作為cdk抑制劑的吡咯并嘧啶化合物的制作方法
【專利摘要】公開的化合物涉及蛋白激酶相關(guān)障礙的治療和療法。對(duì)這些化合物也有用于癌癥、移植排異和自身免疫性疾病的一種或多種癥狀的治療或預(yù)防或改善的需要。另外，有使用本文提供的化合物用于調(diào)控蛋白激酶例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9活性的方法的需要。
【專利說明】作為CDK抑制劑的吡咯并嘧啶化合物
[0001 ] 本申請(qǐng)是中國專利申請(qǐng)200980141314.0的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)日是2009年8月20日，名稱是“作為CDK抑制劑的吡咯并嘧啶化合物”。
[0002]背景
[0003]近年來對(duì)酶結(jié)構(gòu)和與疾病有關(guān)的其它生物分子的更好理解為尋找新治療劑提供了極大的幫助。已經(jīng)被廣泛研究的一類重要的酶是蛋白激酶。
[0004]蛋白激酶構(gòu)成了負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的一大族結(jié)構(gòu)相關(guān)的酶。(Hardie, G.和 Hanks, S.The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press,San Diego, Calif.:1995)。由于其結(jié)構(gòu)和催化功能的保守性，認(rèn)為蛋白激酶是由一種共同的祖先基因進(jìn)化來的。幾乎所有的激酶都包含相似的250-300個(gè)氨基酸催化結(jié)構(gòu)域。根據(jù)其磷酸化的底物(例如，蛋白-酪氨酸、蛋白-絲氨酸/蘇氨酸、脂類等)，可以將激酶分成幾類。已經(jīng)確定了通常與這些激酶族的各族相應(yīng)的基序(參見例如，Hanks, S.K.，Hunter, T.，F(xiàn)ASEB J.1995，9，576-596 ;Knighton 等人，Sciencel991，253，407-414 ；Hiles等人，Celll992，70，419-429 ；Kunz 等人，Celll993，73，585-596 ；Garcia-Bustos 等人，EMBOJ.1994,13,2352-2361)。
[0005]一般而言，蛋白激酶通過影響磷?；鶑娜姿岷塑障騾⑴c信號(hào)發(fā)放途徑的蛋白受體轉(zhuǎn)移來介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)發(fā)放。這些磷酸化事件發(fā)揮調(diào)節(jié)或調(diào)控靶蛋白生物學(xué)功能的分子開/關(guān)的開關(guān)作用。這些磷酸化事件最后觸發(fā)了對(duì)各種細(xì)胞外刺激和其它刺激的應(yīng)答。該類刺激的實(shí)例包括環(huán)境和化學(xué)應(yīng)激信號(hào)(例如，滲透壓休克、熱休克、紫外線輻射、細(xì)菌內(nèi)毒素和H2O2)、細(xì)胞因子(例如，白介素-1 (IL-1)和腫瘤壞死因子-α (TNF-α ))和生長因子(例如，粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF))。細(xì)胞外刺激可影響一種或多種與細(xì)胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白合成控制和細(xì)胞周期調(diào)控有關(guān)的細(xì)胞應(yīng)答。
[0006]許多疾病都與上述蛋白激酶介導(dǎo)的事件所觸發(fā)的細(xì)胞應(yīng)答異常有關(guān)。這些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代謝疾病、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、阿爾茨海默病和與激素有關(guān)的疾病。因此，人們?cè)卺t(yī)藥化學(xué)方面進(jìn)行了大量努力來尋找可有效作為治療劑的蛋白激酶抑制劑。
[0007]哺乳動(dòng)物細(xì)胞周期的開始、進(jìn)行和結(jié)束受各種對(duì)細(xì)胞生長很關(guān)鍵的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)復(fù)合物調(diào)控。這些復(fù)合物至少包含催化(CDK本身)和調(diào)控(細(xì)胞周期蛋白)亞基。對(duì)于細(xì)胞周期調(diào)控而言一些更重要的復(fù)合物包括細(xì)胞周期蛋白A(CDK1-也稱為cdc2，和CDK2)、細(xì)胞周期蛋白B1-B3(CDK1)和細(xì)胞周期蛋白D1_D3(CDK2、CDK4、CDK5、CDK6)、細(xì)胞周期蛋白E(CDK2)。這些復(fù)合物各自參與細(xì)胞周期的特定階段。然而，并非所有⑶K族成員均僅參與細(xì)胞周期控制。因此，⑶K7、⑶K8和⑶K9參與轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，⑶K5在神經(jīng)元和分泌細(xì)胞功能中起作用。
[0008]CDK的活性通過與其它蛋白的短暫締合和通過其細(xì)胞內(nèi)定位的改變而在翻譯后被調(diào)控。腫瘤發(fā)生與CDK及其調(diào)控物的基因改變和失控緊密相關(guān)，這表明CDK的抑制劑可用于抗癌治療。實(shí)際上，早期的一些結(jié)果表明變異細(xì)胞和正常細(xì)胞在其對(duì)例如細(xì)胞周期蛋白A/CDK2的需要方面有差異，研制沒有用常規(guī)細(xì)胞毒性藥和細(xì)胞抑制藥所觀察到的一般宿主毒性的新抗腫瘤藥是可能的。雖然與細(xì)胞周期有關(guān)的CDK的抑制顯然可用于例如腫瘤學(xué)應(yīng)用中，但是對(duì)于RNA聚合酶-調(diào)控的CDK的抑制而言可能并非如此。另一方面，最近表明⑶K9/細(xì)胞周期蛋白T功能的抑制與防止HIV復(fù)制有關(guān)，因此，新⑶K生物學(xué)的發(fā)現(xiàn)繼續(xù)開拓了 CDK 抑制劑的新治療適應(yīng)癥(Sausville, E.A.Trends Molec.Med.2002，8，S32-S37)。
[0009]CDK的功能是磷酸化并因此活化或滅活某些蛋白，包括例如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白、核纖層蛋白、組蛋白Hl和有絲分裂紡錘體的組分。CDK介導(dǎo)的催化步驟包括從ATP到大分子酶底物的磷酸轉(zhuǎn)移反應(yīng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多組化合物(在例如Fischer, P.M.Curr.0pin.DrugDiscovery Dev.2001，4，623_634中進(jìn)行了綜述)憑借CDK特異性ATP拮抗作用而具有抗增殖性質(zhì)。
[0010]Cdk/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物活性在分子水平上的介導(dǎo)要求一系列的刺激與抑制磷酸化或去磷酸化事件。Cdk磷酸化是由一組cdk活化酶(CAK)和/或激酶,例如weel、Mytl和Mikl進(jìn)行的。去磷酸化是由磷酸酶例如cdc25 (a&c)、pp2a或KAP進(jìn)行的。
[0011]Cdk/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物活性可進(jìn)一步地由兩族內(nèi)源性細(xì)胞蛋白抑制劑調(diào)控:Kip/Cip族或INK族。INK蛋白特異性地與cdk4和cdk6結(jié)合。pl6ink4(也稱作MTSI)在大量的原發(fā)癌中是變異或缺失的潛在的腫瘤抑制基因。Kip/Cip族包含例如p21apl’Wafl、p27Kipl和p57kip2的蛋白。如前面討論的p21是由p53誘導(dǎo)的并且能夠滅活cdk2/細(xì)胞周期蛋白(E/A)和cdk4/細(xì)胞周期蛋白(D1/D2/D3)復(fù)合物。在乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌中已觀察到非典型的低水平的P27表達(dá)。相反地細(xì)胞周期蛋白E在實(shí)體腫瘤中的過度表達(dá)已顯示與差的患者預(yù)后相關(guān)。細(xì) 胞周期蛋白Dl的過度表達(dá)與食管癌、乳腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌相關(guān)。
[0012]以上已概括描述了 Cdk及其相關(guān)蛋白在增殖細(xì)胞中統(tǒng)籌與驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期中的關(guān)鍵作用。還描述了 Cdk起到關(guān)鍵作用的一些生化途徑。在一般的cdk或特異性cdk上使用靶向治療，用于增殖性障礙例如癌癥治療的單一療法的開發(fā)因此是潛在地十分需要的?？梢韵胂驝dk抑制劑也可以用于治療其他病癥，例如病毒性感染、自身免疫性疾病和神經(jīng)變性疾病等。在前面描述的疾病治療中，當(dāng)Cdk靶向治療與現(xiàn)有的、新的治療藥的組合治療中使用時(shí)也可提供臨床益處。Cdk靶向抗癌治療可潛在地具有比許多當(dāng)前的抗腫瘤藥更多的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗鼈儾恢苯优cDNA相互作用，并且因此應(yīng)當(dāng)能夠降低繼發(fā)的腫瘤發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。
[0013]因此，仍然需要尋找用于治療人類疾病的新治療劑。相應(yīng)地，十分需要開發(fā)蛋白激酶如 CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8 和 CDK9 的抑制劑。
[0014]發(fā)明概述
[0015]仍然需要用于與蛋白激酶有關(guān)的障礙的新治療和療法。還需要可用于治療或預(yù)防或改善癌癥、移植物排斥和自身免疫性疾病的一種或多種癥狀的化合物。此外，還需要用本文所提供的化合物調(diào)節(jié)蛋白激酶如⑶K1、⑶K2、⑶K4、⑶K5、⑶K6、⑶K7、⑶K8和⑶K9活性的方法。在一方面，本發(fā)明提供了式I化合物:
[0016]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:
[0017]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、CH2OH 或 CH2CH2OH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為以下基團(tuán)的部分，
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m是2且η是I。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8是甲基、乙基、丙基、丁基、氧代，或兩個(gè)R8可形成橋接的基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L為價(jià)鍵。
7.選自以下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽: 7-環(huán)戊基-2- [5- ((R) -3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-環(huán)戊基-2- [5- ((S) -3-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2-[5-(3-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- (3-羥基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- (2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- ((S) -2，3- 二羥基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶_2_基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- (2-羥基-1-甲基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {6- [4- (2 -羥基乙基)-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- (2，3- 二羥基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- ((R) -2，3- 二羥基丙基)-哌嗪_1_基]-吡啶_2_基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2-[5-((S)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)_吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4-(⑶-2-羥基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- ((R) -2-羥基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- [5- (4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- (4-甲基-戊基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- (2-羥基-2-甲基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- [5- (3，3- 二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
環(huán)戍基-2-[5-(3,8- 二氮雜_雙環(huán)[3.2.1]羊-3-基甲基)-批卩定~2~基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)_吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； .7-環(huán)戊基-2-{5-[(R)-4-(2-羥基乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶_2_基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； .7-環(huán)戊基-2- {5-[⑶-4- (2-羥基乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； .7-環(huán)戊基-2- {5- [4- (2-羥基乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； .7-環(huán)戊基-2-{5-[4-(2-乙基-丁基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺； .7-環(huán)戊基-2-[5-(4-異丁基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；和 .7-環(huán)戊基-2-{5-[4-(2-甲基-丁基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺。
8.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-7的任意項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和可藥用載體。
9.組合產(chǎn)品，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-7的任意項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和另一個(gè)活性劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7的任意項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療癌癥的藥物的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述的癌癥選自乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌和黑素瘤、肉瘤、白血病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、家族性黑素瘤和黑素瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和非小細(xì)胞肺癌。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述的癌癥為膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、鼻癌、頭頸癌、前列腺癌或皮膚癌；淋巴系的造血細(xì)胞腫瘤；髓系造血細(xì)胞腫瘤；甲狀腺濾泡癌；源于間質(zhì)細(xì)胞腫瘤；中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；黑素瘤；精原細(xì)胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；著色性干皮??；角化棘細(xì)胞瘤；甲狀腺濾泡癌或卡波西肉瘤。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述的淋巴系的造血細(xì)胞腫瘤為白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤。
【文檔編號(hào)】A61K31/519GK103788100SQ201410068898
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2009年8月20日 優(yōu)先權(quán)日:2008年8月22日
【發(fā)明者】G·貝松, C·T·布雷恩, C·A·布魯克斯, M·S·康格萊夫, C·達(dá)格斯汀, G·何, Y·侯, S·霍華德, Y·李, Y·陸, P·莫藤森, T·史密斯, M·孫, S·伍德海德, W·羅納 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司, 阿斯泰克斯治療有限公司