用tor激酶抑制劑治療癌癥的制作方法
【專利摘要】本文提供了用于治療或預(yù)防頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的方法，包括向患有頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。
【專利說(shuō)明】用TOR激酶抑制劑治療癌癥
[0001] 本申請(qǐng)要求2012年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/611，361的權(quán)益，以及要 求2012年10月18日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/715, 323的權(quán)益，其各自的全部?jī)?nèi)容以引 入方式結(jié)合于本文作為參考。 1.

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本文提供了治療或預(yù)防頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的方法，包括向患有頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。 2.

【背景技術(shù)】
[0003] 異常的蛋白磷酸化與疾病的原因或結(jié)果之間的關(guān)系已經(jīng)為人們所知超過(guò)20年。 因而，蛋白激酶已成為非常重要的藥物靶標(biāo)組。參見(jiàn)Cohen，Nature，1:309-315 (2002)。 多種蛋白激酶抑制劑已經(jīng)用于臨床治療多種的疾病，例如癌癥和慢性炎性疾病，包括糖 尿病和中風(fēng)。參見(jiàn) Cohen，Eur. J. Biochem.，268:5001-5010 (2001)，Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease:The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology，Springer Berlin Heidelberg，167(2005) 〇
[0004] 蛋白激酶是的一個(gè)大且多樣的酶家族，其催化蛋白磷酸化并在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中 起關(guān)鍵性作用。蛋白激酶可發(fā)揮正調(diào)節(jié)或負(fù)調(diào)節(jié)作用，這取決于它們的靶蛋白。蛋白激 酶參與調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的特定信號(hào)通路，所述細(xì)胞功能例如但不限于代謝、細(xì)胞周期進(jìn)程、 細(xì)胞粘附、血管功能、細(xì)胞凋亡和血管生成。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能失調(diào)與許多疾病有關(guān)， 其中最具特征性的疾病包括癌癥和糖尿病。通過(guò)細(xì)胞因子調(diào)結(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及信號(hào)分子 與原癌基因和腫瘤抑制基因的相關(guān)性已經(jīng)有充分記載。同樣，已證明了糖尿病及相關(guān) 病癥與蛋白激酶的去調(diào)節(jié)水平之間的聯(lián)系。參見(jiàn)例如Sridhar等人，Pharmaceutical Research, 17(11) :1345-1353 (2000)。病毒感染和與其有關(guān)的病癥也與蛋白激酶的調(diào)節(jié)有 關(guān)。Park 等人，Cell 101 (7) :777-787(2000)。
[0005] 因?yàn)榈鞍准っ刚{(diào)節(jié)幾乎每一個(gè)細(xì)胞過(guò)程，包括代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和細(xì)胞存 活，所以它們對(duì)于各種疾病狀態(tài)的治療性干預(yù)而言都是極具吸引力的靶標(biāo)。例如，細(xì)胞周期 調(diào)控和血管生成（其中蛋白激酶起至關(guān)重要的作用）是與多種病癥相關(guān)的細(xì)胞過(guò)程，所述 病癥例如但不限于癌癥、炎性疾病、異常血管生成及與其有關(guān)的疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、黃斑 變性、糖尿病、肥胖和疼痛。
[0006] 對(duì)于癌癥的治療，蛋白激酶已成為極具吸引力的革巴標(biāo)。Fabbro等，Pharmacology & Therapeutics 93:79-98(2002)。已有人提出，蛋白激酶引起人類惡性腫瘤的發(fā)生可在以 下情況下出現(xiàn)：（1)基因組重排（例如在慢性髓細(xì)胞性白血病中的BCR-ABL) ;(2)導(dǎo)致連續(xù) 有活性的激酶活性的突變，例如急性髓細(xì)胞性白血病和胃腸腫瘤；（3)激酶活性因癌基因 的活化或腫瘤抑制功能的喪失而去調(diào)節(jié)，例如在具有致癌性RAS的癌癥中；(4)激酶活性因 過(guò)表達(dá)而去調(diào)節(jié)，如在EGFR的情況下；和（5)可影響腫瘤表型的發(fā)生和維持的生長(zhǎng)因子的 異位表達(dá)。Fabbro 等，Pharmacology & Therapeutics 93:79-98(2002)。
[0007] 對(duì)蛋白激酶途徑的錯(cuò)綜程度和在各種蛋白激酶和激酶途徑中和在兩者之間的關(guān) 系和相互作用的復(fù)雜性的闡明突出了開(kāi)發(fā)能夠作為對(duì)多種激酶或多種激酶途徑具有有益 活性的蛋白激酶調(diào)節(jié)劑（modulator)、調(diào)控劑（regulator)或抑制劑起作用的藥物的重要 性。因此，對(duì)于新的激酶調(diào)制劑仍有需求。
[0008] 被稱為mTOR(雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)，其也被稱為FRAP、RAFTI或RAPT1)的 蛋白質(zhì)，是一種2549個(gè)氨基酸的Ser/Thr蛋白激酶，已經(jīng)證明其在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖 的 mT0R/PI3K/Akt 途徑中是最關(guān)鍵的蛋白質(zhì)之一。Georgakis *Younes，ExpertRev. Anticancer Ther. 6 (1):131-140 (2006)。mTOR 存在于兩種復(fù)合物（mTORCl 和 mT0RC2)中。 雖然mTORCl對(duì)雷帕霉素類似物（例如坦羅莫司或依維莫司）敏感，但是mT0RC2對(duì)雷帕霉 素非常不敏感。值得注意的是，雷帕霉素不是TOR激酶抑制劑。幾種mTOR抑制劑已經(jīng)或正 在評(píng)估在臨床試驗(yàn)中對(duì)癌癥治療的效果。坦羅莫司已在2007年被批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌，西 羅莫司已在1999年被批準(zhǔn)用于預(yù)防腎移植排斥反應(yīng)。依維莫司在2009年被批準(zhǔn)用于經(jīng) 歷國(guó)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑治療的腎細(xì)胞癌患者；在2010年被批準(zhǔn)用于需要治療 但不準(zhǔn)備進(jìn)行外科切除術(shù)的患者中與結(jié)節(jié)性硬化（TS)相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤 (SEGA);在2011年被批準(zhǔn)用于患有不可切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的患者中的胰臟來(lái) 源的進(jìn)行性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（PNET)。存在需要另外的TOR激酶抑制劑。
[0009] 本申請(qǐng)第二部分對(duì)任意參考文獻(xiàn)的引用和鑒定不應(yīng)解釋為承認(rèn)該參考文獻(xiàn)為本 申請(qǐng)的現(xiàn)有技術(shù)。
[0010] 3.發(fā)明概沭
[0011] 本文提供了治療或預(yù)防頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的方法，包括向患有頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。
[0012] 在某些實(shí)施方式中，本文提供了用于改善患者的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor) (RECIST L 1)的方法，包括向患有頭頸部鱗狀細(xì)胞 癌的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。
[0013] 在一些實(shí)施方式中，TOR激酶抑制劑是如本文描述的化合物。
[0014] 參照【具體實(shí)施方式】部分和實(shí)施例（其旨在例舉非限制性的實(shí)施方式），可以更全 面地理解本發(fā)明的實(shí)施方式。 4.【具體實(shí)施方式】
[0015] 4. 1 宙義
[0016] "烷基"基團(tuán)是指具有1-10個(gè)碳原子、通常具有1-8個(gè)碳原子或在一些實(shí)施方式中 具有1-6個(gè)、1-4個(gè)或2-6個(gè)碳原子的飽和、部分飽和或不飽和直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性 的烷基基團(tuán)包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而飽和支鏈烷基 包括 -異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、2 -甲基戊基、3_甲基戊基、4_甲基 戊基、2, 3-二甲基丁基等。不飽和烷基基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，乙烯基、烯丙基、-CH = CH(CH3)、-CH = C (CH3)2、-C (CH3) = CH2、-C (CH3) = CH(CH3)、-C (CH2CH3) = CH2、-C E CH、-C E C (CH3)、-C 三 c (CH2CH3)、-CH2C 三 CH、-CH2C 三 c (CH3)和-CH2C 三 c (CH7CH3)等。烷基可以是取代 或未取代的。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)本文中的烷基被描述為"取代的"時(shí)，它可以被本文描述 的示例性化合物和實(shí)施方式中出現(xiàn)的任意（一個(gè)或多個(gè)）取代基，以及鹵素（氯、碘、溴或 氣）；輕基；燒氧基；燒氧基燒基；氣基；燒基氣基；幾基；硝基；氛基；疏基；硫釀；亞胺；醜 亞胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；?；被?；磷酸鹽；磷烷；硫羰基；磺酰基；砜；磺胺；酮；醛； 酯；尿素；尿烷；肟；羥基胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；甲氧氮芥；肼；酰肼；腙；疊氮化物；異 氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH) 2，或0(烷基）氨基羰基所取代。
[0017] "烯基"基團(tuán)是指具有2-10個(gè)碳原子，典型地具有2-8個(gè)碳原子，并包含至少一個(gè) 碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的直鏈和支鏈（C 2-C8)烯基包括-乙烯基、-丙 條基、_1_ 丁條基、_2_ 丁條基、-異丁條基、-1-戊條基、_2_戊條基、_3_甲基-1- 丁條 基、-2-甲基丁條基、-2, 3-二甲基丁條基、己條基、己條、己條、庚 條基、-2-庚條基、_3_庚條基、-1-辛條基、_2_辛條基、_3_辛條基等等。條基的雙鍵可以 與另外的不飽和基團(tuán)不共軛或共軛。烯基可以是未取代的或取代的。
[0018] "環(huán)烷基"基團(tuán)是指具有單一的環(huán)或多個(gè)稠合的或橋連的環(huán)的3-10個(gè)碳原子的飽 和的、部分飽和的或不飽和的環(huán)狀烷基，其可選地被1-3個(gè)烷基取代。在一些實(shí)施方式中， 環(huán)烷基具有3-8元環(huán)，然而在其他實(shí)施方式中，環(huán)碳原子數(shù)目在3-5、3-6、或3-7個(gè)的范圍 內(nèi)。舉例而言，這樣的環(huán)烷基包括單環(huán)結(jié)構(gòu)例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán) 辛基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基，等等，或者多環(huán)或橋環(huán)結(jié)構(gòu)例如金剛 烷基等等。不飽和環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)己二烯基、丁間二烯基、戊二烯 基、己二烯基，等等。環(huán)烷基可以是取代或未取代的。舉例而言，這樣的取代的環(huán)烷基團(tuán)括 環(huán)己酮等等。
[0019] "芳基"基團(tuán)是指具有單環(huán)（例如，苯基）或多個(gè)稠合的環(huán)（例如，萘基或蒽基）的 6-14個(gè)碳原子的芳香碳環(huán)基團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，芳基含有6-14個(gè)碳原子，而在其他實(shí) 施方式中該基團(tuán)的環(huán)部分為6-12個(gè)或甚至6-10個(gè)碳原子。具體的芳基包括苯基、聯(lián)苯基、 萘基等等。芳基可以是取代或未取代的。短語(yǔ)"芳基基團(tuán)"也包括含有稠環(huán)的基團(tuán)，例如稠 合芳香-脂肪環(huán)系統(tǒng)（例如，茚滿基、四氫萘基，等等）。
[0020] "雜芳基"基團(tuán)是指在雜芳環(huán)系統(tǒng)中具有一至四個(gè)雜原子作為環(huán)原子的芳香環(huán)系 統(tǒng)，其中其余的原子是碳原子。在一些實(shí)施方式中，雜芳基含有5-6個(gè)環(huán)原子，而在其他實(shí) 施方式中，該基團(tuán)的環(huán)部分為6-9個(gè)或甚至6-10個(gè)原子。合適的雜原子包括氧、硫和氮。 在某些實(shí)施方式中，雜芳基環(huán)系統(tǒng)是單環(huán)或雙環(huán)。非限制性實(shí)例包括但不限于，例如以下的 基團(tuán)：啦咯基（pyrrolyl)、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡 咯基（pyro Iy 1 )、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基 (例如，異苯并呋喃-1，3-二亞胺）、吲哚基、氮雜吲哚基（例如，吡咯并吡啶基或IH-吡咯 并[2, 3-b]吡啶基）、吲唑基、苯并咪唑基（例如，IH-苯并[d]咪唑基）、咪唑并吡啶基（例 如，氮雜苯并咪唑基、3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶基或IH-咪唑并[4, 5-b]吡啶基）、吡唑并吡 啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異噁唑并吡啶 基、硫茚基、嘌呤基、黃嘌呤基（xanthinyl)、腺嘌呤基、鳥(niǎo)嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹 啉基、喹喔啉基、和喹唑啉基。
[0021] "雜環(huán)基"是指芳香族環(huán)烷基（也稱為雜芳基）或非芳香族環(huán)烷基，其中一至四個(gè) 環(huán)碳原子獨(dú)立地被選自〇、S和N的雜原子所替代。在一些實(shí)施方式中，雜環(huán)基團(tuán)包括3-10 個(gè)環(huán)成員，而其他的這種基團(tuán)具有3-5個(gè)、3-6個(gè)或3-8個(gè)環(huán)成員。雜環(huán)基還可在任意環(huán) 原子處（即，雜環(huán)的任意碳原子或雜原子處）被連接至其他基團(tuán)。雜環(huán)烷基團(tuán)可被取代或 未被取代。雜環(huán)基團(tuán)包括不飽和、部分飽和和飽和的環(huán)系統(tǒng)，例如，咪唑基、咪唑啉基和咪 唑烷基團(tuán)。短語(yǔ)雜環(huán)基包括稠環(huán)類，包括具有稠合芳香族和非芳香族基團(tuán)的稠環(huán)，例如，苯 并三唑基、2, 3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)戊烯基和苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基。該術(shù) 語(yǔ)還包括具有雜原子的橋連的多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，例如，但不限于，喹寧環(huán)基。雜環(huán)基團(tuán)的代表性 實(shí)例包括，但不限于，叮丙啶基、叮丁啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫 苯硫基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基（dioxolyl)、呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡咯啉基、咪 唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、 異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基（例如，四 氫-2H-吡喃基）、四氫硫代吡喃基、氧硫雜環(huán)己烷、二氧雜環(huán)己烯基（dioxyl)、二硫雜環(huán)己 烷基（dithianyl)、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、二氫二 硫酬基、^-S 1^硫酬基、尚喊嘆基、P查寧環(huán)基、剛噪基、Π 引噪琳基、異[I引噪基、氣雜[I引噪基（[!比 咯并吡啶基）、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噻 唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二硫酮基、苯并氧硫雜環(huán)己二烯基、苯并噻嗪基、苯 并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、吡唑吡啶基、咪唑 并吡啶基（氮雜苯并咪唑基；例如，IH-咪唑并[4, 5-b]吡啶基或IH-咪唑并[4, 5-b]吡 啶-2 (3H)-酮基）、三唑吡啶基、異噁唑吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥(niǎo)嘌呤基、喹 啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫代萘基、 二氫苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環(huán)戊烯基、四氫吲哚基、四 氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑吡啶基、四氫咪 唑并吡啶基、四氫三唑吡啶基和四氫喹啉基團(tuán)。代表性取代的雜環(huán)基團(tuán)可以被單取代或取 代一次以上，例如，但不限于，吡啶基或嗎啉基，其被例如下文列舉的各種取代基2-、3-、4_、 5-或6-取代或雙取代。
[0022] "環(huán)烷基烷基"基團(tuán)是指下式的基團(tuán)：_烷基-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基如上文定 義。取代的環(huán)燒基燒基可以在燒基、環(huán)燒基處被取代，或者該基團(tuán)的燒基和環(huán)燒基部分均被 取代。代表性的環(huán)烷基烷基包括但不限于，環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙 基和環(huán)己基丙基。代表性的取代的環(huán)烷基烷基可以被單取代或被取代一次以上。
[0023] "芳烷基"基團(tuán)是指下式的基團(tuán)：_烷基-芳基，其中烷基和芳基如上文定義。取代 的芳烷基團(tuán)可以在烷基、芳基處被取代，或者該基團(tuán)的烷基和芳基部分均被取代。代表性的 芳烷基團(tuán)包括但不限于芐基和苯乙基，以及稠合（環(huán)烷基芳基）烷基，例如4-乙基-茚滿 基。
[0024] "雜環(huán)基烷基"基團(tuán)是指下式的基團(tuán)：_烷基-雜環(huán)基，其中烷基和雜環(huán)基如上文 定義。取代的雜環(huán)基烷基團(tuán)可以在烷基、雜環(huán)基處被取代，或者該基團(tuán)的烷基和雜環(huán)基部 分均被取代。代表性的雜環(huán)基烷基團(tuán)包括但不限于，4-乙基-嗎啉基、4-丙基嗎啉基、呋 喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、（四氫-2H-吡喃-4-基）甲基、（四 氫-2H-吡喃-4-基）乙基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
[0025] "鹵素"是氟、氯、溴或碘。
[0026] "羥基烷基"基團(tuán)是指被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的上述烷基。
[0027] "烷氧基"基團(tuán)是指-0_(烷基），其中烷基如上文所述。
[0028] "烷氧基烷基"基團(tuán)是指_(烷基）-0_(烷基），其中烷基如上文所述。
[0029] "氨基"基團(tuán)是指下式的基團(tuán)：-NH2。
[0030] "烷基氨基"基團(tuán)是指下式的基團(tuán)：-NH-烷基或-N(烷基）2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立地 如上文所述。
[0031] "羧基"基團(tuán)是指下式的基團(tuán)：-C (O) OH。
[0032] "氨基羰基"基團(tuán)是指下式的基團(tuán)：-C(0)N(R#)2、-C(O)NH(R s)或-C(O)NH2，其中每 一個(gè)#獨(dú)立地為如上文定義的取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)基。
[0033] "酰氨基"基團(tuán)是指下式的基團(tuán)：-NHC(0) (Rs)或-N(烷基）C(0) (R#)，其中每個(gè)烷 基和Rs獨(dú)立地如上文所述。
[0034] "烷基磺酰氨基"基團(tuán)是指下式的基團(tuán)：NHSO2(Rs)或-N(烷基）S0 2(R#)，其中每個(gè) 烷基和Rs如上文所述。
[0035] "脲"基團(tuán)是指下式的基團(tuán)：-N(烷基）C(0)N(R#)2、-N(烷基）C(0)NH(R #)、-N(烷 基）C (0) NH2、-NHC (0) N (Rs) 2、-NHC (0) NH (Rs)或-NH (CO) NHRs，其中每一個(gè)烷基和 #獨(dú)立地如 上文所述。
[0036] 當(dāng)本文描述的基團(tuán)，除了烷基之外，被稱為"被取代"時(shí)，它們可被任意合適的取 代基所取代。取代基的示意性實(shí)例為在本文中披露的示例性化合物和實(shí)施方式中的那 些取代基，以及齒素（氣、鵬、漠或氣）；燒基；輕基；燒氧基；燒氧基燒基；氣基；燒氣基； 羧基；硝基；氰基；巰基；硫醚；亞胺；酰亞胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰氨基；磷酸酯基 (phosphonato);膦；硫代羰基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；尿烷；肟；羥胺；烷氧基 胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫代 氰酸酯；氧（ = 〇) ;B(OH)2,0(烷基）氨基羰基；環(huán)烷基，其可以是單環(huán)或者稠合或非稠合的 多元環(huán)（例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基），或者雜環(huán)基，其可以是單環(huán)或者稠合或 非桐合的多環(huán)（例如，啦略燒基、喊陡基、喊嘆基、嗎琳基或嗤嘆基）；單環(huán)或者桐合或非桐 合的多環(huán)芳基或雜芳基（例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑 基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、 嘆基、喃啶基、苯并咪挫基、苯并苯硫基（benzothiophenyl)或苯并呋喃基）芳氧基；芳燒 氧基；雜環(huán)氧基；以及雜環(huán)基烷氧基。
[0037] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的鹽"是指由藥學(xué)可接受的無(wú)毒的酸或堿（包括無(wú) 機(jī)酸和無(wú)機(jī)堿以及有機(jī)酸和有機(jī)堿）制備的鹽。TOR激酶抑制劑的合適的藥學(xué)可接受的堿 加成鹽包括，但不限于，由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備的金屬鹽，或由賴氨酸、N，f -二 芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲基葡糖胺）和普魯卡因 制備的有機(jī)鹽。適用的無(wú)毒性酸包括，但不限于，無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸，例如醋酸、褐藻酸、鄰 氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、半乳糖醛 酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、 扁桃酸、甲基磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺 胺酸、硫酸、酒石酸以及對(duì)甲苯磺酸。具體的無(wú)毒酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和甲磺 酸。具體的鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。其他的實(shí)例已為本領(lǐng)域公知的，例如，參見(jiàn) Remington's Pharmaceutical Sciences，第 18 版，Mack Publishing，Easton PA(1990)或 Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第 19 版，Mack Publishing，Easton PA (1995)〇
[0038] 除非另有說(shuō)明，否則本文所用的術(shù)語(yǔ)"包合物"是指具有包埋在晶格內(nèi)空間（例 如，通道）的客體分子（例如，溶劑或水）的晶格形式的TOR激酶抑制劑或其鹽，或者是指 其中TOR激酶抑制劑是客體分子的晶格。
[0039] 除非另有說(shuō)明，否則本文所用的術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"是指進(jìn)一步包括通過(guò)非共價(jià)分子 間力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的溶劑的TOR激酶抑制劑或其鹽。在一種實(shí)施方式 中，該溶劑化物為水合物。
[0040] 除非另有說(shuō)明，否則本文所用的術(shù)語(yǔ)"水合物"是指進(jìn)一步包括通過(guò)非共價(jià)分子間 力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的水的TOR激酶抑制劑或其鹽。
[0041] 除非另有說(shuō)明，否則本文所用的術(shù)語(yǔ)"前藥"是指在生物條件下（體外或體內(nèi)）能 夠水解、氧化或以其他方式反應(yīng)以提供活性化合物特別是TOR激酶抑制劑的TOR激酶抑制 劑衍生物。前藥的實(shí)例包括，但不限于，包含如可生物水解的酰胺基、可生物水解的酯、可生 物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲、以及可生物水解的磷酸酯 類似物的可生物水解部分的TOR激酶抑制劑的衍生物和代謝產(chǎn)物。在某些實(shí)施方式中，具 有羧基官能團(tuán)的化合物的前藥為羧酸的低級(jí)烷基酯。該羧酸酯可通過(guò)對(duì)該分子上存在的任 意羧酸部分進(jìn)行酯化而方便地得到。前藥通?？刹捎霉椒ㄟM(jìn)行制備，例如在Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 第 6 版（Donald J. Abraham編著，2001，Wiley) 和 Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard 編著，1985，Harwood Academic Publishers Gmfh)中描述的方法。
[0042] 除非另有說(shuō)明，否則本文所用的術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體"或"立體異構(gòu)純"是指TOR激 酶抑制劑的一種立體異構(gòu)體，其基本上沒(méi)有該化合物的其他立體異構(gòu)體。例如，具有一個(gè)手 性中心的化合物的立體異構(gòu)純化合物基本沒(méi)有該化合物的相對(duì)的對(duì)映體。具有兩個(gè)手性 中心的化合物的立體異構(gòu)純化合物將基本沒(méi)有該化合物的其他非對(duì)映異構(gòu)體。典型的立 體異構(gòu)純化合物包含大于約80wt%的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約20wt%的該化 合物其他立體異構(gòu)體，大于約90wt %的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約IOwt %的該 化合物其他立體異構(gòu)體，大于約95wt%的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約5wt%的該 化合物其他立體異構(gòu)體，或者大于約97wt%的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約3wt% 的該化合物其他立體異構(gòu)體。所述TOR激酶抑制劑可具有多個(gè)手性中心并可作為外消旋 體、單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物存在。所有這些異構(gòu)體形式包含在本文 中披露的實(shí)施方式中，包括它們的混合物。這種TOR激酶抑制劑的立體異構(gòu)體純形式的用 途以及這些形式的混合物的用途包含在本文披露的實(shí)施方式中。例如，含有等量或不等量 的特定TOR激酶抑制劑對(duì)映體的混合物可用于本文披露的方法和組合物。這些異構(gòu)體可 通過(guò)如手性柱或手性拆分試劑等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行不對(duì)稱合成或拆分。例如，參見(jiàn)，Jacques， J.等人，Enantiomers, Racemates and Resolutions(ffiley-Interscience, New York， 1981) ;Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 33:2725(1977) ;Eliel，E.L·，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw_Hill，NY，1962);和Wilen，S.H·，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 第 268 頁(yè)（E. L. Eliel 編著，Univ. of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972) 〇
[0043] 還應(yīng)指出，所述TOR激酶抑制劑可包括E異構(gòu)體和Z異構(gòu)體或它們的混合物，及順 式和反式異構(gòu)體或它們的混合物。在特定的實(shí)施方式中，所述TOR激酶抑制劑被分離為順 式或反式異構(gòu)體。在其他實(shí)施方式中，所述TOR激酶抑制劑為順式和反式異構(gòu)體的混合物。
[0044] "互變異構(gòu)體"是指彼此平衡的化合物的異構(gòu)體形式。異構(gòu)體形式的濃度取決于化 合物所在的環(huán)境，還可取決于，例如，化合物是否為固體或是否在有機(jī)或水溶液中。例如，在 水溶液中，吡唑可以如下異構(gòu)體形式存在，其被稱為彼此的互變異構(gòu)體：
[0045]

【權(quán)利要求】
1. 一種治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的方法，包括向患有頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的患者給予有效 量的TOR激酶抑制劑。
2. 權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是其中PI3K/mT0R途徑被激活 的鱗狀細(xì)胞癌。
3. 權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是其中PI3K/mT0R途徑由于 PTEN缺失、PIK3Ca突變或EGFR過(guò)表達(dá)或其組合而被激活的鱗狀細(xì)胞癌。
4. 權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述患者被給予約0. 5mg/天至約128mg/天的TOR激 酶抑制劑。
5. 權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述患者被給予0. 5mg/天、Img/天、2mg/天、4mg/天、 8mg/天、16mg/天、20mg/天、30mg/天、45mg/天、60mg/天、90mg/ 天、120mg/天或 128mg/天 的TOR激酶抑制劑。
6. 權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述患者被給予包含0. 25mg、l. 0mg、5. 0mg、7. 5mg或 IOmg的TOR激酶抑制劑的單位劑量形式。
7. -種改善患者的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1)的方法，包括向患有頭頸部鱗 狀細(xì)胞癌的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑。
8. 權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是其中PI3K/mT0R途徑被激活 的鱗狀細(xì)胞癌。
9. 權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是其中PI3K/mT0R途徑由于 PTEN缺失、PIK3Ca突變或EGFR過(guò)表達(dá)或其組合而被激活的鱗狀細(xì)胞癌。
10. -種抑制患有頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的患者的生物樣品中的S6RP、4E-BP1和/或AKT 的磷酸化的方法，包括向所述患者給予有效量的TOR激酶抑制劑，并將TOR激酶抑制劑給 藥前后獲得的患者生物樣品中磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量進(jìn)行比較，其中所述 TOR激酶抑制劑給藥后獲得的所述生物樣品中磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量比所 述TOR激酶抑制劑給藥前獲得的所述生物樣品中磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量少 則說(shuō)明存在抑制。
11. 權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是其中PI3K/mT0R途徑被激 活的鱗狀細(xì)胞癌。
12. 權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是其中PI3K/mT0R途徑由于 PTEN缺失、PIK3Ca突變或EGFR過(guò)表達(dá)或其組合而被激活的鱗狀細(xì)胞癌。
13. -種用于抑制患有頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的患者的皮膚樣品中DNA依賴蛋白激酶 (DNA-PK)活性的方法，包括向所述患者給予有效量的TOR激酶抑制劑，并將所述TOR激酶抑 制劑給藥前后獲得的患者生物樣品中的磷酸化DNA-PK的量進(jìn)行比較，其中所述TOR激酶抑 制劑給藥后獲得的所述生物樣品中的磷酸化DNA-PK的量比所述TOR激酶抑制劑給藥前獲 得的所述生物樣品中的磷酸化DNA-PK的量少則說(shuō)明存在抑制。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中，所述頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是其中PI3K/mT0R途徑被激活的 鱗狀細(xì)胞癌。
15. 權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是其中PI3K/mT0R途徑由于 PTEN缺失、PIK3Ca突變或EGFR過(guò)表達(dá)或其組合而被激活的鱗狀細(xì)胞癌。
16. -種用于檢測(cè)患有頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的患者中S6RP、4E-BP1或AKT磷酸化抑制的 方法，包括向所述患者給予有效量的TOR激酶抑制劑，檢測(cè)所述患者中磷酸化S6RP、4E-BP1 或AKT的量，并將所述磷酸化S6RP、4E-BP1或AKT的量與該患者在給予有效量的TOR激酶 抑制劑之前的這些量進(jìn)行比較。
17. 權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是其中PI3K/mT0R途徑被激 活的鱗狀細(xì)胞癌。
18. 權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是其中PI3K/mT0R途徑由于 PTEN缺失、PIK3Ca突變或EGFR過(guò)表達(dá)或其組合而被激活的鱗狀細(xì)胞癌。
19. 一種用于檢測(cè)患有頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的患者的皮膚樣品中DNA-PK S2056的磷酸 化抑制的方法，包括向所述患者給予有效量的TOR激酶抑制劑，檢測(cè)皮膚樣品中的磷酸化 DNA-PK S2056的量，并將所述磷酸化DNA-PK S2056的量與給予有效量的TOR激酶抑制劑之 前所述患者的皮膚樣品中的量進(jìn)行比較。
20. 權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是其中PI3K/mT0R途徑被激 活的鱗狀細(xì)胞癌。
21. 權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是其中PI3K/mT0R途徑由于 PTEN缺失、PIK3Ca突變或EGFR過(guò)表達(dá)或其組合而被激活的鱗狀細(xì)胞癌。
22. -種包含TOR激酶抑制劑和監(jiān)控患者對(duì)給予所述TOR激酶抑制劑的應(yīng)答的工具的 試劑盒，其中所述患者患有頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。
【文檔編號(hào)】A61K31/4985GK104519885SQ201380024859
【公開(kāi)日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2013年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月15日
【發(fā)明者】徐水蟾, 克里斯汀·梅·海格, 希瑟·雷蒙, 黃寶梨 申請(qǐng)人:西格諾藥品有限公司