一種基于pamam的靶向給藥載體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種基于PAMAM的靶向給藥載體，結(jié)構(gòu)通式為：。該靶向給藥載體的制備方法為將具有pH敏感性的PAMAM和親水性的聚乙二醇通過還原敏感的二硫鍵相連，形成尺寸可控的還原和pH敏感的納米給藥載體。本發(fā)明的該載體不僅能顯著降低高代數(shù)PAMAM所引起的細(xì)胞毒性和溶血毒性，同時還能減少網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的攝取，延長血液中的滯留時間，從而有效的將藥物輸送至腫瘤組織。該載體在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高還原環(huán)境和低pH條件下，載體中的二硫鍵發(fā)生斷裂，同時PAMAM的內(nèi)核打開，使藥物能夠快速有效的釋放，從而達(dá)到提高抗腫瘤藥物的治療效果和降低毒副作用的目的。
【專利說明】—種基于PAMAM的靶向給藥載體及其制備方法
[0001]

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種靶向給藥載體及其制備方法，具體涉及一種基于PAMAM的還原及pH敏感的靶向給藥載體及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0003]惡性腫瘤已經(jīng)成為繼心血管疾病之后威脅人類健康最嚴(yán)重的疾病之一，化學(xué)治療是當(dāng)今臨床治療腫瘤的重要方法之一，小分子化療藥雖然在體外具有很強的抗腫瘤作用，但是經(jīng)注射給藥后，由于化療藥物缺乏腫瘤靶向性，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時對正常組織也有很強的殺傷作用，以致毒副作用突出，病人難以堅持治療。因此，提高藥物在腫瘤部位的濃度、增強療效，減少藥物在正常組織器官中的分布并降低毒副作用，一直是腫瘤化療基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用所追求的目標(biāo)。為實現(xiàn)這一目標(biāo)，基于生物材料的靶向藥物遞送系統(tǒng)近些年得到飛速發(fā)展。
[0004]聚酰胺-胺樹枝狀大分子(PAMAM)是一類目前得到廣泛應(yīng)用的樹枝狀聚合物材料，在其作為靶向遞藥系統(tǒng)載體時體現(xiàn)出獨特的優(yōu)越性。首先，其結(jié)構(gòu)內(nèi)部的疏水空腔，可以物理包埋疏水性藥物；其次，PAMAM表面有許多活性較強的氨基，一方面可以連接抗腫瘤藥物，另一方面還可以連接能與機體中某些器官、組織發(fā)生特異性識別的靶向配基等。但由于高代數(shù)PAMAM會引起一定的細(xì)胞毒性和溶血毒性，所以通常在PAMAM表面對其進(jìn)行PEG化的修飾，一方面可以減少其毒副作用，另一方面可進(jìn)一步提高該載藥系統(tǒng)的親水性，從而延長藥物在血液中的循環(huán)時間，有助于藥物被動靶向于腫瘤組織，從而提高藥物治療效果O
[0005]但值得我們注意的是，經(jīng)PEG化修飾后的載體在一定程度上會降低藥物的釋放，劉丹等人曾報道DOX能快速的從PAMAM中釋放出來，48 h的釋放率能達(dá)到80%，而在經(jīng)過PEG化修飾后PAMAM-PEG中的釋放率僅為40%，這將大大降低藥物的抗腫瘤效果。解決此問題的關(guān)鍵在于，既要保證PEG化后的聚合物能在血液循環(huán)中穩(wěn)定，又要保證藥物能在作用部位被快速的釋放出來。因此，開發(fā)一種能在細(xì)胞內(nèi)脫除PEG的藥物遞送系統(tǒng)就成了提高抗癌藥物療效的新方向。
[0006]因此，開發(fā)一種新型的基于PAMAM的還原和pH刺激響應(yīng)性的藥物遞送系統(tǒng)，對于提高抗癌藥物療效、降低毒副作用仍是十分必要的。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]要解決的技術(shù)問題:本發(fā)明主要解決經(jīng)PEG化修飾后的PAMAM-PEG載體釋藥緩慢的問題，提供一種基于PAMAM的還原及pH敏感的靶向給藥載體及其制備方法，以此提高藥物的抗腫瘤效果。
[0008]技術(shù)方案:為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明公開了一種基于PAMAM的靶向給藥載體，所述的基于PAMAM的祀向給藥載體的結(jié)構(gòu)通式為:

【權(quán)利要求】
1.一種基于PAMAM的靶向給藥載體，其特征在于所述的基于PAMAM的靶向給藥載體的結(jié)構(gòu)通式為:
其中，PAMAM是末端帶有氨基，以乙二胺為核的O~10.0代的聚酰胺-胺樹狀大分子，η 為 20 ~1000，m 為 I ~4096。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于PAMAM的靶向給藥載體，其特征在于所述的基于PAMAM的靶向給藥載體的結(jié)構(gòu)通式中η為112。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于PAMAM的靶向給藥載體，其特征在于所述的基于PAMAM的靶向給藥載體的結(jié)構(gòu)通式中m為8、16或32。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于PAMAM的靶向給藥載體，其特征在于所述的基于PAMAM的靶向給藥載體的結(jié)構(gòu)通式中PAMAM是末端帶有氨基，以乙二胺為核的4代的聚酰胺_胺樹狀大分子。
5.一種基于PAMAM的靶向給藥載體的制備方法，其特征在于包括下述步驟: (1)含二硫鍵的PAMAM-NH-SPDP中間體的合成 將PAMAM甲醇溶液與SPDP加入反應(yīng)容器中，加入三乙胺，在30 °C下避光攪拌5 h，生成PAMAM-NH-SPDP中間體；反應(yīng)如下:
其中，PAMAM是末端帶有氨基，以乙二胺為核的0~10.0代的聚酰胺-胺樹狀大分子； (2)PAMAM-SS-PEG 的合成 向PAMAM-NH-SPDP中間體中加入HS-(CH2CH2O)n-OCH3,攪拌過夜，所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至透析袋中，在水中透析兩天，冷凍干燥三天得白色固體即為靶向給藥載體PAMAM-SS-PEG，避光保存；反應(yīng)如下:
其中η為20~1000, m為I~4096。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種基于PAMAM的靶向給藥載體的制備方法，其特征在于制備得到的靶向給藥載體PAMAM-SS-PEG中η為112。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種基于PAMAM的祀向給藥載體的制備方法,其特征在于制備得到的靶向給藥載體PAMAM-SS-PEG中m為8、16或32。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種基于PAMAM的祀向給藥載體的制備方法,其特征在于制備過程中透析袋的分子量為8000~14000。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一 種基于PAMAM的祀向給藥載體的制備方法,其特征在于制備得到的靶向給藥載體PAMAM-SS-PEG中PAMAM是末端帶有氨基，以乙二胺為核的4代的聚酰胺-胺樹狀大分子。
【文檔編號】A61K47/34GK104069501SQ201410325430
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年7月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月10日
【發(fā)明者】程亮, 胡文, 程麗芳, 陳大為 申請人:蘇州大學(xué)