喹唑啉二硒鹽類化合物及制備方法和生物活性的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種抗腫瘤藥物喹唑啉二硒鹽類化合物及制備方法和生物活性，是由式（I）表示的化合物及其制備方法。式（I）中R1、R2、R3、R4、R5和M如說明書中所定義。本發(fā)明介紹了以4-氯代喹唑啉、二硒化鈉或二硒化鉀或二硒化鋰為原料，以水、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、二甲亞砜或其混合物為溶劑，反應(yīng)合成喹唑啉二硒鹽類化合物。本發(fā)明化合物n、h對乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231有增殖抑制效果，表現(xiàn)出良好的抗癌活性。
【專利說明】喹唑啉二砸鹽類化合物及制備方法和生物活性
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)硒含氮雜環(huán)喹唑啉類藥物，具體來說是抗腫瘤藥物喹唑啉二硒鹽類化合物及其制備方法和生物活性。
【背景技術(shù)】
[0002]喹唑啉類化合物每年有大量的文獻(xiàn)、專利、論文等報道，表現(xiàn)出良好的生物活性，特別是在抑制EGF受體及其酪氨酸激酶磷酸化方面尤為突出。在醫(yī)藥方面，商品化的Iressa (ZD1839)、Tarceva (0S1-774)、PD153035、PD169414 表現(xiàn)出強(qiáng)的抗癌活性。喹唑啉類化合物廣泛的生物活性引起了醫(yī)藥研究人員和化學(xué)工作者的極大興趣。2010年Chilin等合成了一系列含二氧戊環(huán)、二氧己環(huán)、二氧庚環(huán)的4-芳胺基喹唑啉衍生物，大部分化合物對EGF誘導(dǎo)的EGFR磷酸化抑制活性與HH53035相當(dāng)(Chilin，A.; Conconi,Μ.Τ.; Marzaro, G.; Guiotto, A.; Urbani, L.; Tonus, F.; Parnigotto, P.Medicine ofChemistry.2010，53(4): 1862-1866.)。2011 年，Noolvi 等根據(jù) EGFR 的 ATP 結(jié)合位點特征，在喹唑啉的3-位引入大體積的基團(tuán)，報道了 2-呋喃-3-取代喹唑啉-4-酮類化合物，某目標(biāo)化合物對絕大多數(shù)測試細(xì)胞系的抑制活性IC5tl值在1.8-15.2 ymol/L對卵巢癌0VCAR-4、非小細(xì)胞肺癌NC1-H522的抑制活性IC50值分別為1.8和2.1 μ mol/L (Noolvi,Μ.N.; Patel, H.Μ.; Bhardwaj, V., et al.European Journal of Medicinal Chemistry,2011，46(6): 2327-2346.)。 [0003]硒是人體必須的微量元素，具有廣泛的生物學(xué)功能，是多種酶的構(gòu)成成分，在人體中起到抵御疾病、延緩衰老、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，從而達(dá)到平衡機(jī)體內(nèi)環(huán)境的作用。自上世紀(jì)70年代科學(xué)家發(fā)現(xiàn)硒具有抗腫瘤作用以來，其后的研究證實硒是乳腺癌、肝癌、皮膚癌、結(jié)腸癌和胃癌等的強(qiáng)有力抑制劑(Wei W Q, Abnet C C，Qiao Y L, et al.Am.J.Clin.Nutr., 2004，79 (1)，80-85; Kellen E，Zeegers Mj Buntinx F.1nt.J.Urol.,2006，13 (9)，11802-11804; Wu X-Wj Yu Z-K.Tetrahedron Lett., 2010，51 (11)，1500-1503)。砸化合物通過多種機(jī)制多靶點產(chǎn)生抗癌作用，有機(jī)砸同無機(jī)砸相比，具有生物利用度高、生物活性強(qiáng)、毒性低、環(huán)境污染小等特點。目前正在進(jìn)行臨床研究的代表性藥物，如作為抗炎、抗氧化藥物依布砸林(Ebselen) (Azad G K，Balkrishna S Jj SathishN，et al.Biochem.Pharmacol., 2012，83 (2)，296-303)和高效抗病毒、抗腫瘤藥物砸唑呋喃(selenazofurin) (Franchetti P，Cappellacci Lj Grifantini Mj et al.1nosineMonophosphate Dehydrogenase, Chapter 11，pp 212 - 230，ACS Symposium Series, Vol.839，2003-03-03.)。利用砸獨特的化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)來開發(fā)新的治療藥物已越來越引起科學(xué)家們的關(guān)注，合成生物活性高且毒性低的有機(jī)砸化合物仍舊是目前藥物研究的一大熱點(Ninomiya M，Garud D Rj Koketsu M，et al.Coordin.Chem.Rev., 2011，255(23-24)，2968-2990; Plano Dj Ibanez Ej Palop J A, et al.Struct.Chem.，2011，22 (6)，1233-1240; Terazawa Rj Garud D Rj Hamada N，et al.Bioorg.Med.Chem.，2010，18 (19)，7001-7008; Bijian K，Zhang Z-Wj Xu B，et al.Eur.J.Med.Chem.，2012，48，143-152)。[0004]我們在之前的研究中已經(jīng)合成了一系列的二喹唑啉二硒醚類化合物，并進(jìn)行了體外抗癌活性的篩選研究，獲得了中國發(fā)明專利(CN 102627614A，2012.08.08)。對于化合物二(唑啉-4-基)二硒醚化合物還申請了其抗癌活性的發(fā)明專利(CN 103191121A，2013.07.10)，已公開。在這部分工作中，我們發(fā)現(xiàn)始終有副產(chǎn)物產(chǎn)生，且有機(jī)溶解性較差，對此我們深入研究發(fā)現(xiàn)，此類化合物為二硒鹽類化合物，活性測試表明具有較好的抗癌活性?；诖?，我們設(shè)計合成了一類喹唑啉二硒鹽類新化合物，發(fā)展具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新抗癌藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]一種用于抗腫瘤的藥物，其特征是這種藥物是喹唑啉二硒鹽類化合物，由下列通式(I)表示的化合物:
【權(quán)利要求】
1.一種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于是由下列通式(I)表示的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其化合物的通式(I)中RpR4和R5均為氫，M為鈉，R2和R3選自C1-6烷基、C1-6烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其化合物的通式(I)中RpR3和R5均為氫，M為鈉，R2和R4選自鹵原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其化合物的通式(I)中R5為甲基，M為鈉，R2、R3和R4選自鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其化合物的通式(I)中R2和R3選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戍氧基、異戍氧基、叔戍氧基、新戍氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其化合物的通式(I)中R2和R4選自氟、氯、溴、碘原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其化合物的通式(I)中，R2和R3選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戍氧基、異戍氧基、叔戍氧基、新戍氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其特征是部分合成的化合物如下: a.6，7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒鈉， b.6，7-二乙氧基喹唑啉-4-二硒鈉， c.2-甲基-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒鈉， d.2-甲基-6，7- 二乙氧基喹唑啉-4- 二硒鈉， e.2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒鈉， f.2-氯-6，7-二乙氧基喹唑啉-4-二硒鈉， g.6-氯喹唑啉-4-二硒鈉， h.6，8-二氯喹唑啉-4-二硒鈉， .1.2-甲基-6-氯喹唑啉-4- 二硒鈉， j.2-甲基-6，8- 二氯喹唑啉-4- 二硒鈉， k.2，6-二氯喹唑啉-4-二硒鈉， .1.2，6，8-三氯喹唑啉-4-二硒鈉， m.6_漠喧唑琳_4_ 二砸納，η.6，8-二溴喹唑啉-4-二硒鈉， ο.2-甲基-6-溴喹唑啉-4- 二硒鈉， P.2-甲基-6，8- 二溴喹唑啉-4- 二硒鈉， q.2-氯-6-溴喹唑啉-4-二硒鈉， r.2-氯-6，8-二溴喹唑啉-4-二硒鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤藥物的制備方法，其特征在于以取代4-氯代喹唑啉、二硒化鈉或二硒化鉀或二硒化鋰為原料，以水、乙醇、異丙醇、N, N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、二甲亞砜或其混合物為溶劑，反應(yīng)合成:在制備好的二硒化鈉或二硒化鉀或二硒化鋰的溶液中，20-120°C下分批加入取代4-氯代喹唑啉，回流反應(yīng)3-36h，冷卻，抽濾，得棕紅色固體，用N，N-二甲基甲酰胺重結(jié)晶，得到桔黃色到棕紅色晶體，即為產(chǎn)品。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于抗腫瘤的藥物在制備用于治療和預(yù)防各種良性或惡性腫瘤的藥物中的用途，可作為一種藥物組合物，其包含有效量的如權(quán)利要求1中所述的通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【文檔編號】A61P35/02GK104000828SQ201410264437
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年6月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月16日
【發(fā)明者】劉剛, 黃銀久, 曹琨, 徐勝廣, 溫全武, 李明專 申請人:魯東大學(xué)