左旋氨氯地平馬來酸鹽化合物及制備方法與含其藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及左旋氨氯地平馬來酸鹽化合物及制備方法與含其藥物制劑，屬醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明制備的左旋氨氯地平馬來酸鹽化合物，經(jīng)元素分析、水分分析、熱失重(TGA)等方法檢測確定分子式為C20H25ClN2O5·C4H4O4·0.5H2O。本發(fā)明化合物與市售產(chǎn)品相比，對光、溫度、濕度具有更好的穩(wěn)定性，更適于作為原料藥制備各種形式的藥物制劑，如馬來酸左旋氨氯地平片劑、馬來酸左旋氨氯地平分散片劑。
【專利說明】左旋氨氯地平馬來酸鹽化合物及制備方法與含其藥物制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種化合物及制備方法與含其藥物制劑，尤其涉 及一種左旋氨氯地平馬來酸鹽化合物及制備方法與含其藥物制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨氯地平是一種長效的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，由美國輝瑞公司開發(fā)，1990年 在英國首次上市，1994年以商品名"絡(luò)活喜"進入中國市場，用于治療各種類型高血壓和心 絞痛。氨氯地平與受體結(jié)合、解離速度較慢，降壓平緩，作用明顯，對心肌傳導(dǎo)和收縮力無 影響，不引起交感神經(jīng)興奮，心衰病人應(yīng)用安全，已成為治療高血壓的首選藥物。氨氯地平 是一種消旋化合物，含有等量的左旋體和右旋體，其中，真正與機體發(fā)生藥效作用的是左旋 體，右旋體幾乎無效而且有毒。因此，等量的左旋氨氯地平療效是消旋氨氯地平的兩倍，且 避免了右旋氨氯地平引起的肢端水腫、頭痛、頭暈等副作用，不良反應(yīng)明顯減少。
[0003] 馬來酸左旋氨氯地平是左旋氨氯地平的馬來酸鹽，結(jié)構(gòu)式如式1所示。
[0004]
【權(quán)利要求】
1. 左旋氨氯地平馬來酸鹽化合物，其為馬來酸左旋氨氯地平半水合物，化學(xué)名稱為 4s- (-) -2-(-氨基乙氧基）基-4- (2-氯苯基）-6-甲基-1，4-二氫-3, 5-吡啶二甲酸-3-乙 酯-5-甲酯馬來酸鹽半水合物，其具有式2結(jié)構(gòu)：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的左旋氨氯地平馬來酸鹽化合物，其特征在于，其分子式為 C20H25ClN2O5 ? C4H4O4 ?0? 5H20,分子量為 533. 95。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的左旋氨氯地平馬來酸鹽化合物，其特征在于，該化合物TGA圖 譜顯示，在IKTC?170°C失去結(jié)晶水。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的左旋氨氯地平馬來酸鹽化合物，其特征在于，該化合物的休 止角為26. 7°?28. 4°。
5. -種如權(quán)利要求1至4任一項所述的左旋氨氯地平馬來酸鹽化合物的制備方法，其 特征在于，包括如下步驟： a. 稱取1重量份的馬來酸左旋氨氯地平粗品，溶解于10-30體積份的有機溶媒中，加熱 溶解，得溶液1 ; b. 在超聲場作用下，向溶液1中緩慢滴加2-8體積份的純化水，加完關(guān)閉超聲場，得溶 液2 ; c. 將溶液2溫度降至15?20°C并維持，保溫攪拌0. 5?2小時，再降溫至5?KTC并 維持，保溫養(yǎng)晶3?6小時，得溶液3 ; d. 將溶液3過濾，將濾餅干燥，干燥溫度控制在45?60°C、干燥時間為1?5小時，得 本發(fā)明左旋氨氯地平馬來酸鹽化合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a中有機溶媒為丙酮或異丙 醇，所述加熱的溫度為50?65°C，所述有機溶媒的體積份數(shù)為20份；所述步驟b中超聲場 的功率為〇. 3?0. 5KW，所述純化水的體積份數(shù)為5份；所述步驟c中攪拌的速度為40-60 轉(zhuǎn)/分，保溫養(yǎng)晶時間為5小時；所述步驟d中的干燥溫度為50°C，干燥時間為3小時。
7. -種藥物制劑，其含有權(quán)利要求1至4任一項所述的左旋氨氯地平馬來酸鹽化合物 與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，該藥物制劑最小單元含有左旋氨氯地平馬來 酸鹽化合物的量以左旋氨氯地平計為2. 5mg和5mg。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其為任何臨床上可接受的劑型形式，包括口服及 腸胃外給藥形式的各種劑型。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物制劑，其為馬來酸左旋氨氯地平片或馬來酸左旋氨氯地 平分散片。
【文檔編號】A61K31/4422GK104326970SQ201410453328
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年9月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月9日
【發(fā)明者】高志峰, 張文靜, 馬園園, 胡瑞娟, 王小英 申請人:石藥集團歐意藥業(yè)有限公司