含1,2,3-三氮唑的喹啉類化合物及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式Ⅰ所示的含1,2,3-三氮唑的喹啉類衍生物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中取代基Ar、R1、R2、R3、X、Y、n具有在說明書中給出的含義。本發(fā)明還涉及通式Ⅰ的化合物具有較強的抑制c-Met酪氨酸激酶的作用，并且還涉及該類化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在制備治療和/或預防由于c-Met激酶異常高表達所引起疾病的藥物中的用途，特別是在制備治療和/或預防癌癥的藥物中的用途。
【專利說明】含1,2, 3-三氮唑的喹啉類化合物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及新的含1，2, 3-三氮唑的喹啉類化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑 化物或前藥的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物，及其在制備治療和/或預防 c-Met高表達的疾病的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 蛋白激酶代表了一類在對細胞功能保持控制和各種細胞病變的調(diào)控中起重要作 用的蛋白質(zhì)。通過調(diào)節(jié)信號響應途徑，蛋白激酶掌控著細胞的代謝，細胞分裂周期的進行， 細胞增殖及細胞凋亡、分化和存活。目前已有500種人類激酶組，其中達150種之多與人類 各種疾病相關，如炎性疾病，心血管疾病，代謝類疾病，神經(jīng)退行性疾病和癌癥。
[0003] 惡性腫瘤是一種嚴重危害人類健康的多發(fā)病和常見病。在中國，由于經(jīng)濟的飛速 發(fā)展，伴隨而來的工業(yè)污染越來越嚴重，人們的生命健康受到巨大威脅。有數(shù)據(jù)表明，中國 每年新發(fā)癌癥病例200萬人，因癌癥死亡人數(shù)為140萬；在中國大陸的部分城市中，惡性腫 瘤已經(jīng)超越心腦血管疾病，成為第一死亡原因。癌癥的形成原因多樣，因環(huán)境污染而形成的 "癌癥村"正在中國大陸逐年增多。據(jù)資料顯示，中國癌癥村的數(shù)量超過247個，涵蓋中國大 陸的27個省份。
[0004] c-Met是由原癌基因 Met編碼的異二聚體跨膜受體，是酪氨酸激酶受體家族成員 之一，廣泛表達于多種人體正常組織，但在許多腫瘤組織中呈現(xiàn)出異常的高表達、突變或活 性改變。c-Met的持續(xù)激活將破壞腫瘤細胞間的粘附、促進細胞運動及腫瘤新生血管的生 成，使腫瘤細胞易于進入血液循環(huán)并獲得侵襲轉(zhuǎn)移的能力。由于c-M et是導致腫瘤形成及 轉(zhuǎn)移的許多通路的交叉點，因而，以c-Met為靶標可相對較容易地實現(xiàn)對許多通路的同時 干擾，一旦腫瘤細胞中異常活化的HGF/c-Met信號通路被阻斷，腫瘤細胞就會出現(xiàn)細胞形 態(tài)改變、增殖減緩、成瘤性降低、侵襲能力下降等一系列的變化。因而c-Met已成為抗腫瘤 轉(zhuǎn)移治療的一個極有希望的新靶點。
[0005] c-Met激酶廣泛存在于上皮組織中，在胚胎發(fā)育和創(chuàng)傷愈合中發(fā)揮著重要的 作用，c-Met激酶已經(jīng)成為抗腫瘤藥物研究的一個重要靶點。LIU L，et al.J.Med. Chem. 2008, 51 (13) : 3688-3691 ;DANGEL0ND，et al. J. Med. Chem. 2008, 51 (18) : 5766-5779 ; KUNG P P, et al. Eur. J. Med Chem. 2008, 43 (6) : 1321-1329 等文獻報道了一些喹啉類化合 物的合成及其藥理活性研究，廣泛存在的人類惡性腫瘤存在持久的c-Met刺激、過表達或 變異，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、前列腺癌等。 c-Met同樣牽涉動脈粥樣硬化和肺纖維化，通過腫瘤間質(zhì)的相互作用，包括HGF/c-Met途 徑，使這些癌細胞的侵襲性生長速度徹底提高了，研究也表明含喹啉結(jié)構的c-Met激酶抑 制劑對增殖性疾病具有明顯的抑制作用，尤其在c-Met高表達的非小細胞肺癌和小細胞肺 癌的治療中都發(fā)揮出良好的作用。
[0006] 文獻報道的Foretinib(Fig. 1)屬于喹啉類化合物，是一種口服的c-Met和VEGFR/ KDR激酶抑制劑，化合物的名稱為N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(嗎啉-4-基）丙基] 氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-N'-(4-氟苯基）環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺，其對c-Met激酶 和KDR激酶的IC5(I值分別為0. 4和0. 8nM，目前已進入II期臨床研究階段。臨床研究表明， Foretinib對多種人腫瘤細胞株（人肺癌細胞、人胃癌細胞等）表現(xiàn)出顯著的抑制增殖作 用。
[0007]
【權利要求】
1. 通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，
其中， X 為 o、s; Y為Η、鹵素； η為2-6的整數(shù)； &和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、C「C1(I烷基、C3-C 7環(huán)烷基、C2-C1(I烯基和C2-C1Q 炔基，它們可以任選被1-3個相同或不同的R4取代； 或&和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所述雜 環(huán)基和雜芳基可以被1-3個相同或不同的R4取代； 所述雜環(huán)基和雜芳基除了與&和R2連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、0和S的 雜原子；除了 Ri和R2所連接的氮原子外，所述雜環(huán)基任選可以包括1或2個碳碳雙鍵或叁 鍵； 為燒基、燒氧基； R3為氫、Ci-c;烷基、c3-c6環(huán)烷基、Ci-C；烷氧基、任選被鹵代的Ci-C；烷基； Ar為C6-C1(l芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、0或S的雜原子， 并且Ar可以被1-3個相同或不同的1?5取代； R5為羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、&-(；烷基、C2-C6烯基、C 2-C6炔基、Q-C；烷氧基、&-(； 烷基硫基、任選被羥基、氨基或齒代的CfC6烷基或CfC6烷氧基、被單或二Q-Q烷基取代的 氨基、C「C 6烷基酰氨基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、C「C6烷基亞磺酰基、磺酰 基、Q-Q烷基?；?、氨基甲酰基、被單或二Q-Q烷基取代的氨基甲?；-Q亞烷基二氧 基。
2. 權利要求1的通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥， 其中， X為〇; Y為F，其取代位置為苯環(huán)上與X所連碳原子的鄰位。
3. 權利要求1或2的通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥， 其中， η為2-4的整數(shù)，優(yōu)選3。
4. 權利要求1-3任何一項的通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前 藥， 其中， 札和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、Ci-C；烷基、c3-c6環(huán)烷基，它們可以任選被1-3 個相同或不同的&取代； 或札和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基，優(yōu)選5-6元雜環(huán)基，所述 雜環(huán)基可以被1-3個相同或不同的R4取代；所述雜環(huán)基除了與&和R2連接的氮原子外，可 以含有1-4個選自N、0和S的雜原子。
5. 權利要求1-4任何一項的通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前 藥， 其中， 札和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、烷基； 或札和R2與和它們所連接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-嗎啉基、4-甲基-1-哌嗪 基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基。
6. 權利要求1-5任何一項的通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前 藥， 其中， R3為H、烷基、C3-C6環(huán)烷基、三氟甲基，優(yōu)選氫、甲基、三氟甲基。
7. 權利要求1-6任何一項的通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前 藥， 其中， Ar為苯基、萘基、喹啉基、批啶基、呋喃基、噻吩基、批咯基，優(yōu)選苯基，并且Ar可以任選 1-3個相同或不同的R5取代； R5為氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基甲酰氨基、甲基甲磺酰 氨基、甲氧基亞甲基、甲硫基、火，二甲基氨基和亞甲基二氧基。
8. 下列通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥： ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-5-甲 基-1-苯基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-5-甲 基-1-(2-三氟甲基苯基2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-甲 氧基苯基）-5-甲基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-5-甲 基-1- (3-吡啶基）-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(l-吡咯烷基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟 苯基）-5-三氟甲基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4- [6-甲氧基-7- [3- (4-嗎啉基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1- (2-氯 苯基）-5-三氟甲基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-甲 基苯基）-5-三氟甲基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1-( (4-氯-3-三氟甲基）苯基）-5-三氟甲基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1-(4-甲氧基苯基）-5-三氟甲基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(l-吡咯烷基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1-(3-氯-4-氟苯基）-5-三氟甲基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4- [6-甲氧基-7- [3- (4-嗎啉基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1- (2-呋 喃基）-5_三氟甲基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-甲 基苯基）-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1- (3, 4-二氟苯基）-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-噻 吩基）2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-5-甲基-1-(3-溴苯基2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-( (2-三 氟甲氧基）苯基）-L7-l，2,3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1- (3"_吡咯-3-基）-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(l-吡咯烷基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1-(2-0V -甲基甲酰胺）苯基2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1-(3-0V -甲基甲磺酰胺）苯基2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-甲 氧基亞甲基2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1-(4-甲硫基苯基）-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1-(4-〇￥，#-二甲氨基）苯基）-1沒-1，2,3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]喹啉-4-氧基]苯 基]-1-(3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； ΛΗ4- ((7- (3-(二甲氨基）丙氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基）-氧基）-3-氟苯基]-1-苯 基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺； #-[4-((7-(3-(二乙基氨基）丙氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基）-氧基）-3-氟苯 基]-5-甲基-1-苯基-L7-1，2, 3-三氮唑-4-甲酰胺。
9. 一種藥物組合物，包含權利要求1-8中任何一項的化合物及其藥學上可接受的鹽、 溶劑化物或前藥作為活性成分以及藥學上可接受的賦型劑。
10. 權利要求1-8中任何一項的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥或權 利要求9所述的藥用組合物，在制備治療和/或預防c-Met高表達的增殖性疾病的藥物中 的應用。
11. 權利要求10所述的應用，其特征在于，所述的C-Met高表達疾病包括結(jié)腸癌、膀胱 癌、乳腺癌、胃腺癌、胰腺癌、惡性膠質(zhì)瘤、骨髓增生病、動脈粥樣硬化或肺纖維化。
12. 權利要求1-8中任何一項的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥或權 利要求9所述的藥用組合物，在制備治療和/或預防肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌的藥 物中的應用。
【文檔編號】A61P9/10GK104119317SQ201410361065
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年7月25日 優(yōu)先權日:2014年7月25日
【發(fā)明者】宮平, 趙燕芳, 劉亞婧, 翟鑫, 其他發(fā)明人請求不公開姓名 申請人:沈陽藥科大學