噻唑-4-甲?；哙貉苌锛捌渲苽浞椒ㄅc應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種噻唑-4-甲?；哙貉苌锛捌渲苽浞椒ㄅc應(yīng)用。所述的噻唑-4-甲?；哙貉苌锸蔷哂型ㄊ舰袼窘Y(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明還提供所述化合物的制備方法，以及含有一個或多個此類化合物的組合物作為FXa抑制劑在制備抗凝血藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】噻唑-4-甲?；哙貉苌锛捌渲苽浞椒ㄅc應(yīng)用【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種衍生物及其制備方法和應(yīng)用，具體涉及一種噻唑-4-甲?；哙貉苌锛捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用，屬于有機化合物合成和醫(yī)藥應(yīng)用【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]心腦血管疾病是一類循環(huán)系統(tǒng)功能紊亂的疾病的統(tǒng)稱，是世界范圍內(nèi)尤其是亞洲地區(qū)的首要死亡原因，對人類的生命健康構(gòu)成了嚴重威脅。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的報告，2011年全球約有730萬人死于缺血性心臟病,620萬人死于腦中風(fēng)(參見http://www.wh0.1nt/mediacentre/factsheets/fs310/en/)。因此對心腦血管疾病的預(yù)防和治療是藥物研發(fā)領(lǐng)域的迫切任務(wù)。
[0003]血栓形成在心腦血管疾病的發(fā)病機制中起到關(guān)鍵作用。血栓形成是凝血過程和血小板聚集等復(fù)雜相互作用的結(jié)果。人體的凝血途徑有內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑兩種，其中凝血因子Xa (FXa, factor Xa)位于人體內(nèi)、外兩條凝血途徑的交匯點，對FXa的抑制能夠同時切斷兩條凝血途徑，因此FXa已經(jīng)成為抗凝血藥物研發(fā)的一個很有吸引力抗凝血藥物革巴點(參見 Borensztajn Kl, Spek CA.Blood coagulation factor Xa as an emergingdrug target.Expert Opin Ther Targets.201IMar ； 15 (3): 341-9)。FXa 中存在 S1、S4 兩個結(jié)合口袋，SI 口袋為較小的特異性疏水口袋，S4 口袋為大的疏水口袋，兩口袋之間存在一定的夾角。FXa抑制劑的分子結(jié)構(gòu)也可分為三部分:P1區(qū)、P4區(qū)和兩者之間的linker。目前已經(jīng)有三種FXa抑制劑:利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班分別在美國、歐洲、日本上市，用于靜脈血栓栓塞的預(yù)防。通過對已上市藥物的FXa抑制劑的結(jié)構(gòu)進行分析，并利用先導(dǎo)化合物構(gòu)效關(guān)系的有效信息，對FXa抑制劑的Pl區(qū)、P4區(qū)和兩者之間的linker部分進行廣泛的結(jié)構(gòu)變換，對發(fā)現(xiàn)高效、低副作用且具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型FXa抑制劑類藥物具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種噻唑-4-甲?；哙貉苌铮景l(fā)明還提供該衍生物的制備方法和應(yīng)用。
[0005]本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下:
[0006]一、噻唑-4-甲?；哙貉苌?br> [0007]一種噻唑-4-甲?；哙貉苌?，結(jié)構(gòu)通式I如下:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式I如下:
2.如權(quán)利要求1所述的噻唑-4-甲?；哙貉苌锏闹苽浞椒?，包括如下步驟: (1)2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(中間體I)的合成 取6.0g 3-溴丙酮酸乙酯加2.3g硫脲，于氮氣保護下120°C回流反應(yīng)0.5h，TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全；將反應(yīng)液溶于乙酸乙酯，依次以蒸餾水、飽和食鹽水洗有機層；有機層以無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸除溶劑，得到2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯； (2)2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(中間體2)的合成 在圓底燒瓶中，將二甲基亞砜加熱至60°C，加入7.1g NaNO2與4.4g步驟(1)所得的.2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，攪拌至完全溶解；將圓底燒瓶置于冰浴中，緩慢滴加20.7g含.40% HBr的二甲基亞砜溶液，于冰浴中反應(yīng)0.5h，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸餾水、飽和食鹽水洗有機層，干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，得2-溴噻唑-4-甲酸乙酯粗品，以乙酸乙酯:石油醚=1:1柱層析分離，石油醚重結(jié)晶得2-溴噻唑-4-甲酸乙酯； (3)2-對甲基哌啶聯(lián)噻唑-4-甲酸乙酯(中間體3)的合成 取1.9g 4-甲基哌唳于圓底燒瓶中，溶于30mLl, 4- 二氧六環(huán),滴加6.6g三乙胺,攪拌5min后加入3.9g步驟(2)制得的2-溴噻唑-4-甲酸乙酯和催化量的四丁基碘化銨，60°C下攪拌反應(yīng)2h，TLC檢測至反應(yīng)完全；反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸餾水、飽和食鹽水洗有機層；干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑得2-對甲基哌啶聯(lián)噻唑-4-甲酸乙酯； (4)2-對甲基哌啶聯(lián)噻唑-4-甲酰氯(中間體5)的合成 取2.2g步驟(3)制得的2-對甲基哌啶聯(lián)噻唑-4-甲酸乙酯，溶于IOmL乙醇，加含有.0.34g NaOH的水溶液20mL，回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液以lmol/L稀鹽酸調(diào)pH值為3-4，乙酸乙酯萃取，有機層干燥，過濾，蒸除溶劑，得中間體4 ;取1.Sg中間體4加過量氯化亞砜，回流反應(yīng)3h，蒸除過量的氯化亞砜，得2-對甲基哌啶聯(lián)噻唑-4-甲酰氯(中間體5)； (5)2-對甲基哌啶聯(lián)噻唑-4-甲酰哌啶(中間體6)的合成 取0.7g哌嗪溶于1，4- 二氧六環(huán)，滴加0.8g三乙胺，攪拌5min后，將含有2.0g中間體5的二氧六環(huán)溶液20mL滴加入反應(yīng)體系,滴畢,室溫反應(yīng)20min ;反應(yīng)結(jié)束后,加入乙酸乙酯，依次以蒸餾水、飽和食鹽水洗有機層；干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑得2-對甲基哌啶聯(lián)噻唑-4-甲酰哌啶(中間體6)； (6)終產(chǎn)物I的合成 取0.3g中間體6,溶于1，4- 二氧六環(huán),滴加0.2g三乙胺,攪拌5min后,將0.9mmol各種芳香酰氯的二氧六環(huán)溶液IOmL滴加入反應(yīng)體系，滴畢，室溫反應(yīng)20min ;反應(yīng)結(jié)束后,加入乙酸乙酯，依次以蒸餾水、飽和食鹽水洗有機層；干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑；以石油醚重結(jié)晶得目標化合物I。
3.如權(quán)利要求2所述的噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物的制備方法，其特征在于，所述的各種芳香酰氯為:2-甲基苯甲酰氯，2-氟苯甲酰氯，3-溴苯甲酰氯，3-氯苯甲酰氯，3-氟苯甲酰氯，4-溴苯甲酰氯，4-甲基苯甲酰氯，4-氯苯甲酰氯，4-氰基苯甲酰氯，4-氟苯甲酰氯，4-硝基苯甲酰氯，4-甲氧基苯甲酰氯，2，3-二氯苯甲酰氯，2，4- 二氯苯甲酰氯，3，4-二氯苯甲酰氯，3，5-二甲基苯甲酰氯，吡啶-3-甲酰氯，吡啶-4-甲酰氯，苯甲酰氯，噻吩-2-甲酰5? O
4.權(quán)利要求1所述的噻唑-4-甲 ?；哙貉苌镒鳛镕Xa抑制劑在制備抗凝血藥物中的應(yīng)用。
5.一種抗凝血藥物組合物，包含權(quán)利要求1所述的噻唑-4-甲?；哙貉苌锘蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
【文檔編號】A61K31/496GK104003984SQ201410268548
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年6月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月16日
【發(fā)明者】劉新泳, 陳洪飛 申請人:山東大學(xué)