取代的苯甲酰胺及其用途
【專利摘要】本申請?zhí)峁┤〈谋郊柞０?、組合物以及它們的制備方法和用途。
【專利說明】取代的苯甲酰胺及其用途
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本發(fā)明要求2012年4月12日提交的美國臨時專利申請61/623, 517和2013年3 月14日提交的美國臨時專利申請61/791，823的優(yōu)先權，將這些申請的全部內容通過引用 的方式并入本申請。
[0003] 政府資助聲明
[0004] 本發(fā)明在政府的資助下進行，由國家健康協(xié)會授予的合約號為CA082566。政府可 具有本發(fā)明的某些權益。

【技術領域】
[0005] 本發(fā)明涉及用于治療多種疾病的新的GLUTl抑制劑和調節(jié)劑化合物。更具體地， 本發(fā)明涉及所述化合物、治療疾病的方法以及合成所述化合物的方法。

【背景技術】
[0006] 合成致死現(xiàn)象的概念或者條件遺傳學描述了兩種基因的遺傳相互作用，其均涉及 在細胞過程中。當任一基因單獨突變時，細胞仍然保持有活力。然而，這兩種基因的突變 的組合導致細胞死亡（Hartwell,etal·，Science, 278:1064-1068 (1997))。在化學合成 致死現(xiàn)象的情況下，第一突變對于癌癥發(fā)展是必要的，而第二基因被小分子所抑制，這導致 細胞毒性的細胞死亡（1^61丨11，1.6.，介.，恥七1^￥〇31?^1'，5:689-698(2005) ;5此口11丨11，6七 al.，CancerRes.，67:5896-5905 (2007))。該方法是特別引人注目的，這是因為其應該不影 響正常的、非癌性組織。此外，合成致死現(xiàn)象是藥物發(fā)現(xiàn)的一種治療上有優(yōu)勢的方法，且特 別適于發(fā)展治療癌癥的療法。其描述了遺傳相互作用，由此兩種基因的突變和/或者抑制 的組合導致腫瘤細胞死亡。如果僅這兩種基因中的一種改變，則不存在有害作用。例如，在 大部分腎癌中，VHL腫瘤抑制基因是失活的，這驅使生長和擴張。
[0007] 常規(guī)化學治療劑僅通過它們迅速殺死增殖細胞的能力來鑒定，由此所述治療劑 不能在正常、健康分裂細胞與腫瘤細胞之間區(qū)分?；谠撛?，標準試劑具有低的治療指 數(shù)且通常被它們對正常組織的嚴重毒性所限制。盡管許多實體瘤對細胞毒性化學治療的 不同組合進行應答，但是腎癌為特別頑固的疾病。腎細胞癌（RCC)是最典型的腎癌，已 經(jīng)證實其為特別具有挑戰(zhàn)的，對于放射治療和標準全身化學治療均具有抗性（Atkins，et al.,ClinCancerRes. , 10 : 6277S-6281S. (2004) ；Motzer,R.J. ,andRusso,P. ,J Urol. , 163:408-417(2000))。迄今為止,使用干擾素或者白細胞介素-2的免疫療法已經(jīng) 略有成功，其在小于10 %的具有轉移性RCC的患者中具有應答（Rosenberg,etal.，Ann Surg·，228:307-319(1998))?？寡苄纬芍委焺┦婺崽婺幔⊿unitinib)(Sutent)和索拉 非尼（sorafenibMNexavar)的最新進展是鼓舞人心的，盡管這些治療劑不具有治愈作用 (Ahmad,T. ,andEisen,T. ,ClinCancerRes.,10:6388S-6392S(2004) ；Motzer,etal.,J ClinOncol. ,24:16-24(2006))。受體酪氨酸激酶（對于RCC發(fā)展不是特異性的）的靶向 已經(jīng)變?yōu)橥砥赗CC的監(jiān)護標準（Rathmell,etal. ,CurrOpinOncol. , 19:234-240(2007))。 RCC中的一個關鍵區(qū)分特征是VHL腫瘤抑制基因的功能缺失，其為RCC發(fā)展中的一個基本且 頻繁的突變。為了特異性靶向RCC細胞而不對正常細胞具有毒性，發(fā)明人已經(jīng)采用了合成 致死方法，意在鑒定顯示出對于缺失功能VHL的細胞具有選擇性細胞毒性的化合物。
[0008] 腫瘤缺氧在驅使腫瘤演進和轉移以及抵抗治療中具有明確的作用。缺氧負荷的關 鍵介質是HIFaAIF是bHLH雜二體轉錄因子，其由氧-不穩(wěn)定性亞單元（HIF-α)和構成性 亞單元（HIF-β)構成。在氧的存在下，脯氨酸殘基564和402通過脯氨酰羥化酶（PHD)進 行的羥基化標記了HIF-a，以用于識別和與希佩爾-林道蛋白（pVHL)結合，這導致HIF-a 的分解。在低氧條件下，PHD的活性降低，這防止HIF-a被pVHL識別。在缺失VHL的細胞 中，穩(wěn)定的HIF-a結合HIF-β，激活在若干過程中涉及的基因的轉錄。HIF轉錄介導糖酵 解、血管發(fā)生、組織重塑、上皮滲透性和血管緊張度的基因。這些基因以及由這些基因驅使 的過程用于促進在低氧條件下的腫瘤生長和存活。
[0009] 功能研究表明，pVHL(VHL的蛋白產(chǎn)物）是一種E3泛素連接酶，其靶向用于在 常氧下分解蛋白酶體的低氧誘導因子（HIF)的a-亞單元。除了其在HIF調節(jié)中的作 用之外，PVHL已經(jīng)牽涉在多種過程中，包括細胞外基質整合、微管穩(wěn)定性的調節(jié)、非典型 性PKC家族成員的多聚泛素化（polyubiquitination)、纖連蛋白的調節(jié)以及RNA聚合 酶II亞單元。葡萄糖轉運體l(Glucosetransporter1，GLUT1)也已知為溶質載體家 族2(SLCA2)或者促進的葡萄糖轉運體成員1(SLC2A1)，是一種492氨基酸蛋白（NCBI登 陸號NP_006507. 2或者P11166. 2)。GLUTl是小家族45-55kDa己糖轉運蛋白的成員，且 牽涉在促進葡萄糖跨越哺乳動物細胞的質膜的轉運中（參見例如Doegeetal.，Biochem J.，15: (359):443-449(2001) ;Mueckler，etal.，Science229(4717):941-945(1985);和 Olsenetal.,AnnualReviewofNutrition, 16:235-256(1996))〇
[0010] 對于HIF及其下游基因諸如GLUTl的抑制劑的鑒定存在極大興趣。已經(jīng)鑒定了多 種藥理學HIF抑制劑，盡管這些試劑并不直接與HIF相互作用，但是通過其中整合HIF的細 胞過程的調節(jié)與HIF相互作用。
[0011] 該療法的擴展為治療在希佩爾-林道基因中有缺陷的細胞以及與所述缺陷相關 的疾病，或者抑制下游途徑諸如抑制GLUTl活性。
[0012] 鑒定新的特異性殺死腫瘤細胞而不影響正常組織的分子靶向療法為癌癥研究的 下一個主要挑戰(zhàn)。VHL-缺陷細胞的特性（即依賴于GLUTl和需氧糖酵解）目前可在治療與 快速分裂細胞相關的疾病中利用。高通量化學合成致死篩選已經(jīng)用于鑒定利用希佩爾-林 道（VHL)腫瘤抑制基因的損失的小分子，所述損失在約80%的腎癌中發(fā)生。這些小分子通 過特異性靶向VHL-缺陷腫瘤中的經(jīng)GLUTl的葡萄糖攝取來選擇性地殺死具有突變體VHL 的細胞而不殺死具有野生型VHL的細胞，所述腫瘤依賴于用于產(chǎn)生ATP的糖酵解。本申請描 述了這樣的小分子，其損害VHL-缺陷細胞中的葡萄糖轉運，而不損害具有野生型VHL的細 胞中的葡萄糖轉運，導致特異性殺死腎癌細胞。通過治療性使用所述小分子來靶向VHL-缺 陷腫瘤中的葡萄糖攝取的可能性提供了治療由GLUTl的升高表達所介導的疾?。ㄓ绕涫寝D 移性腎癌）的一條新的途徑。使用這些小分子的治療通過直接結合GLUTl且阻礙體內葡萄 糖攝取來抑制VHL-缺陷腫瘤的生長，而對正常組織不具有毒性。


【發(fā)明內容】

[0013] 本申請?zhí)峁┝耸絀的化合物及其藥用鹽、水合物、溶劑化物、前藥、對映異構體和 立體異構體：
[0014]

【權利要求】
1. 式I的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑化物、前藥、對映異構體或者立體異構體：
其中： A為含有氮的雜芳基環(huán)，其選自吡啶基、吡嗪基和咪唑基，其各自為任選取代的； X為CH2CH2NR、CH2NR或者NR，其中每個R獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、 雜環(huán)烷基和雜芳基，其中除了氫之外，其各自為任選取代的； 札、馬、1?3、1?4、1?5和1? 6各自獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳 基，其中除了氫之外，其各自為任選取代的； Y選自0、S、NR;其中每個R獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜 芳基，其中除了氫之外，其各自為任選取代的； B為任選取代的芳基環(huán)； 條件是如果A為3-吡啶基，X為CH2NH，&、R2和R4各自為氫，R3為甲基，且Y為0,則B不為苯基或者4-甲基苯基。
2. 權利要求1的化合物，其中A選自2-吡嗪基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪 唑基和5-咪唑基，其各自為任選取代的。
3. 權利要求1的化合物，其中A選自2-吡嗪基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、（1-甲 基）-2-咪唑基和（1-甲基）-5-咪唑基。
4. 權利要求1的化合物，其中A選自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
5. 權利要求1的化合物，其中A為3-吡啶基。
6. 權利要求1的化合物，其中R1選自氫和任選取代的燒基。
7. 權利要求1的化合物，其中R1選自氫和低級烷基。
8. 權利要求1的化合物，其中R1為氫或者甲基。
9. 權利要求1的化合物，R1為氫。
10. 權利要求1的化合物，其中R2、R3和R4各自獨立選自氫和任選取代的烷基。
11. 權利要求1的化合物，其中R2為氫。
12. 權利要求1的化合物，其中R3選自氫和低級烷基。
13. 權利要求1的化合物，其中R3為氫或者甲基。
14. 權利要求1的化合物，其中R4選自氫和低級烷基。
15. 權利要求1的化合物，其中R4為氫。 16?權利要求1的化合物，其中X選自CH2CH2NR、CH2NR或者NR。
17. 權利要求1的化合物，其中R選自氫和低級烷基。
18. 權利要求1的化合物，其中R為氫。
19. 權利要求1的化合物，其中Y選自0、S或者NR。
20. 權利要求1的化合物，其中R選自氫和低級烷基。
21. 權利要求1的化合物，其中R為氫。
22. 權利要求1的化合物，其中R為0。
23. 權利要求1的化合物，其中R為S。
24. 權利要求1的化合物，其中B為苯基，其任選取代有一個或者多個選自下述的基團： 鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、芳基氧基、?；?、羧 基、燒氧基撰基、N02、任選取代的氣基和CN，其中所述燒基、稀基、塊基、燒氧基、環(huán)燒基、芳 基、雜芳基、雜環(huán)烷基、烷氧基和芳基氧基各自可任選獨立取代有一個或者多個選自下述的 基團：齒素、燒基、輕基、燒氧基、竣基、燒氧基撰基、雜環(huán)燒基和任選取代的氣基。
25. 權利要求1的化合物，其中B為苯基，其任選取代有一個或者多個選自下述的基團： 任選取代的氨基、齒素和低級烷基，所述低級烷基任選取代有任選取代的氨基、雜環(huán)烷基、 燒氧基或者輕基。
26. 權利要求1的化合物，其中B為苯基，其任選取代有一個或者多個選自下述的基團： 鹵素、任選取代的氨基和低級烷基，所述低級烷基任選取代有任選取代的氨基或者雜環(huán)烷 基。
27. 權利要求1的化合物，其中B選自苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、 4-叔丁基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-(4-甲基哌嗪基）苯基、4-嗎啉基 苯基、3, 5-二甲基苯基、2, 4-二甲基苯基、3, 4-二甲氧基苯基。
28. 權利要求1的化合物或者其藥用鹽，選自： 4-(5_甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基）-N-(3-吡啶基） 苯甲酰胺； 4-(5_甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺?；鵠甲基}-1,3-噁唑-2-基）-N-(4-吡啶基） 苯甲酰胺； N-甲基-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺?；鵠甲基}-1,3-噁唑-2-基）-N-(3-批 啶基）苯甲酰胺； 4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺?；鵠甲基}-1，3-噁唑-2-基）4-(2-吡啶基甲 基）苯甲酰胺； 4-(5_甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基）-N-(3-吡啶基甲 基）苯甲酰胺； 4-(5_甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺?；鵠甲基}-1,3-噁唑-2-基）-N-(4-吡啶基甲 基）苯甲酰胺； N-甲基-4- (5-甲基-4- {[ (4-甲基苯基）磺酰基]甲基} -1，3-噁唑-2-基）-N- (3-批 啶基甲基）苯甲酰胺； 4-(5_甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺?；鵠甲基}-1,3-噁唑-2-基）-N-[2-(3-吡啶 基）乙基]苯甲酰胺； 4-(5_甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺?；鵠甲基}-1,3-噁唑-2-基）-N-(2-吡嗪基甲 基）苯甲酰胺； N-[(l_甲基-1H-咪唑-2-基）甲基]-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺?；鵠甲 基}-1，3-噁唑-2-基）苯甲酰胺； N-[(l-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺?；鵠甲 基}-1，3-噁唑-2-基）苯甲酰胺； 4-{5-甲基-4-[(苯基磺酰基）甲基]-1,3-噁唑-2-基}-N-(3-吡啶基甲基）苯甲酰 胺； 4_ (4- {[ (4-氯苯基）磺?；鵠甲基} -5-甲基-1，3-噁唑-2-基）-N- (3-吡啶基甲基） 苯甲酰胺； 4_ (4- {[ (4-叔丁基苯基）磺酰基]甲基} -5-甲基-1，3-噁唑-2-基）-N- (3-吡啶基 甲基）苯甲酰胺； 4_ (4-{[(3, 5-二甲基苯基）磺?；鵠甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基）-N-(3-吡啶 基甲基）苯甲酰胺； 4_ (4-{[(4-溴苯基）磺?；鵠甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基）-N-(3-吡啶基甲基） 苯甲酰胺； 4-(5_甲基-4-{[(3-甲基苯基）磺?；鵠甲基}-1,3-噁唑-2-基）-N-(3-吡啶基甲 基）苯甲酰胺； 4_ (4-{[ (4-甲氧基苯基）磺?；鵠甲基}-5-甲基-1，3-噁唑-2-基）-N-(3-吡啶基 甲基）苯甲酰胺； 4-(5-甲基-4-{[ (3-甲氧基苯基）磺?；鵠甲基}-1，3-噁唑-2-基）-N-(3-吡啶基 甲基）苯甲酰胺； 4_ (4-{[ (3, 4-二甲氧基苯基）磺?；鵠甲基}-5-甲基-1，3-噁唑-2-基）-N-(3-批 啶基甲基）苯甲酰胺； 4-(5-甲基-4-{[ (2, 4-二甲基苯基）磺酰基]甲基}-1，3-噁唑-2-基）-N-(3-吡啶 基甲基）苯甲酰胺； 4_ (4-{[(4-氟苯基）磺?；鵠甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基）-N-(3-吡啶基甲基） 苯甲酰胺； 4-[5_甲基-4-({[4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯基]磺?；鶀甲基）-1，3-噁 唑-2-基]-N- (3-吡啶基甲基）苯甲酰胺； 4-[5-甲基-4-({[4-(4-嗎啉基）苯基]磺?；鶀甲基）-1，3-噁唑-2-基]4-(3-批 啶基甲基）苯甲酰胺； 4-(4-{[(4_甲基苯基）磺酰基]甲基}-1，3_噻唑-2-基）-N-(3-吡啶基甲基）苯甲 酰胺。
29.式II的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑化物、前藥、對映異構體或者立體異構 體：
其中： C為含有氮的雜芳基環(huán)，其選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吡唑基、咪唑基和噻唑 基，其各自為任選取代的；
連接至苯環(huán)的3或者4位； R7、R8和R9各自獨立選自氫、任選取代的烷基和任選取代的烯基； R1(l選自氫、羥基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的烷氧基、任選取代的 環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基、齒素、羧基、硝基、磺酰 基、亞硫醜基和任選取代的氣基； W選自-NRS02-、-S02NR-和-NRCO-，其中每個R獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、 芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基，其中除了氫之外，其各自為任選取代的；且 D為雜芳基。
30. 權利要求29的化合物，其中C選自2-噻唑基、3-吡唑基、3-喹啉基、5-喹啉基、 2-吡嗪基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，其各自為任選取代的。
31. 權利要求30的化合物，其中C選自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
32. 權利要求31的化合物，其中C為3-吡啶基。
33. 權利要求29的化合物，其中W為-NRS02-。
34. 權利要求33的化合物，其中R選自氫和低級烷基。
35. 權利要求34的化合物，其中R為氫。
36. 權利要求29的化合物，其中D選自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑啉基、噻唑基、咪唑 啉基、異噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、 苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氫吲哚基、噠嗪基、三唑基、喹啉基和吡唑基。
37. 權利要求36的化合物，其中D選自吡啶基、噻唑基、咪唑啉基、噻吩基、呋喃基、三唑 基和吡唑基。
38. 權利要求29的化合物或者其藥用鹽，其中所述化合物選自： N-(3-吡啶基）-4-{[ (3-吡啶基磺酰基）氨基]甲基}苯甲酰胺II-1 ; 4_ ({[ (6-氯-3-吡啶基）磺?；鵠氨基}甲基）-N- (3-吡啶基）苯甲酰胺II-2 ; 4_ ({[ (6-苯氧基-3-吡啶基）磺?；鵠氨基}甲基）-N-(3-吡啶基）苯甲酰胺II-3 ; N- (3-吡啶基）-4- {[ (2-噻吩基磺酰基）氨基]甲基}苯甲酰胺II-4 ; N- (3-吡啶基）-4- {[ (3-噻吩基磺?；┌被鵠甲基}苯甲酰胺II-5 ; 4-({[(1，2_二甲基-1H-咪唑-5-基）磺?；鵠氨基}甲基）-N-(3-吡啶基）苯甲酰 胺II-6 ; N-(3-吡啶基）-4-{[ (4H-1，2, 4-三唑-3-基磺?；┌被鵠甲基}苯甲酰胺II-7 ;和 N-(3-吡啶基）-4-{[(2-呋喃基磺?；┌被鵠甲基}苯甲酰胺11-8。
39. 式III的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑化物、前藥、對映異構體或者立體異構 體：
其中： C為含有氮的雜芳基環(huán)，其選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吡唑基、咪唑基和噻唑 基，其各自為任選取代的； r7、r8和r9各自獨立選自氫、任選取代的烷基和任選取代的烯基； W選自-N(R)S02Rx-、-S02N(R)Rx-和-N(R)CORx-，其中每個R獨立選自氫、烷基、烯基、炔 基、環(huán)燒基、芳基、雜環(huán)燒基和雜芳基，其中除了氧之外，其各自為任選取代的；且R)(為-價 OrQ亞烷基、二價C3-C6環(huán)烷基或者苯基，其各自為任選取代的； E選自C5-C6環(huán)烷基、C5-C6雜環(huán)基、苯基，其中E為任選取代的氫、羥基、任選取代的烷 基、任選取代的烯基、任選取代的烷氧基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的 雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基、齒素、羧基、硝基、磺?；?、亞硫酰基和任選取代的氨基；且 D為任選取代的雜環(huán)基。
40. 權利要求39的化合物，其中C選自2-噻唑基、3-吡唑基、3-喹啉基、5-喹啉基、 2-吡嗪基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，其各自為任選取代的。
41. 權利要求40的化合物，其中C選自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
42. 權利要求41的化合物，其中C為3-吡啶基。
43. 權利要求39的化合物，其中W為-N(R)S02Rx-。
44. 權利要求43的化合物，其中R選自氫和低級烷基。
45. 權利要求44的化合物，其中R為氫。
46. 權利要求43的化合物，其中Rx為任選取代的二價OrQ亞烷基。
47. 權利要求46的化合物，其中Rx為C4烷基。
48. 權利要求43的化合物，其中Rx為二價C3-C6環(huán)烷基。
49. 權利要求48的化合物，其中Rx為C6環(huán)烷基。
50. 權利要求43的化合物，其中Rx為苯基。
51. 權利要求39的化合物，其中D為C5-C6環(huán)烷基。
52. 權利要求39的化合物，其中D為苯基。
53. 權利要求39的化合物，其中D選自2-吡咯啉基、2, 4-咪唑烷基、2, 3-吡唑烷基、 2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2, 5-哌嗪基、2-嗎啉基和3-嗎啉基。
54. 權利要求53的化合物，其中D選自2, 5-哌嗪基。
55. 權利要求39的化合物，其中所述化合物為4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基）環(huán)己烷磺 酰氨基）甲基）-N_(吡啶-3-基）苯甲酰胺111-1。
56. 式IV的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑化物、前藥、對映異構體或者立體異構 體：
其中： F為雜芳基，其選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、1，2, 4-三嗪基或者1，3, 5-三嗪 基，其任選取代有齒素、羥基、-CF3基團、C1-C6烷氧基、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基或 者C3-C6環(huán)烷基，其中取代基的數(shù)目不超過所述雜芳基的可用的C-H鍵的數(shù)目；對于多個取 代，所述雜芳基上的每個取代基獨立于其它取代基進行選擇； G為5元雜芳基，其選自噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、 三唑基、噁二唑基和噻二唑基； m為0-3范圍內的整數(shù)； P為1-5范圍內的整數(shù)； H為-S(0)n- (CH2)q-、-0- (CH2)q-或者-C(0) - (CH2)q-;n為0-2范圍內的整數(shù)； q為0-5范圍內的整數(shù)； K選自
R13為H、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基或者C3-C6環(huán)烷基； R14、R15和R16各自獨立為H、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6 烷氧基、其中所述烷氧基和烷基部分各自獨立含有1-6個碳原子的烷氧基烷基、其中所述 烷氧基部分各自獨立含有1-6個碳原子的烷氧基烷氧基、鹵素、-OH、-NH2、-CF3、C1-C6單 烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任選取代的含有氮的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基選自吡咯烷基、哌啶 基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷 基和1，4-硫雜氮雜環(huán)庚烷基；或者
其中X可為化學鍵、0、S或者NR19 ; R17、R18和R19各自獨立為H、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C1-C6羥基烷基、其 中所述烷氧基和烷基部分各自獨立含有1-6個碳原子的烷氧基烷基、-CF3 ;或者R17和R18 可一起形成4-7元任選取代的含有0-4個選自N、0或者S的雜原子的環(huán)； r為0-3范圍內的整數(shù)； t為1-2范圍內的整數(shù)；且 u為1-6范圍內的整數(shù)。
57.權利要求56的化合物，其中F選自2-噻唑基、3-吡唑基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、 2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，其各自為任選取代的。
58. 權利要求57的化合物，其中F選自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
59. 權利要求58的化合物，其中F為3-吡啶基。
60. 權利要求56的化合物，其中G為噁唑基。
61. 權利要求56的化合物，其中H為-S02-。
62. 權利要求61的化合物，其中R1選自氫和低級烷基。
63. 權利要求62的化合物，其中R1為氫。
64. 權利要求56的化合物，其中K為苯基。
65. 權利要求64的化合物，其中K為吡啶基。
66. 式Va的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑化物、前藥、對映異構體或者立體異構 體：
其中： F為雜芳基，其選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、1，2, 4-三嗪基或者1，3, 5-三嗪 基，其任選取代有齒素、羥基、-CF3基團、C1-C6烷氧基、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基或 者C3-C6環(huán)烷基，其中取代基的數(shù)目不超過所述雜芳基的可用的C-H鍵的數(shù)目；對于多個取 代，所述雜芳基上的每個取代基獨立于其它取代基進行選擇； m為0-3范圍內的整數(shù)； P為1-5范圍內的整數(shù)； H選自-S(0)n- (CH2)q-、-0- (CH2)q-或者-C(0) - (CH2)q-;n為0-2范圍內的整數(shù)； q為0-5范圍內的整數(shù)； K選自任選取代有R14、R15和R16中的兩個或者更多個的C3-C7環(huán)烷基、任選取代的C1-C6直鏈或者支鏈的烷基、
R13選自H、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基或者C3-C6環(huán)烷基； R20選自H、-CF3、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基或者C3-C6環(huán)烷基； R14、R15和R16可獨立為H、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6 烷氧基、其中所述烷氧基和烷基部分各自獨立含有1-6個碳原子的烷氧基烷基、其中所述 烷氧基部分各自獨立含有1-6個碳原子的烷氧基烷氧基、鹵素、-OH、-NH2、-CF3、C1-C6單 燒基氣基、C1-C6 _燒基氣基、任選取代的含有氣的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基諸如批略燒基、脈陡 基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷 基和1，4-硫雜氮雜環(huán)庚烷基；或者
其中X可為化學鍵、0、S或者NR19 ; R17、R18和R19獨立選自H、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6 羥基烷基、其中所述烷氧基和烷基部分各自獨立含有1-6個碳原子的烷氧基烷基、-CF3或 者-C(0)0-，或者R17和R18可一起形成4-7元任選取代的單環(huán)烷基環(huán)或者8-14元二環(huán)烷 基環(huán)，其各自任選含有1-3個選自N、0或者S的雜原子；或者 r為0-3范圍內的整數(shù)； t為1-2范圍內的整數(shù)；且 u為1-6范圍內的整數(shù)。
67. 權利要求66的化合物，其中F選自2-噻唑基、3-吡唑基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、 2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，其各自為任選取代的。
68. 權利要求67的化合物，其中F選自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
69. 權利要求68的化合物，其中F為3-吡啶基。
70. 權利要求66的化合物，其中G為噁唑基。
71. 權利要求66的化合物，其中H為-S02-。
72. 權利要求66的化合物，其中R1選自氫和低級烷基。
73. 權利要求72的化合物，其中R1為氫。
74. 權利要求66的化合物，其中K為任選取代有R14、R15和R16中的兩個或者更多個 的C3-C7環(huán)烷基。
75. 權利要求66的化合物，其中K為
76. 式VI的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑化物、前藥、對映異構體或者立體異構 體：
其中： F選自任選取代有R14、R15和R16中的兩個或者更多個的C3-C7環(huán)烷基，或者任選取 代的C1-C6直鏈或者支鏈的烷基、
G為5元雜芳基，其選自噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、 三唑基、噁二唑基和噻二唑基； m為0-3范圍內的整數(shù)； P為1-5范圍內的整數(shù)； H為-S(0)n- (CH2)q-、-0- (CH2)q-或者-C(0) - (CH2)q-;n為0-2范圍內的整數(shù)； q為0-5范圍內的整數(shù)； K選自
R13為H、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基或者C3-C6環(huán)烷基； R14、R15和R16可獨立為H、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6 烷氧基、其中所述烷氧基和烷基部分各自獨立含有1-6個碳原子的烷氧基烷基、其中所述 烷氧基部分各自獨立含有1-6個碳原子的烷氧基烷氧基、鹵素、-OH、-NH2、-CF3、C1-C6單 燒基氣基、C1-C6 _燒基氣基、任選取代的含有氣的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基諸如批略燒基、脈陡 基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷 基和1，4-硫雜氮雜環(huán)庚烷基；或者
其中X可為化學鍵、0、S或者NR19 ; R17、R18和R19各自獨立為H、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C1-C6羥基烷基、其 中所述烷氧基和烷基部分各自獨立含有1-6個碳原子的烷氧基烷基、-CF3 ;或者R17和R18 可一起形成4-7元任選取代的環(huán)，其可含有諸如N、0或者S的額外的雜原子； r為0-3范圍內的整數(shù)； t為1-2范圍內的整數(shù)；且 u為1-6范圍內的整數(shù)。
77. 權利要求76的化合物，其中F為任選取代有R14、R15和R16中的兩個或者更多個 的C3-C7環(huán)烷基。
78. 權利要求76的化合物，其中F為任選取代的C1-C6直鏈或者支鏈的烷基。
79. 權利要求76的化合物，其中F為
〇
80. 權利要求76的化合物，其中F為
〇
81. 權利要求76的化合物，其中F為
〇
82. 權利要求76的化合物，其中F為
〇
83. 權利要求76的化合物，其中G為噁唑基。
84. 權利要求76的化合物，其中H為-S(0)2。
85. 權利要求76的化合物，其中K為
〇
86. 藥物組合物，其包含式I、II、III、IV、V或者VI的化合物。
87. 治療由HIF-la和/或者HIF-2a介導的疾病的方法，所述方法包括向受試者給予 式I、II、III、IV、V或者VI的化合物。
88. 權利要求87的方法，其中所述疾病為癌癥或者希佩爾-林道綜合征。
89. 靶向表達HIF-la和/或者HIF-2a的細胞的方法，所述方法包括向受試者給予式 I、II、III、IV、V或者VI的化合物。
90. 治療由有缺陷的pVHL蛋白介導的疾病的方法，所述方法包括向受試者給予式I、 II、III、IV、V或者VI的化合物。
91. 治療由有缺陷的pVHL蛋白介導的疾病的方法，所述方法包括向受試者給予式I、 II、III、IV、V或者VI的化合物，其中所述化合物或者藥用鹽對于具有升高的HIF水平的細 胞具有特異性細胞毒性，所述升高的HIF水平是由于所述細胞的葡萄糖攝取和糖酵解的增 加的比率和依賴性而導致。
92. 權利要求91的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽選擇性地破壞受試者 的葡萄糖攝取和利用。
93. 權利要求91或者92的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽抑制HIF介導 的TOK1誘導。
94. 靶向具有有缺陷的pVHL蛋白的細胞的方法，所述方法包括向受試者給予式I、II、 III、IV、V或者VI的化合物。
95. 權利要求94的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽選擇性地破壞細胞的 葡萄糖攝取和利用。
96. 權利要求94或者95的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽抑制HIF介導 的TOK1誘導。
97. 選擇性地殺死具有有缺陷的pVHL蛋白的細胞的方法，所述方法包括向受試者給予 式I、II、III、IV、V或者VI的化合物，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽能夠靶向具 有有缺陷的pVHL蛋白的細胞且殺死所選擇的細胞。
98. 權利要求97的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽選擇性地破壞細胞的 葡萄糖攝取和利用。
99. 權利要求97的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽抑制HIF介導的TOK1 誘導。
100. 治療由HIF-la和/或者HIF-2a介導的疾病的方法，所述方法包括向受試者給 予式I、II、III、IV、V或者VI的化合物，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽對于具有 升高的HIF水平的細胞具有特異性細胞毒性，所述升高的HIF水平是由于所述細胞的葡萄 糖攝取和糖酵解的增加的比率和依賴性而導致。
101. 權利要求100的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽選擇性地破壞受試 者的葡萄糖攝取和利用。
102. 權利要求100的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽抑制HIF介導的 TOK1誘導。
103. 治療由包含遺傳改變或者后生改變的細胞所介導的疾病的方法，所述遺傳改變或 者后生改變使得所述細胞高度依賴于產(chǎn)生能量的有氧糖酵解，所述方法包括向受試者給予 式I、II、III、IV、V或者VI的化合物，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽對于包含遺 傳改變或者后生改變的細胞具有特異性細胞毒性，所述遺傳改變或者后生改變使得所述細 胞高度依賴于產(chǎn)生能量的有氧糖酵解。
104. 選擇性地殺死包含遺傳改變或者后生改變的細胞的方法，所述遺傳改變或者后 生改變使得所述細胞高度依賴于產(chǎn)生能量的有氧糖酵解，所述方法包括向受試者給予式I、 II、III、IV、V或者VI的化合物，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽對于包含遺傳改變 或者后生改變的細胞具有特異性細胞毒性，所述遺傳改變或者后生改變使得所述細胞高度 依賴于產(chǎn)生能量的有氧糖酵解。
105. 權利要求104的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽選擇性地破壞包含 遺傳改變或者后生改變的細胞的葡萄糖攝取和利用，所述遺傳改變或者后生改變使得所述 細胞高度依賴于產(chǎn)生能量的有氧糖酵解。
106. 治療由GLUT1介導的疾病的方法，所述方法包括向受試者給予式I、II、III、IV、V 或者VI的化合物。
107. 權利要求106的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽選擇性地破壞受試 者的葡萄糖攝取和利用。
108. 權利要求106的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽抑制經(jīng)GLUT1的葡 萄糖轉運。
109. 治療由HIF-la和/或者HIF-2a介導的疾病的方法，所述方法包括向有此需要 的受試者給予式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑化物、前藥、 對映異構體或者立體異構體。
110. 治療由包含遺傳改變或者后生改變的細胞所介導的疾病的方法，所述遺傳改變或 者后生改變使得所述細胞高度依賴于產(chǎn)生能量的有氧糖酵解，所述方法包括向有此需要的 受試者給予至少一種式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑化物、 前藥、對映異構體或者立體異構體。
111. 鑒定作為候選癌癥療法的化合物的方法，所述方法包括將第一群體的具有GLUT1 而不是GLUT2的增高的表達的細胞暴露至測試化合物且測定測試化合物的細胞毒性，將第 二群體的具有GLUT2而不是GLUT1的增高的表達的細胞暴露至測試化合物且測定測試化合 物的細胞毒性，如果所述測試化合物在第一群體的細胞中誘導的細胞毒性顯著高于在第二 群體的細胞中誘導的細胞毒性，則其作為候選癌癥療法。
【文檔編號】A61K31/4439GK104411311SQ201380028852
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2013年4月11日 優(yōu)先權日:2012年4月12日
【發(fā)明者】A.吉亞西亞, E.萊, O.拉佐倫諾瓦, D.錢, M.P.海伊, M.邦尼特, C.森, R.塔比比亞扎, P-W.延 申請人:里蘭斯坦福初級大學理事會, 奧克蘭聯(lián)合服務有限公司, 盧佳公司