苯甲酰胺衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式（I）所示的苯甲酰胺衍生物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
【專利說明】苯甲酰胺衍生物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及苯甲酰胺衍生物或其鹽或它們的溶劑合物。進一步詳細來說，本發(fā)明 涉及苯甲酰胺衍生物，提供含有該化合物的醫(yī)藥、醫(yī)藥組合物、DDRl抑制劑及包括前述化合 物的包括癌癥、癌癥轉(zhuǎn)移·浸潤、纖維癥或炎癥的疾病的治療用醫(yī)藥。另外，本發(fā)明涉及前 述疾病的治療方法，其特征在于，給予有效量的前述化合物或其鹽或它們的溶劑合物；用于 前述醫(yī)藥組合物的制造的苯甲酰胺衍生物的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 盤狀結(jié)構(gòu)域受體I (Discoidin Domain Receptorl，DDRl)是受體型酪氨酸激酶 之一，已知DDRl利用作為配體的膠原而活化，從而在細胞內(nèi)傳遞信號，促進細胞的浸潤-轉(zhuǎn) 移、生存(非專利文獻1、非專利文獻2、非專利文獻3)。各種癌癥中，觀察到DDRl的高表達 和活性化，因此認為DDRl是與細胞外矩陣和癌癥的惡性化相關(guān)的重要的因子。
[0003] 例如，在臨床上，已知在非小細胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳癌等中DDRl高表達(非專 利文獻4、非專利文獻5、非專利文獻6、非專利文獻7)，報告由非小細胞肺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤 中高表達與預(yù)后不良的相關(guān)關(guān)系。此外，非小細胞肺癌和膽管癌中發(fā)現(xiàn)DDRl的磷酸化亢 進，暗示其活性化強(非專利文獻8、非專利文獻9)。
[0004] 另一方面，通過使用了 RNA干擾的研究，可知DDRl在肺癌細胞的骨轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重 要的作用（非專利文獻5)、在大腸癌、乳癌細胞的致腫瘤性、DNA損害劑存在下，有利于生存 (非專利文獻10)。因此，具有DDRl抑制作用的化合物對癌癥治療十分有用。
[0005] 另外，報道有：DDRl的配體即膠原大部分存在于纖維組織，通過DDRl的活性化而 具有的功能與各種纖維癥相關(guān)。例如，在肝硬化患者的肝臟中DDRl的表達亢進(非專利文 獻11)。對欠缺DDRl基因的小鼠，報道有：通過一側(cè)尿管結(jié)扎所誘導(dǎo)的腎臟纖維化被抑制 (非專利文獻12)，而且，博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維癥模型的纖維化減輕(非專利文獻13)。由 以上可知，DDRl抑制對于臟器纖維癥的預(yù)防、和治療十分有用。另外，DDRl使淋巴細胞的游 走、巨噬細胞的游走及炎癥功能亢進(非專利文獻14、非專利文獻15)。例如，對DDRl欠缺 的小鼠，在動脈硬化模型中，巨噬細胞的聚集被抑制(非專利文獻15)。報道有：淋巴細胞、 巨噬細胞在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性大腸炎、多發(fā)性硬化癥等炎癥疾病中也聚集和 活性化。因此，DDRl抑制對以這些炎癥為起因的病癥的預(yù)防、和治療也十分有用。
[0006] 另一方面，作為DDRl抑制物質(zhì)，多激酶抑制劑中，存在具有DDRl的抑制作用作為 其作用之一的化合物的例子。例如，作為bcr-abl、c-kit、CSFlR、roGFRa等的抑制劑，報告 有具有3-吡啶基嘧啶結(jié)構(gòu)的Gleevec (專利文獻1、非專利文獻16、非專利文獻17)，作為 bcr-abl、c_kit、roGFRa、Lck、Lyn等的抑制劑，報告有具有3-吡啶基嘧啶結(jié)構(gòu)的Tasigna (專利文獻2、非專利文獻16、非專利文獻17)。另外，作為Src家族等的抑制劑，報告有具有 2-甲基嘧啶結(jié)構(gòu)的Sprycel (專利文獻3、非專利文獻16、非專利文獻17)，作為bcr-abl、 TOGFR a、Lyn、ZAK等的抑制劑，報告有雙嘧啶-2-基氨基結(jié)構(gòu)的INN0-406(專利文獻4、非專 利文獻18)、作為Src家族等的抑制劑，報告有具有噻吩并[3,2-b]批啶結(jié)構(gòu)的LCB03-0110 (非專利文獻19)等。
[0007] 但是，選擇性地抑制DDRl的化合物尚不為所知。
[0008] 現(xiàn)有技術(shù)文獻 專利文獻 專利文獻1 :歐州專利第564409號說明書 專利文獻2 :國際公開第2004/005281號 專利文獻3 :國際公開第2004/085388號 專利文獻4 :國際公開第2005/063709號 非專利文獻 非專利文獻I : FASEB J、第13卷、第S77-S82頁、1999年 非專利文獻2 : Mol Cell、第1卷、第13-23頁、1997年 非專利文獻3 : Cancer Metastasis Rev、電子版、2012年2月26日 非專利文獻4 : Oncol R印、第24卷、第311-319頁、2010年 非專利文獻 5 : Clin Cancer Res、第 18 卷、第 969-980 頁、2012 年 非專利文獻6 : Oncogene、第25卷、第5994-6002頁、2006年 非專利文獻7 : Oncogene、第10卷、第569-575頁、1995年 非專利文獻8 : Cell、第131卷、第1190-1203頁、2007年 非專利文獻9 : PloS One、第6卷、el5640、2011年 非專利文獻 10 : J Biol Chem、第 286 卷、第 17672-17681 頁、2011 年 非專利文獻11: Am J Pathol、第178卷、第1134-44頁、2011年 非專利文獻12 : Am J Pathol.第179卷、第83-91頁、2011年 非專利文獻 13 : Am J Respir Crit Care MecU第 174 卷、第 420-427 頁、2006 年 非專利文獻14 : FASEB J、第15卷、第2724-2726頁、2001年 非專利文獻15 : Circ Res、第102卷、第1202-1211頁、2008年 非專利文獻16 : Blood、第110卷、第4055-4063頁、2007年 非專利文獻 17 : European Journal of Pharmacology 第 599 卷、第 44-53 頁、 2008 年 非專利文獻18 : Leukemia、第22卷、第44-50頁、2010年 非專利文獻 19 : THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERMENTAL THERAPEUTICS 第 340 卷、第 510-519 頁、2012 年。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 發(fā)明要解決的問題 本發(fā)明目的在于提供能選擇性抑制盤狀結(jié)構(gòu)域受體I (Discoidin Domain ReCeptorl，DDRl)的低分子化合物，并提供對伴隨DDRl的異常的疾病，例如對癌癥、癌癥轉(zhuǎn) 移·浸潤、纖維癥、炎癥有效的醫(yī)藥。
[0010] 解決問題的方法 本發(fā)明具體含有以下內(nèi)容。 toon] (1)下述通式（I)所示的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其溶劑合物， 式中，

【權(quán)利要求】
1.下述通式（I)所示的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，
式中， Q表示CH2或NH ; A環(huán)表示下述式（1)或（2)，
A1表示N、或CR1 ; R1表不1?素原子、氛基、Cp3燒基、或Cp3燒氧基，該Cp 3燒基、和Cp3燒氧基可以被1 5 個鹵素原子取代； A2和/或A3為N時，R1可以為氫原子； A2表示Ν、或CR2 ; R2表不氧原子、1?素原子、Cp3燒基、或Cp3燒氧基，該Cp 3燒基、和Cp3燒氧基可以被1 5 個鹵素原子取代； A3表示Ν、或CR3 ; R3表不氧原子、1?素原子、CV3燒基、或Cp3燒氧基，該Cp 3燒基、和Cp3燒氧基可以被1 5 個鹵素原子取代； R4表不CV6燒基橫醜基、Cp6燒基硫燒基、Cp6燒基亞橫醜基、C 3_8環(huán)燒基橫醜基、C3_8環(huán) 烷基硫烷基、c3_8環(huán)烷基亞磺?；?、c6_1(l芳基磺?；?、c 6_1(l芳基硫烷基、或c6_1(l芳基亞磺酰 基； B環(huán)表示下述式（3)至（9)，
B1表示N、或CH; B2表示N、或CR5 ; R5表不齒素原子、CV6燒基、Cp6燒氧基、C2_ 6稀基、氛基、硝基、C3_8環(huán)燒基、4?10兀芳 香族環(huán)、4?10兀芳香族雜環(huán)、3?12兀雜環(huán)或Cp6燒基硫燒基，該Cp6燒基、Cp 6燒氧基、 ^V6稀基、或CV6燒基硫燒基可以被I 5個齒素原子取代； B3表示N、或CR6, B6表示0、S或NR6 ;
R6表示可以被氫原子、羥基取代的Cp3烷基、鹵素原子、氨基、OCOCH3基或下述式（i)所 示的基團， 式（i)中， X 表不 _ (CH2)n-、-NH-、S-〇-， Y表示C3_8環(huán)燒基、4?10元芳香族環(huán)、3?12元雜環(huán)、4?10元芳香族雜環(huán)、或-(NH (CH2) J1-,該C3_8環(huán)燒基、4?10元芳香族環(huán)、3?12元雜環(huán)和4?10元芳香族雜環(huán)可以 被1?5個Cp 6烷基取代， Z表示氫原子、CV6烷基、氧化二甲基氨基、-(CH2)mNRaRb、-NRiCOCH 2Rc、- (CH2) mNRiC0Rc,- (CH2)mORd,- (CH2)mCORe,- (CH2)mNRjSO2Rk,- (CH2)mSO2Rk,- (CH2)111CONRlRm, C3_8環(huán)燒基、4?10元芳香族雜環(huán)、或3?12元雜環(huán)，該4?10元芳香族雜環(huán)、和3?12元 雜環(huán)可以被1?5個Cp 6烷基取代， η表示0、1、2、或3， m表示0、1、2、或3， q表示〇、1、2、或3， r表示0、1、2、或3， Ra、Rb相同或不同，表不氧原子、Cp6燒基、C2_6塊基、C 3_8環(huán)燒基、3?12兀雜環(huán)、 或-SO2CH3，該Cp6烷基、C3_ 8環(huán)烷基、3?12元雜環(huán)、和C2_6炔基可以被1?5個鹵素原子、 羥基、CV6烷氧基、氨基、-CONH2、單CV6烷基氨基、二Cp 6烷基氨基、氰基、OCH2PK和/或3? 12元雜環(huán)取代， Rc表不Cp6燒基、Cp6燒氧基、C3_8環(huán)燒基、輕基、氛基、3?12兀雜環(huán)、4?10兀芳香族 雜環(huán)、或氨基，該CV6烷基可以各自獨立地被1?3個羥基、氨基、單CV6烷基氨基、和/或二 (V 6烷基氨基取代， Rd表不氧原子或Cp6燒基，該Cp6燒基可以被1?3個輕基、和/或氣基取代， Re表示Cp6燒基、輕基、3?12元雜環(huán)、或4?10元芳香族雜環(huán)，該CV6燒基可以被1? 3個羥基、和/或氨基取代， Ri表不氫原子、或Cp6燒基，該Cp6燒基可以被1?5個lif素原子取代， Rj表不氫原子、或Cp6燒基，該Cp6燒基可以被]Λ5個lif素原子取代， Rk表不氧原子、Cp6燒基、氣基、單Cp6燒基氣基、或_ Cp6燒基氣基，該Cp6燒基可以被 1?3個羥基、氨基、單CV6烷基氨基、和/或二CV6烷基氨基取代， Rl、Rm相同或不同,表示氫原子、CV6燒基、或3?12元雜環(huán),該Cp6燒基可以各自獨立 地被1?3個氨基、單Cp6烷基氨基、和/或二Cp6烷基氨基取代； B4表示N、或CR7， R7表不氧原子、1?素原子、氛基、Cp6燒基、Cp6燒氧基、C 2_6稀基、C3_8環(huán)燒基、或下述式 (ii)所不的基團，該CV6燒基、Cp6燒氧基、C2_6稀基、C 3_8環(huán)燒基可以被1 5個1?素原子取 代，
X2 表示-(〇12)1)-，？表示0、1、2、或3， Y2表示4?10元芳香族環(huán)、3?12元雜環(huán)、或4?10元芳香族雜環(huán)，該4?10元芳 香族環(huán)、3?12元雜環(huán)和4?10元芳香族雜環(huán)可以被1?5個Cp6燒基取代， Z2表示氫原子、Cp6燒基、輕基、-NRfRg、3?12元雜環(huán)、或4?10元芳香族雜環(huán)，該Cp 6 烷基可以被Γ5個鹵素原子取代，該3?12元雜環(huán)和4?10元芳香族雜環(huán)可以被1?5 個Cp6烷基取代， Rf、Rg相同或不同，表示氫原子、Cp6烷基、-COCH3、-SO2CH 3 ; B5表示N、或CR8， R8表不氫原子、CV6燒基、或齒素原子，該Cp6燒基可以被1?5個齒素原子取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其由下述通式（II)表示，
式中，Q、R1、R2、R3、R4、R5、R 6、B4、R8的定義分別與權(quán)利要求1的定義相同。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中，Q為CH2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中，R2表示氫 原子、或、Cp3燒基，該Cp 3燒基可以被1?5個1?素原子取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中，R3表示氫 原子、氯原子、Cp 3燒基，該CV3燒基可以被1?5個齒素原子取代。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中R5表示鹵素 原子、Cp3燒基、C 2_3稀基、或Cp3燒氧基，該Cp3燒基、C2_ 3稀基、或Cp3燒氧基可以被1?5 個鹵素原子取代。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中，R6表示氫 原子、或下述式（i)所示的基團，
X表示CH2, ￥表示哌嗪、吡咯烷、哌啶、嗎叫、3,3-^干基哪降、3，13-_風(fēng)求從外1_3.1.1]庚烷、氮雜 螺[2. 4]庚燒、2-氧代一 1,3二氮雜環(huán)己燒、1,2, 5-氧雜二氮雜環(huán)庚燒、2-氧代哌啶、氮雜 環(huán)丁烷、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3. 5]壬烷、1，8_二氮雜螺[5. 5] i烷、咪唑或苯， Z 表示氫原子、-（CH2)111NRaRlK -NHC0CH2Rc、- (CH2) JHCORc、- (CH2)111ORcU - (CH2) mC0Re、- (CH2) mC0NRlRm哌嗪、吡咯烷、哌啶、或四氫吡喃， m表示0、1、2、或3， Ra、Rb相同或不同，表不氧原子、Cp6燒基、C3_6環(huán)燒基、或 -SO2CH3，該Cp6燒基、C3_ 6環(huán) 烷基可以被1?5個鹵素原子、羥基、Cp6烷氧基、氨基、-CONH2、單Cp6烷基氨基、二Cp 6烷 基氣基、氛基取代， Rc表不Cp4燒基、Cp4燒氧基、4?6兀雜環(huán)、4?6兀芳香族雜環(huán)、或氣基，該Cp 4燒基 各自獨立地被1?2個氨基、單Cp2烷基氨基、和/或二Cp2烷基氨基取代， Rd表不氧原子、或Cp2燒基，該Cp2燒基可以被氣基或輕基取代， Re表示Cp2烷基或4?6元雜環(huán)，該Cp2烷基可以被氨基或羥基取代， Rl、Rm相同或不同,表示氫原子、Cp3燒基、或4?6元雜環(huán),該CV3燒基各自獨立地被 1?3個氨基、單CV3烷基氨基、和/或二CV3烷基氨基取代。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中，B4表示CR7， R7表不氣原子、漠原子、氧原子、氛基、CV3燒基、Cp3燒氧基、C 2_3稀基、C3_6環(huán)燒基、或下述 式（ii)所不的基團，該Cp3燒基、Cp3燒氧基、C2_3稀基、C 3_6環(huán)燒基可以被1?3個齒素原 子取代，
X2 表示-(CH2) p-，P 表示 0、或 1， Y2表示哌嗪、吡咯烷、哌啶、嗎啉、或3，3-二甲基 哌嗪， Z2表示氫原子、Cp3烷基、-NRfRg、吡咯烷、嗎啉、或四氫吡喃，該Cp3烷基可以被1?3 個鹵素原子取代， Rf、Rg相同或不同，表示氫原子、Cp3烷基、-COCH3、-SO2CH 3。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中，R8表示氫 原子。
10. 醫(yī)藥，其含有權(quán)利要求1?9中任一項所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽作為有 效成分。
11. 權(quán)利要求10所述的醫(yī)藥，其用于治療癌癥、和/或癌癥的浸潤·轉(zhuǎn)移。
12. 權(quán)利要求10所述的醫(yī)藥，其用于治療纖維癥、和/或炎癥。
13. 疾病的治療方法，其包括對需要治療癌癥、和/或癌癥的浸潤·轉(zhuǎn)移的患者，給予 醫(yī)藥上有效量的含有權(quán)利要求1?9中任一項所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的組合 物。
14. 疾病的治療方法，其包括對需要治療纖維癥、和/或炎癥的患者，給予醫(yī)藥上有效 量的含有權(quán)利要求1?9中任一項所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的組合物。
15. 用于制造癌癥、和/或癌癥的浸潤·轉(zhuǎn)移的治療劑的權(quán)利要求1?9中任一項所述 的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途。
16. 用于制造纖維癥、和/或炎癥的治療劑的權(quán)利要求1?9中任一項所述的化合物或 其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途。
17. 用于癌癥、和/或癌癥的浸潤·轉(zhuǎn)移的治療的權(quán)利要求1?9中任一項所述的化合 物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
18. 用于纖維癥、和/或炎癥的治療的權(quán)利要求1?9中任一項所述的化合物或其醫(yī)藥 上可接受的鹽。
【文檔編號】A61K31/495GK104379560SQ201380033232
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年4月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月24日
【發(fā)明者】村田毅, 新妻諭, 原聰亮, 河田發(fā)夫, 羽田樹人, 島田英輝, 田中浩, 中西義人 申請人:中外制藥株式會社