，其還包括在膠束表面連接修飾分子的步驟。12.權(quán)利要求8-11任意一項(xiàng)所述的方法制備得到的藥物傳遞載體。13.權(quán)利要求2-7及12任意一項(xiàng)所述藥物傳遞載體在制備預(yù)防、診斷、治療藥物中的應(yīng)用?！疚臋n編號(hào)】A61K47/42GK104436207SQ201410619931【公開日】2015年3月25日申請(qǐng)日期:2014年11月6日優(yōu)先權(quán)日:2014年11月6日【發(fā)明者】孫文,王汀,丁仕奇,王元晨,王媚,劉山山,張繼曼申請(qǐng)人:安徽帝元生物科技有限公司