一種鹽酸溴己新葡萄糖注射液的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸溴己新葡萄糖注射液的制備方法：在濃配罐中用部分注射用水將葡萄糖溶解后，加入鹽酸調節(jié)pH值至3.8～4.3之間，加入配制總體積0.01％～0.1％(g/ml)的活性炭，煮沸10～20分鐘，過濾除炭，得葡萄糖濃配液；用注射用水將處方量的鹽酸溴己新充分浸潤后，投入葡萄糖濃配液后攪拌溶解、定容得稀配液、混合均勻后灌裝、濕熱滅菌，燈檢、包裝。相對于其他用酸或乙醇先將鹽酸溴己新溶解，再加入葡萄糖濃溶液中的方法，本發(fā)明配制方法簡單，鹽酸溴己新溶解完全；避免乙醇的使用，可避免在臨床使用中可能發(fā)生的不良反應；避免了常規(guī)方法中主藥溶解不完全和用酸溶解鹽酸溴己新后有關物質的增高；制備的鹽酸溴己新葡萄糖注射液有關物質含量低，產品質量和穩(wěn)定性均得到提高。
【專利說明】一種鹽酸溴己新葡萄糖注射液的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種醫(yī)用注射液，具體涉及一種鹽酸溴己新葡萄糖注射液的制備方法。
【背景技術】
[0002]鹽酸溴己新，化學名稱為N~(2~氨基~3，5~二溴芐基)~N~甲基環(huán)己胺鹽酸鹽。微溶于水、乙醇，溶于熱乙醇，不溶于丙酮、氯仿，無臭，無味，系藥用植物鴨嘴花中提取出的有效成分番爵床堿合成的新型粘液溶解性祛痰劑，有較強的溶解粘痰的作用，可使痰中的粘多糖纖維素或粘蛋白裂解，降低痰液粘度；還作用于氣管、支氣管腺體細胞分泌粘滯性較低的小分子粘蛋白，改善分泌的流變學特性和抑制粘多糖合成，使粘痰減少，從而稀釋痰液，易于咳出。臨床上用于急慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、肺氣腫的治療，尤其適用于粘痰咳出的困難者及因痰液廣泛阻塞小支氣管引起的氣急等癥。
[0003]鹽酸溴己新在水中極微溶解，因此常規(guī)的鹽酸溴己新葡萄糖注射液生產時，在配液罐中直接投料，因為鹽酸溴己新的溶解不完全，需過量加入主藥、長時間攪拌，使藥液主藥含量達到標準規(guī)定，未溶解的主藥棄去；或在不銹鋼桶中放入適量注射用水，加入過量的鹽酸溴己新，攪拌，取飽和溶液倒入配液罐中，不銹鋼桶中未溶解的鹽酸溴己新繼續(xù)用注射用水溶解，在取飽和溶液倒入配液罐中，如此反復，直到藥液主藥含量達到標準規(guī)定。上述方法中未溶解的鹽酸溴己新若過濾不完全，將直接被灌裝到產品中，產品的質量得不到保證，患者用藥存在風險，且生產工藝繁瑣、復雜、浪費主藥。
[0004]為使主藥溶解完全，也有的用各種方法來促進鹽酸溴己新的溶解，也存在生產工藝復雜，產品的有關物質含量增高，產品質量不能得到保證的缺點。常用方法有超聲溶解、提高水溫，用熱乙醇、酸溶解等。
[0005]中國專利CN118493C公開了鹽酸溴己新注射液及其制備方法，其方法包括取無水乙醇適量，水浴加熱至近沸，加入鹽酸溴己新，攪拌使溶解。該過程中需將乙醇加熱，生產過程存在安全隱患，同時藥液中有乙醇的存在，在臨床使用過程中，鹽酸溴己新注射液在與抗生素聯合使用時，患者可能會出現雙硫侖樣反應，危害患者的健康。中國專利申請CN102293741B公開了一種鹽酸溴己新注射液及其制備方法和用途，其制備方法雖不用乙醇溶解主藥，但需對稀配液進行超聲處理 來促進鹽酸溴己新的溶解，即往已經配制的等滲的葡萄糖溶液中加入鹽酸溴己新，25~60HZ超聲50分鐘溶解后加藥用炭過濾灌裝。此方法在實際的生產中很難實施，大輸液大生產的稀配罐的容量一般均大于4000L，最小配置量為1000L左右，在這樣的容量下，很難對藥液進行超聲處理，同時該申請規(guī)定超聲時間為50分鐘，勞效較低。
[0006]中國專利CN1259041C公開了鹽酸溴己新無菌凍干制劑及其制備方法:通過酸度調節(jié)劑把鹽酸溴己新制成澄明水溶液，PH值調節(jié)至2.0~3.5、加入賦形劑后，加入用酸度調節(jié)劑調解后PH值為2.0~3.5的注射用水定容，冷凍干燥制成凍干體。在臨床應用中，需要加入注射用溶媒制成符合要求的注射用制劑。問題在于:該方法是通過降低溶液的PH值來促進鹽酸溴己新的溶解，注射用溶媒常有滅菌注射液用水(pH值為5.0~7.0)、葡萄糖注射液(3.2~6.5)、氯化鈉注射液(4.5~7.0)等，當上述凍干分針加入到上述溶媒中時，溶媒較高的PH值勢必會造成藥液的pH值比制備凍干分針時的pH高，存在使鹽酸溴己新析出的可能，患者用藥存在一定風險。此方法用酸直接溶解主藥，酸極易加入過量，必須加入堿液反調PH值，造成鹽酸溴己新重新析出，同時如果用磷酸、乳酸、醋酸等其他有機酸作為酸度調節(jié)劑也會使產品的有關物質含量增高。

【發(fā)明內容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸溴己新葡萄糖注射液的制備方法，以解決現有技術存在的上述問題。
[0008]在本發(fā)明中，試驗者意外發(fā)現，采用鹽酸將濃度為25% -50%的葡萄糖濃溶液的pH值調至3.5~4.3，加入配制總體積體積0.01%~0.1% (g/ml)的活性炭，煮沸10~20分鐘后，將處方量的鹽酸溴己新浸潤后投入濃配液中，能使鹽酸溴己新快速溶解完全，酸的用量和主藥含量易控制，避免乙醇的使用，配制方法簡單且易于實施，勞效提高，同時相對于常規(guī)的配制方法，產品有關物質含量明顯降低，藥品的穩(wěn)定性好，提高了用藥安全性。
[0009]本發(fā)明提供一種鹽酸溴己新注射液的制備方法，主要為:在濃配罐中用注射用水將葡萄糖溶解，形成葡萄糖濃溶液的濃度為25% -50%，加入鹽酸調節(jié)pH值為3.5~4.3，加入活性炭，煮沸、過濾后加入用注射用水浸潤的鹽酸溴己新、攪拌溶解，定容、灌裝、滅菌、包裝。
[0010]進一步地，本發(fā)明鹽酸溴己新葡萄糖注射液的制備方法，包括:(I)用部分注射用水將葡萄糖溶解，形成濃度為25% -50%葡萄糖濃溶液，加一定量的鹽酸調節(jié)葡萄糖濃溶液的pH值至3.5~4.3,加入配制總體積的0.01 %~0.1 % (g/ml)的活性炭,煮沸10~20分鐘，過濾除炭；(2)將鹽酸溴己新用注射用水充分浸潤后投入到步驟(1)過濾后的葡萄糖濃溶液中攪拌溶解；(3)補加注射用水至全量，混合均勻，滅菌，即得。
[0011]本發(fā)明鹽酸溴己新葡萄糖注射液的制備方法，在定容之后，進行如下步驟:檢測含量、可見異物，合格后過濾、灌裝、滅菌。
[0012]其中，葡萄糖濃溶液的濃度為25%~50% (g/ml)，優(yōu)選30%~40% (g/ml)，調節(jié)葡萄糖濃配液的PH值為3.5~4.3，優(yōu)選3.9~4.1 ;活性炭的用量為配制總體積的0.01%~0.1% (g/ml)，優(yōu)選0.03%~0.07% (g/ml);煮沸時間為10~20分鐘，優(yōu)選15分鐘。
[0013]上述制備方法所制備的每100mL鹽酸溴己新葡萄糖注射液含鹽酸溴己新3.Smg~
4.2mg、含葡萄糖 4.75g ~5.25g。
[0014]本發(fā)明鹽酸溴己新葡萄糖注射液的制備方法為:在葡萄糖濃溶液濃配時加入鹽酸調節(jié)PH值，加入適量活性炭，煮沸一定時間后，過濾，加入用注射用水浸潤的鹽酸溴己新，攪拌溶解，定容、灌裝、滅菌、燈檢、包裝、本制備方法使主藥溶解迅速、完全，減少生產上操作的不便和時間的浪費，提高了勞效，同時產品的質量好穩(wěn)定性得到提高。
[0015]本發(fā)明鹽酸溴己新葡萄糖注射液的制備方法相對于傳統(tǒng)的制備方法具有以下優(yōu)勢:
[0016](1)配制方法簡單，鹽酸溴己新溶解完全，避免乙醇的使用，同時避免主藥過量投料。
[0017](2)使用鹽酸調節(jié)藥液的pH值，相對于其他酸，藥液的安全性好。
[0018](3)制備的鹽酸溴己新葡萄糖注射液有關物質含量低，產品質量得到提高，穩(wěn)定性好。
[0019]以下通過試驗數據說明本發(fā)明的優(yōu)點，需要說明的是本發(fā)明的鹽酸溴己新葡萄糖注射液并不只限于此?！揪唧w實施方式】
[0020]試驗例I
[0021]分別稱取處方量的40g葡萄糖投入到100mL注射水中，攪拌溶解，共配制9份，分別用鹽酸調節(jié)pH值至2.0,2.5,3.0,3.5,3.8,4.0,4.3,4.5,5.0，加入配制總體積0.01 %(g/ml)(即0.08g)的活性炭，煮沸15分鐘，過濾，加入用新制注射用水浸潤的鹽酸溴己新
0.032g，攪拌溶解，定容至800ml，攪拌均勻后灌裝，滅菌，包裝。
[0022]試驗例2
[0023]按常規(guī)方法制備鹽酸溴己新葡萄糖注射液，方法為:稱取40g葡萄糖，投入到100mL注射水中，加入配制總體積0.01% (g/ml)(即0.08g)的活性炭，煮沸15分鐘，過濾，加入用新制注射用水浸潤 的處方量的鹽酸溴己新0.032g，攪拌溶解，定容至800ml，攪拌均勻后灌裝，滅菌，包裝。
[0024]試驗例3
[0025]用超聲方法制備鹽酸溴己新葡萄糖注射液，方法為:稱取40g葡萄糖，投入到100mL注射水中，加入配制總體積0.01% (g/ml)(即0.08g)的活性炭，煮沸15分鐘，過濾。
[0026]取0.032g鹽酸溴己新置于適量注射用水，攪拌分散均勻，超聲15分鐘后，加入葡萄糖濃溶液中，攪拌均勻，定容至800ml，攪拌均勻后灌裝，滅菌，包裝。
[0027]試驗例4
[0028]用酸及熱乙醇溶解鹽酸溴己新的方法制備鹽酸溴己新葡萄糖注射液，方法為:稱取40g葡萄糖，投入到100mL注射水中，加入0.01% (g/ml)(即0.08g)的活性炭，煮沸15分鐘，過濾。
[0029]稱取0.032g鹽酸溴己新置于適量注射用水，分別稱取六份，攪拌均勻，分別用熱乙醇、鹽酸、乳酸、磷酸、乙酸、枸櫞酸進行溶解鹽酸溴己新溶解后，加入葡萄糖濃溶液中，攪拌均勻，定容至800ml,攪拌均勻后灌裝,滅菌,包裝。
[0030]對上述試驗樣品進行檢測，結果見表1。
[0031]表1鹽酸溴己新的溶解過程及產品滅菌后的檢測結果
[0032]
【權利要求】
1.一種鹽酸溴己新葡萄糖注射液的制備方法，其特征在于制備步驟如下:在濃配罐中用注射用水將葡萄糖溶解，形成葡萄糖濃溶液的濃度為25% -50%，加入鹽酸調節(jié)pH值為3.5~4.3，加入活性炭，煮沸、過濾后加入用注射用水浸潤的鹽酸溴己新、攪拌溶解，定容、灌裝、滅菌、包裝。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其制備步驟如下:(I)用部分注射用水將葡萄糖溶解，形成濃度為25% -50%葡萄糖濃溶液，加一定量的鹽酸調節(jié)葡萄糖濃溶液的pH值至3.5~4.3,加入配制總體積的0.01%~0.1% (g/ml)的活性炭，煮沸10~20分鐘,過濾除炭；(2)將鹽酸溴己新用注射用水充分浸潤后投入到步驟(1)過濾后的葡萄糖濃溶液中攪拌溶解；(3)補加注射用水至全量，混合均勻，滅菌，即得。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其中所述的葡萄糖濃溶液的濃度為30%~40%(g/ml)，葡萄糖濃配液的pH值為3.9~4.1，活性炭的用量為配制總體積的0.03 %~0.07% (g/ml);煮沸時間為15分鐘。
4.根據權利要求3所述的制備方法，其中所制備的每100mL鹽酸溴己新葡萄糖注射液含鹽酸溴己新3.8mg~4.2mg、含葡萄糖4.75g~5.25g。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于:(I)在濃配罐之中注入6.25L新制注射用水，加入2.5kg葡萄糖，循環(huán)攪拌溶解，調節(jié)藥液的pH值為4.0，加入占生產全量萬分之一(g/ml)的活性炭，煮沸15分鐘，將藥液過濾至稀配罐中，得葡萄糖濃溶液； (2)另取2g鹽酸溴己新用適量新制主帥用水充分浸潤，投入到上述葡萄糖溶液中充分攪拌溶解，攪拌均勻； (3)補加入注射用水至全量(50L)，循環(huán)均勻，檢測含量、可見異物合格后過濾； (4)灌裝，封口，121°C，10分鐘滅菌，燈檢，包裝。
【文檔編號】A61P11/10GK103877015SQ201410129890
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年4月2日 優(yōu)先權日:2014年4月2日
【發(fā)明者】曲繼廣, 程彥超, 李建剛, 賈蕭銘, 楊帆, 李彪, 白雪, 李士磊, 楊俊免 申請人:石家莊四藥有限公司, 曲繼廣