使用極光激酶抑制劑治療癌癥的方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示治療各種細胞增生性病癥的方法。本發(fā)明具體來說揭示通過投與極光(Aurora)A激酶的選擇性抑制劑與基于紫杉烷的化學療法(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)或多西他賽(docetaxel))的組合來治療各種細胞增生性病癥的方法。
【專利說明】使用極光激酶抑制劑治療癌癥的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及治療各種細胞增生性病癥的方法。具體來說，本發(fā)明提供通過投 與極光（Aurora)A激酶的選擇性抑制劑與基于紫杉烷的化學療法（例如太平洋紫杉醇 (paclitaxel)或多西他賽（docetaxel))的組合來治療各種細胞增生性病癥的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是美國第二最常見死亡原因且在世界范圍內(nèi)占全部死亡人數(shù)的八分之 一。在2010年間，美國癌癥學會（AmericanCancerSociety)估計僅在美國將診斷出約 1，529, 560例新癌癥病例，且估計有569, 490名美國人將死于癌癥。在2008年，估計在世界 范圍內(nèi)診斷出12. 4百萬例新癌癥病例，且有7. 6百萬人死于癌癥。盡管醫(yī)學進步已改良癌 癥存活率，但仍需要新的且更有效的治療。
[0003] 癌癥的特征在于不受控的細胞繁殖。由于抗有絲分裂劑和抗微管劑在細胞分裂周 期中起重要作用，因此已探索將其作為癌癥療法的靶標。調(diào)節(jié)從靜止到細胞增生的轉(zhuǎn)變的 細胞分裂周期包含四個階段：G1期、S期（DNA合成）、G2期和M期（有絲分裂）。未分裂細 胞停留在靜止期G0。抑制有絲分裂機構(gòu)導(dǎo)致眾多種結(jié)果，主要導(dǎo)致細胞死亡或停滯。
[0004] 由于抗有絲分裂劑的效應(yīng)并不僅限于癌細胞，因此這些藥物在臨床環(huán)境中的劑量 限制性毒性通常體現(xiàn)在快速分裂組織中，且在抗微管劑情形下經(jīng)常伴隨嚴重的周圍神經(jīng)病 變。因此，抗有絲分裂劑的窄治療指數(shù)使得需要了解這些藥物的作用機制以使合理研發(fā)這 些療法的機會最大化。
[0005] 傳統(tǒng)抗有絲分裂劑包括直接干擾微管動力學者，所述微管動力學對有絲分裂紡錘 體組裝和隨后的DNA對齊和分離到子代細胞中至關(guān)重要。目前在臨床環(huán)境中使用抗微管 齊U，例如紫杉烷。舉例來說，太平洋紫杉醇和多西他賽具有相似臨床活性譜，包括卵巢癌、肺 癌、乳癌、膀胱癌和前列腺癌。
[0006] 紫杉烷通過改變微管解聚合的動力學來穩(wěn)定微管。在培養(yǎng)物中生長的哺乳動物 細胞中，高濃度的太平洋紫杉醇使聚集的微管穩(wěn)定（席夫（Schiff)和霍維茨（Horwitz) (1980)美國國家科學院院刊（ProcNatlAcadSciUSA) 77 :1561-1565)。在類似于臨床環(huán) 境中實現(xiàn)的暴露的較低濃度下，太平洋紫杉醇的主要效應(yīng)是穩(wěn)定微管，且因此降低有效紡 錘體組裝所需的微管的動態(tài)不穩(wěn)定性。由于此降低，微管不能快速生長和收縮，且其在有絲 分裂期間結(jié)合凝集染色體的能力受損。有效染色體對齊由此受影響，且此染色體對齊失敗 導(dǎo)致經(jīng)由紡錘體組裝檢查點介導(dǎo)的有絲分裂延遲。
[0007] 紡錘體組裝檢查點確保染色體在細胞分裂后期開始之前適當對齊到中期板，在后 期中姊妹染色單體分離到相對極。有趣的是，在低濃度的太平洋紫杉醇下，已顯示出現(xiàn)無效 染色體對齊且未延長有絲分裂停滯，且因此太平洋紫杉醇的效應(yīng)并不依賴于其誘導(dǎo)有絲分 裂停滯或延遲的能力（陳（Chen)和霍維茨（2002)癌癥研究（CancerRes) 62 :1935-1938); 凱林（Kelling)等人（2003)癌癥研究 63 :2794-2801)。
[0008] 對于太平洋紫杉醇以及其類似物多西他賽來說，活體外研究已證實，即使在不出 現(xiàn)延長有絲分裂停滯的濃度下，也存在異常DNA含量和細胞死亡（陳和霍維茨（2002)癌 癥研究62 :1935-1938 ;埃爾南德斯-瓦格斯（Hernandez-Vargas)等人（2007)細胞周期 (細胞Cycle)6 :780-783 ;埃爾南德斯-瓦格斯等人（2007)細胞周期6 :2662-2668)。與 此發(fā)現(xiàn)一致，在異種移植模型中的臨床前研究未能證實在有絲分裂停滯程度與腫瘤生長 抑制之間存在明確聯(lián)系（加恩（Gan)等人（1998)癌癥化療與藥理學（CancerChemother Pharmacol)42 :177-182;米爾若斯（Milross)等人（1996)國立癌癥研究所雜志（JNatl CancerInst) 88 :1308-1314 ;希明（Schimming)等人（1999)癌癥化療與藥理學 43 : 165-172)，且在臨床環(huán)境中已報導(dǎo)類似發(fā)現(xiàn)（西曼斯（Symmans)等人（2000)臨床癌癥研究 (ClinCancerRes)6 :4610-4617)。
[0009] 已經(jīng)充分證實，抗有絲分裂化合物損害細胞執(zhí)行成功分裂的能力。細胞將無法 分裂且有絲分裂停滯延長，從而直接導(dǎo)致細胞死亡；或細胞異常分裂且DNA分配不均（加 斯科因（Gascoigne)和泰勒（Taylor) (2008)癌癥細胞（CancerCell) 14 :111-122;里 德（Rieder)和馬亞托（Maiato) (2004)發(fā)育細胞學（DevCell)7 :637-651;威弗維爾 (Weaver)和克利夫蘭（Cleveland) (2005)癌癥細胞8 :7-12)。在此失敗分裂后，細胞可繼續(xù) 循環(huán)或經(jīng)歷細胞周期停滯或死亡。此在用抗有絲分裂劑治療后的結(jié)果多樣性已顯示取決于 細胞類型以及所用抗有絲分裂劑的濃度（加斯科因和泰勒（2008)癌癥細胞14 :111-122 ; 奧爾特（Orth)等人，（2008)分子癌癥治療學（MolCancerTher) 7 :3480-3489 ;時（Shi)等 人，（2008)癌癥研究 68 :3269-3276)。
[0010] 延長的有絲分裂停滯模型表明，抗腫瘤效應(yīng)需要持續(xù)高濃度的藥物。使用每周一 次紫杉烷療法（其與每三周一次紫杉烷療法的時間表具有相當?shù)墓πВ┑陌l(fā)現(xiàn)表明，拆分 所投與藥物的總劑量可獲得相同效應(yīng)。
[0011] 與太平洋紫杉醇和多西他賽相關(guān)的毒性類似，且包括作為主要劑量限制性毒性的 嗜中性白血球減少癥以及顯著周圍神經(jīng)病變。事實上，在經(jīng)重度預(yù)治療的患者中通常減小 劑量以減輕這些毒性的嚴重程度。在臨床研究中，劑量減小并未減小藥劑的臨床反應(yīng)，此表 明最優(yōu)生物學劑量可能低于最大耐受劑量（薩米寧（Salminen)等人（1999)臨床腫瘤學雜 志（JClinOncol) 17:1127)。業(yè)內(nèi)已更常使用每周投與紫杉烷，因為臨床數(shù)據(jù)證實骨髓抑 制降低且臨床反應(yīng)未減?。▽_雷斯-安古洛（Gonzalez-Angulo)等人（2008)臨床腫瘤 學雜志26 :1585)。在乳癌研究中，每周一次太平洋紫杉醇顯示比每三周一次給藥好的反應(yīng) 率（塞德曼（Seidman)等人，臨床腫瘤學雜志26 :1642 (2008))。然而，每周一次太平洋紫 杉醇已顯示比每三周一次時間表嚴重的神經(jīng)病變。
[0012] 細胞分裂周期還涉及各種蛋白質(zhì)激酶，這些激酶在癌細胞中通常過表達。例如， 極光A激酶是參與若干腫瘤類型的發(fā)病機制的關(guān)鍵有絲分裂調(diào)節(jié)劑。極光激酶首先是 在酵母（Ipll)、爪蟾（Xenopus) (Eg2)和果蠅（Drosophila)(極光）中識別，其是有絲 分裂的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。（歐洲分子生物學組織期刊（EmboJ) (1998) 17,5627-5637;遺傳學 (Genetics) (1993) 135,677-691;細胞（Cell) (1995)81，95-105;細胞科學雜志（JCell Sci) (1998) 111 (Pt5)，557-572)。在人類中，極光激酶存在三種同種型，包括極光A、極光B 和極光C。極光A和極光B通過有絲分裂在細胞的正常進展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而極光C的活 性在很大程度上局限于減數(shù)分裂細胞。極光A和極光B在結(jié)構(gòu)上密切相關(guān)。其催化結(jié)構(gòu)域 位于C-末端，其中二者僅相差幾個氨基酸。在其非催化性N-末端結(jié)構(gòu)域中差異較大。極 光A與極光B在此區(qū)域中的序列差異使得其與不同蛋白質(zhì)配偶體相互作用，從而使得這些 激酶可在有絲分裂細胞中具有獨特亞細胞定位和功能。
[0013] 盡管極光B激酶和極光A激酶二者均是極光激酶家族的成員，但其在有絲分裂過 程期間具有不同作用。在正常細胞有絲分裂過程中，細胞組織兩極紡錘體和兩個放射狀微 管陣列，每一陣列在一端集中到紡錘體極且在另一端與染色體相連。在姊妹染色單體即將 分離到子代細胞中之前，染色體布置成直線（'中期板'）。此組織兩極有絲分裂紡錘體和 完全對齊染色體的過程用于確保細胞的整套染色體在有絲分裂期間的完整性。
[0014] 極光A基因（AURKA)定位于染色體20ql3. 2上，其在眾多種腫瘤類型中通常以高 發(fā)生率擴增或過表達。（歐洲分子生物學組織期刊（1998) 17,3052-3065 ;國際癌癥雜志 (IntJCancer) (2006) 118,357-363 ;細胞生物學雜志（JCellBiol) (2003) 161,267-280 ; 分子癌癥治療學（2007)6,1851-1857;國立癌癥研究所雜志（2002)94,1320-1329)。已將 增加的極光A基因表達與癌癥的病因?qū)W和惡化的預(yù)后相關(guān)聯(lián)。（國際腫瘤學雜志（IntJ Oncol) (2004) 25,1631-1639 ;癌癥研究（2007) 67,10436-10444 ;臨床癌癥研究（2004) 10， 2065-2071 ;臨床癌癥研究（2007) 13,4098-4104 ;國際癌癥雜志（2001) 92, 370-373 ; 英國癌癥雜志（BrJCancer) (2001) 84,824-831 ;國立癌癥研究所雜志（2002) 94， 1320-1329)。此概念已在實驗?zāi)Ｐ椭械玫街С?，從而證實極光A過表達導(dǎo)致致癌轉(zhuǎn)化。 (癌癥研究（2002)62,4115-4122 ;分子癌癥研究（MolCancerRes) (2009)7,678-688 ;腫 瘤學（Oncogene) (2006)25,7148-7158 ;細胞研究（CellRes) (2006) 16,356-366 ;腫瘤學 (2008)27,4305-4314;自然-遺傳學（NatGenet) (1998)20,189-193)。人們懷疑極光A激 酶的過表達導(dǎo)致極光A與其調(diào)節(jié)配偶體的間的化學計量失衡，從而引起染色體不穩(wěn)定和后 續(xù)轉(zhuǎn)化事件。極光A的潛在致癌作用已使得對靶向此激酶用于治療癌癥相當感興趣。
[0015] 作為有絲分裂的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，極光A在有絲分裂啟動和細胞通過有絲分裂正常 進展中具有至關(guān)重要的作用。（自然評論：分子細胞生物學（NatRevMolCellBiol) (2003)4,842-854;發(fā)育生物學當代課題（CurrTopDevBiol) (2000)49,331-42;自然評 論：分子細胞生物學（2001)2(1)，21-32)。在正常細胞周期期間，極光A激酶首先在G2階段 表達，其中其定位到中心體且在中心體成熟和分離以及在細胞進入有絲分裂中發(fā)揮作用。 在有絲分裂細胞中，極光A激酶主要定位到中心體和初期有絲分裂紡錘體的近端部分。在 此處其與一組不同蛋白質(zhì)相互作用并將其磷酸化，所述蛋白質(zhì)在有絲分裂紡錘體極和紡錘 體的形成、紡錘體在著絲點處到姊妹染色單體的附接、隨后的染色體對齊和分離、紡錘體組 裝檢查點和細胞質(zhì)分裂中共同起作用。（細胞科學雜志（2007) 120,2987-2996;細胞生物 學發(fā)展趨勢（TrendsCellBiol) (1999)9,454-459;自然評論：分子細胞生物學（2003)4， 842-854 ;細胞生物學發(fā)展趨勢（2005) 15, 241-250)。
[0016] 盡管選擇性抑制極光A激酶導(dǎo)致延遲有絲分裂啟動（生物化學期刊（TheJournal ofbiologicalchemistry) (2003) 278, 51786-51795)，但通常細胞盡管具有無活性極光A 激酶卻仍進入有絲分裂。已選擇性抑制極光A激酶的細胞顯示多種有絲分裂缺陷，包括異 常有絲分裂紡錘體（單極或多極紡錘體）和染色體對齊過程中的缺陷。隨著時間流逝，單 極和多極紡錘體可分解形成兩個相對紡錘體極，但這些缺陷中的一些可經(jīng)由缺陷型有絲分 裂立即導(dǎo)致細胞死亡。盡管由極光A激酶抑制所致的紡錘體缺陷可能借助活化紡錘體組裝 檢查點而誘導(dǎo)有絲分裂延遲，但細胞最終以接近未處理細胞的頻率分裂。（分子細胞生物學 (2007) 27 (12) ,4513-25 ;細胞周期（2008)7(17),2691-704.;分子癌癥治療學（2009)8(7)， 2046-56.)。此不適當?shù)募毎至言谟捎谌鄙贅O光A激酶功能所致的對紡錘體組裝檢查點 的緩慢作用抑制后出現(xiàn)。（細胞周期（2009) 8 (6)，876-88)。在不存在極光A激酶功能時形 成的兩極紡錘體通常顯示染色體對齊和分離缺陷，包括中期的染色體集合缺陷、后期的落 后染色體和末期橋。
[0017] 與染色體分離缺陷一致，經(jīng)極光A激酶的選擇性抑制劑MLN8054處理的細胞發(fā)生 隨時間而增強的非整倍性。在經(jīng)由缺陷型有絲分裂反復(fù)繼代后，經(jīng)MLN8054處理的細胞通 常將經(jīng)歷衰老，即具有獨特形態(tài)學特征的不可逆生長停滯。（分子癌癥研究（2010)8(3)， 373-84)。在一些細胞系中，MLN8054處理的細胞退出有絲分裂并活化p53依賴性有絲分裂 后Gl檢查點，其隨后誘導(dǎo)p21和Bax，從而導(dǎo)致Gl停滯且隨后誘導(dǎo)細胞凋亡。（分子癌癥治 療學（Mol.CancerTher) (2009) 8 (7)，2046-56)。一些細胞也可退出有絲分裂而不發(fā)生細胞 質(zhì)分裂。這些細胞進入細胞周期的Gl期且正常DNA含量倍增，且因此稱作Gl四倍體細胞。 最后，一些細胞可分裂，但卻伴隨嚴重的染色體分裂缺陷（分子細胞生物學（2007)27(12)， 4513-25)。在后兩種結(jié)果中，異常有絲分裂導(dǎo)致引起細胞死亡或停滯的有害的非整倍性?；?者，這些細胞中的一部分可耐受這些最終結(jié)果并再次進入細胞周期，因為已證實非整倍性 是腫瘤細胞生長的抑制劑也是其促進劑。
[0018] 考慮到參與驅(qū)動細胞周期的蛋白質(zhì)激酶的重要性，如果可研發(fā)出靶向這些激酶的 更有效治療方案將是有益的。具體來說，與抗有絲分裂劑組合的治療方案可有助于患有細 胞增生性病癥的患者，且甚至有可能降低復(fù)發(fā)率或克服有時在這些患者中觀察到的對特定 抗癌劑的抗性。
[0019] 藥物耐受性和副作用的盛行率在編制用于治療細胞增生性病癥的劑量和時間表 選擇中是重要考慮因素。舉例來說，需要使用導(dǎo)致嚴重不良事件（例如嗜中性白血球減少 癥）的治療劑（例如紫杉烷）的治療可由于患者順應(yīng)性不足或由于無法向患者投與有效治 療劑量而無效。類似地，在較長時段中產(chǎn)生活性成份的較高有效濃度的治療可提供增加的 治療功效。因此，業(yè)內(nèi)需要新穎癌癥治療方案（包括組合療法），其避免或改善因毒性導(dǎo)致 的嚴重副作用，同時通過實現(xiàn)改良的暴露功效來提供增加的治療功效。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0020] 圖1顯示阿立塞替（alisertib)與太平洋紫杉醇的組合在NCI-H69小細胞肺癌腫 瘤模型中的抗腫瘤活性（平均腫瘤體積隨時間的變化）。
[0021] 圖2顯示阿立塞替與太平洋紫杉醇的組合在NCI-H82小細胞肺癌腫瘤模型中的抗 腫瘤活性（平均腫瘤體積隨時間的變化）。
[0022] 圖3顯示阿立塞替與太平洋紫杉醇的組合在CTG-0166原發(fā)性小細胞肺癌腫瘤模 型中的抗腫瘤活性（平均腫瘤體積隨時間的變化）。

【具體實施方式】
[0023] 1.一般說明
[0024] 如上文所論述，業(yè)內(nèi)仍需要提供用于治療癌癥的替代性療法，尤其那些避免或改 善現(xiàn)有療法的嚴重副作用者。盡管極光A激酶的選擇性抑制劑與紫杉烷的組合已顯示加性 和協(xié)同性抗腫瘤活性，但嗜中性白血球減少癥仍是常見劑量限制性毒性。
[0025] 本
【發(fā)明者】已發(fā)現(xiàn)，將標準每周太平洋紫杉醇劑量從約80mg/m2降低到約60mg/m2允 許實現(xiàn)顯著較高的阿立塞替（MLN8237)劑量，且具有可接受的耐受性特征而不損失功效。 約IOmg BID(每天兩次）的阿立塞替劑量是可與約80mg/m2太平洋紫杉醇的標準每周劑量 組合實現(xiàn)的最大耐受劑量。意外的是，在將每周太平洋紫杉醇劑量降低到約60mg/m2時，可 耐受高達約40mg BID的更高的阿立塞替劑量與太平洋紫杉醇的組合。
[0026] 因此，本發(fā)明涉及治療細胞增生性病癥的方法，其包含向有需要的患者投與極光A 激酶的選擇性抑制劑且同時或依序投與紫杉烷（例如太平洋紫杉醇或多西他賽），其中每 一藥劑的量在組合使用時是治療有效的。
[0027] 2.定義
[0028] 如本文所用，術(shù)語"細胞增生性病癥"和"癌癥"是指以以下為特征的細胞病癥：不 受控制或失調(diào)的細胞增生、降低的細胞分化、侵入周圍組織和/或在異位位點建立新生長 的不適當能力。術(shù)語"細胞增生性病癥"和"癌癥"包括（但不限于）實體腫瘤和血源性腫 瘤。術(shù)語"細胞增生性病癥"和"癌癥"涵蓋皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液和血管的疾病。 術(shù)語"細胞增生性病癥"和"癌癥"進一步涵蓋原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性癌癥。如本文所用，術(shù)語"細 胞增生性病癥"包括（但不限于）癌性過度增生性病癥（例如，腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、 膀胱癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、頭癌、頸癌、腎臟癌癥、肝癌、腎癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸 癌、結(jié)腸癌、表皮樣癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌癥或甲狀腺癌、急性骨髓性白血病、多發(fā)性骨 髓瘤、間皮瘤、非小細胞肺癌（NSCLC)、神經(jīng)母細胞瘤和急性淋巴細胞性白血?。ˋLL));非 癌性過度增生性病癥（例如，皮膚的良性增生（例如，牛皮癬）、再狹窄和良性前列腺肥大 (BPH));和與血管發(fā)生或血管生成相關(guān)的疾病（例如，腫瘤血管生成、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、 黑色素瘤、卡波西氏肉瘤（Kaposi'ssarcoma)和卵巢癌、乳癌、肺癌、胰臟癌、前列腺癌、結(jié) 腸癌和表皮樣癌）。
[0029] 如本文所用，術(shù)語"患者"意指動物，優(yōu)選地哺乳動物，且最優(yōu)選地人類。在一些實 施例中，患者在根據(jù)本發(fā)明方法開始治療之前已經(jīng)藥劑（例如，極光A激酶選擇性抑制劑或 紫杉烷）治療。在一些實施例中，患者是具有發(fā)生或經(jīng)歷增生性病癥復(fù)發(fā)的風險的患者。
[0030] 表述"治療有效的"和"治療效應(yīng)"是指包括（但不限于）對本文所論述的增生 性病癥的癥狀的治療或改善的益處。應(yīng)了解，藥劑的治療有效量或提供治療效應(yīng)所需的量 將視預(yù)期應(yīng)用（活體外或活體內(nèi)）或所治療的個體和疾病狀況（例如，待治療病況的嚴重 性、特定抑制劑、投與途徑以及個別患者的年齡、體重、一般健康情況和反應(yīng)）而變化，其可 由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地確定。舉例來說，與一定量的紫杉烷組合的極光A激酶的選 擇性抑制劑的量如果足以實現(xiàn)治療或改善本文所論述增生性病癥的癥狀，那么是治療有效 的。
[0031] 表述"預(yù)防有效的"和"預(yù)防效應(yīng)"是指包括（但不限于）對本文所論述增生性病癥 的癥狀的預(yù)防的益處。應(yīng)了解，藥劑的預(yù)防有效量或提供預(yù)防效應(yīng)所需的量將視預(yù)期應(yīng)用 (活體外或活體內(nèi)）或所預(yù)防個體和疾病狀況（例如，待預(yù)防病況的嚴重性、特定抑制劑、投 與途徑以及個別患者的年齡、體重、一般健康情況和反應(yīng)）而變化，其可由所屬領(lǐng)域的技術(shù) 人員容易地確定。舉例來說，與一定量的紫杉烷組合的極光A激酶的選擇性抑制劑的量如 果足以實現(xiàn)本文所論述增生性病癥的癥狀的預(yù)防，那么是預(yù)防有效的。
[0032] 如本文所用，術(shù)語"極光A激酶"是指參與有絲分裂進展的絲氨酸/蘇氨酸激酶。 極光A激酶還稱作AIK、ARK1、AURA、BTAK、STK6、STK7、STK15、極光 2、MGC34538 和AURKA。 眾多種在細胞分裂中發(fā)揮作用的細胞蛋白質(zhì)是極光A激酶的磷酸化底物，包括（但不限于） p53、TPX-2、XIEg5(在爪蟾中）和D-TACC(在果蠅中）。極光A激酶本身也是自身磷酸化 (例如在Thr288)的底物。優(yōu)選地，極光A激酶是人類極光A激酶。
[0033] 術(shù)語"極光A激酶的抑制劑"或"極光A激酶抑制劑"用于表示能與極光A激酶相 互作用并抑制其酶活性的化合物。抑制極光A激酶酶活性意指降低極光A激酶磷酸化底物 肽或蛋白質(zhì)的能力。在不同實施例中，極光A激酶活性的所述降低是至少約75%、至少約 90 %、至少約95 %或至少約99 %。在不同實施例中，降低極光A激酶酶活性所需極光A激酶 抑制劑的濃度低于約1μM、低于約500nM、低于約IOOnM或低于約50nM。優(yōu)選地，抑制極光 A激酶酶活性所需濃度低于抑制極光B激酶酶活性所需的抑制劑濃度。在各種實施例中，降 低極光A激酶酶活性所需極光A激酶抑制劑的濃度是降低極光B激酶酶活性所需抑制劑濃 度的至多約2分之一、至多約5分之一、至多約10分之一、至多約20分之一、至多約50分 之一、至多約100分之一、至多約500分之一或至多約1000分之一。
[0034] 抑制極光A和抑制極光B產(chǎn)生顯著不同的細胞表現(xiàn)型。（國家科學院院刊 (2007) 104 :4106;分子癌癥治療學（2009) 8 (7)，2046-56;生物化學雜志（ChemBiol.) (2008) 15 ￠) 552-62)。舉例來說，在不存在極光B抑制時抑制極光A導(dǎo)致有絲分裂指數(shù)增 力口，如通過量化絲氨酸10上的磷酸化組蛋白H3 (pHisH3)所測量。pHisH3是極光B在生理 學系統(tǒng)（例如完整細胞）中的唯一底物。與之相比，抑制極光B或雙重抑制極光A和極光 B使pHisH3減少。因此，如本文所用，術(shù)語"極光A激酶的選擇性抑制劑"或"選擇性極光A 激酶抑制劑"是指在有效抗腫瘤濃度下展現(xiàn)極光A激酶抑制劑表現(xiàn)型的抑制劑。在一些實 施例中，在以血漿中的游離部分調(diào)節(jié)濃度（CaJ等效于以最大耐受劑量（MTD)在人類血漿 中實現(xiàn)的游離部分調(diào)節(jié)濃度的劑量投與小鼠時，選擇性極光A激酶抑制劑引起瞬時有絲分 裂延遲，如通過量化pHisH3所測量。如本文所用，"游離部分調(diào)節(jié)濃度"是指游離藥物（未 結(jié)合蛋白質(zhì)）的血漿濃度。
[0035] 如本文所用，術(shù)語"紫杉烷"是指一類由紫杉屬（TaxuS(紅豆杉））植物產(chǎn)生的二 萜。紫杉烷的實例包括（但不限于）太平洋紫杉醇(TAXOL?)、多西他賽(TAXOTERE?) 和ABRAXANE? (太平洋紫杉醇注射劑）。
[0036] 如本文所用，術(shù)語"組合"是指在治療同一患者的同一疾病或病況中使用選擇性極 光A激酶抑制劑和紫杉烷二者。如下文進一步描述，除非明確指明，否則術(shù)語"組合"不限 制投與選擇性極光A激酶抑制劑或紫杉烷的定時。
[0037] 如本文所用，術(shù)語"約（about) "意指大約（approximately)、在......的附近（in theregionof)、大概（roughly)或大約（around)。在術(shù)語"約"結(jié)合數(shù)值范圍使用時，其 通過將邊界擴展到高于和低于所述數(shù)值來修飾此范圍。通常，本文使用術(shù)語"約"將數(shù)值修 飾為高于和低于所述數(shù)值10%的變化。
[0038] 如本文所用，術(shù)語"包含"意指"包括（但不限于）"。
[0039] 如本文所用，術(shù)語"脂肪族"或"脂肪族基團"意指經(jīng)取代或未經(jīng)取代的直鏈、具支 鏈或環(huán)狀CV12烴，其完全飽和或其含有一或多個不飽和單元但其不為芳香族。舉例來說，適 宜脂肪族基團包括經(jīng)取代或未經(jīng)取代的直鏈、具支鏈或環(huán)狀烷基、烯基、炔基和其雜合體， 例如（環(huán)燒基）燒基、（環(huán)稀基）燒基或（環(huán)燒基）稀基。
[0040] 單獨或作為更大部分中的一部分使用的術(shù)語"環(huán)脂肪族"是指具有3元到約14元 的飽和或部分不飽和環(huán)狀脂肪族環(huán)系統(tǒng)，其中所述脂肪族環(huán)系統(tǒng)任選經(jīng)取代。在一些實施 例中，環(huán)脂肪族是具有3-8個或3-6個環(huán)碳原子的單環(huán)烴。非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁 基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基和環(huán)辛二烯 基。在一些實施例中，環(huán)脂肪族是具有6-12個、6-10個或6-8個環(huán)碳原子的橋接或稠合二 環(huán)烴，其中所述二環(huán)環(huán)系統(tǒng)中的任一個別環(huán)具有3-8個成員。
[0041] 在一些實施例中，環(huán)脂肪族環(huán)上的兩個相鄰取代基連同中間環(huán)原子一起形成具有 0-3個選自由0、N和S組成的群組的環(huán)雜原子的任選經(jīng)取代的稠合5元到6元芳香族環(huán)或3 元到8元非芳香族環(huán)。因此，術(shù)語"環(huán)脂肪族"包括稠合到一或多個芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán) 的脂肪族環(huán)。非限制性實例包括二氫茚基、5,6, 7,8-四氫喹喏啉基、十氫萘基或四氫萘基， 其中所述基團或附接點位于脂肪族環(huán)上。術(shù)語"環(huán)脂肪族"可與術(shù)語"碳環(huán)（carbocycle)"、 "碳環(huán)基（carbocyclyl)"、"碳環(huán)（carbocyclo)"或"碳環(huán)（carbocyclic)"互換使用。
[0042] 單獨或作為更大部分中的一部分使用的術(shù)語"芳基"和"芳（例如"芳烷基"、"芳 烷氧基"或"芳氧基烷基"）是指包含1到3個環(huán)的C6到C14芳香族烴，每一環(huán)任選經(jīng)取代。 優(yōu)選地，芳基是C6_1(l芳基。芳基包括（但不限于）苯基、萘基和蒽基。在一些實施例中，芳 基環(huán)上的兩個相鄰取代基連同中間環(huán)原子一起形成具有0-3個選自由0、N和S組成的群組 的環(huán)雜原子的任選經(jīng)取代的稠合5元到6元芳香族環(huán)或4元到8元非芳香族環(huán)。因此，如本 文所用，術(shù)語"芳基"包括芳香族環(huán)稠合到一或多個雜芳基、環(huán)脂肪族或雜環(huán)基環(huán)的基團，其 中所述基團或附接點位于芳香族環(huán)上。所述稠合環(huán)系統(tǒng)的非限制性實例包括吲哚基、異吲 哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、 異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩惡嗪 基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、芴基、二氫茚基、菲啶基、四氫萘基、吲哚啉基、吩惡嗪基、苯 并二惡烷基和苯并間二氧雜環(huán)戊烯基。芳基可為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選為單環(huán)、二環(huán) 或三環(huán)，更優(yōu)選為單環(huán)或二環(huán)。術(shù)語"芳基"可與術(shù)語"芳基"、"芳基部分"和"芳基環(huán)"互換 使用。
[0043] "芳烷基"或"芳基烷基"包含共價附接到烷基的芳基，此二者中的任一者獨立地任 選經(jīng)取代。優(yōu)選地，芳烷基是c6_1(l芳基（CV6)烷基、c6_1(l芳基（Cp4)烷基或c6_1(l芳基（CV3) 燒基，包括（但不限于）節(jié)基、苯乙基和奈基甲基。
[0044] 單獨或作為更大部分中的一部分使用的術(shù)語"雜芳基"和"雜芳（例如，雜芳烷 基或"雜芳烷氧基"）是指具有5到14個環(huán)原子、優(yōu)選5、6、9或10個環(huán)原子的基團；其具 有6、10或14個以環(huán)狀陣列共享的π電子，且除碳原子外具有1到4個雜原子。術(shù)語"雜 原子"是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式以及堿性氮的任何季銨化形式。雜芳 基包括（但不限于）噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、惡唑基、異惡 唑基、惡二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌 呤基、萘啶基和蝶啶基。在一些實施例中，雜芳基上的兩個相鄰取代基連同中間環(huán)原子一起 形成具有0-3個選自由0、Ν和S組成的群組的環(huán)雜原子的任選經(jīng)取代的稠合5元到6元芳 香族環(huán)或4元到8元非芳香族環(huán)。因此本文所用，術(shù)語"雜芳基"和"雜芳亦包括雜芳香 族環(huán)稠合到一或多個芳基、環(huán)脂肪族或雜環(huán)基環(huán)的基團，其中所述基團或附接點位于雜芳 香族環(huán)上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、 吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、 4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩惡嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基和吡 啶并[2,3-b]-l，4-惡嗪-3(4H)_酮。雜芳基可為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選為單環(huán)、二 環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為單環(huán)或二環(huán)。術(shù)語"雜芳基"可與術(shù)語"雜芳基環(huán)"、"雜芳基"或"雜芳 香族"互換使用，所述術(shù)語中的任一者包括任選經(jīng)取代的環(huán)。術(shù)語"雜芳烷基"是指經(jīng)雜芳 基取代的烷基，其中烷基和雜芳基部分獨立地任選經(jīng)取代。
[0045] 如本文所用，術(shù)語"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)基團"和"雜環(huán)環(huán)"可互換使用且是指穩(wěn) 定3元到7元單環(huán)或稠合7元到10元或橋接6元到10元二環(huán)雜環(huán)部分，其飽和或部分不 飽和且除碳原子外具有一或多個、優(yōu)選到4個如上文所定義的雜原子。在提及雜環(huán)的環(huán)原 子使用時，術(shù)語"氮"包括經(jīng)取代的氮。作為實例，在具有1-3個選自氧、硫或氮的雜原子的 雜環(huán)基環(huán)中，氮可為N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中）、NH(如在吡咯烷基中）或+NR(如 在N-經(jīng)取代吡咯烷基中）。雜環(huán)環(huán)可在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任一雜原子或碳原子處附接到其 側(cè)基，且任一環(huán)原子可任選經(jīng)取代。所述飽和或部分不飽和雜環(huán)基團的實例包括（但不限 于）四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫 異喧琳基、十氧喧琳基、惡卩坐燒基、脈嚷基、-惡燒基、_氧戊環(huán)基、-氣呼基、氧氣呼基、硫 氣呼基、嗎琳基和査寧環(huán)基。
[0046] 在一些實施例中，雜環(huán)環(huán)上的兩個相鄰取代基連同中間環(huán)原子一起形成具有0-3 個選自由〇、N和S組成的群組的環(huán)雜原子的任選經(jīng)取代的稠合5元到6元芳香族環(huán)或3元 到8元非芳香族環(huán)。因此，術(shù)語"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)基環(huán)"、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)部分"和 "雜環(huán)基團"在本文中可互換使用且包括雜環(huán)基環(huán)稠合到一或多個芳基、雜芳基或環(huán)脂肪族 環(huán)的基團，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色滿基、菲啶基或四氫喹啉基，其中所述基團或附接 點位于雜環(huán)基環(huán)上。雜環(huán)基可為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選為單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選 為單環(huán)或二環(huán)。術(shù)語"雜環(huán)基烷基"是指經(jīng)雜環(huán)基取代的烷基，其中烷基和雜環(huán)基部分獨立 地任選經(jīng)取代。
[0047] 如本文所用，術(shù)語"部分不飽和"是指在環(huán)原子之間包括至少一個雙鍵或三鍵的環(huán) 部分。術(shù)語"部分不飽和"打算涵蓋具有多個不飽和位點的環(huán)，但不打算包括如本文所定義 的芳基或雜芳基部分。
[0048]術(shù)語"鹵代脂肪族"、"鹵代烷基"、"鹵代烯基"和"鹵代烷氧基"是指任選地經(jīng)一或 多個鹵素原子取代的脂肪族基團、烷基、烯基或烷氧基。如本文所用，術(shù)語"鹵素"或"鹵基" 意指F、Cl、Br或I。術(shù)語"氟代脂肪族"是指鹵素為氟的鹵代脂肪族。
[0049] 術(shù)語"亞烷基"是指二價烷基。"亞烷基鏈"是聚亞甲基，即-(CH2)n-,其中η是正 整數(shù)，優(yōu)選1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。經(jīng)取代亞烷基鏈是一或多個亞甲基氫原子 經(jīng)取代基替代的聚亞甲基。適宜取代基包括下文針對經(jīng)取代脂肪族基團描述的那些。亞烷 基鏈也可在一或多個位置經(jīng)脂肪族基團或經(jīng)取代脂肪族基團取代。
[0050] 如本文所用，術(shù)語"經(jīng)取代"意指指定部分的氫基經(jīng)特定取代基的基團替代，前提 是取代產(chǎn)生穩(wěn)定或化學上可行的化合物。本文所用片語"一或多個取代基"是指取代基的 數(shù)目等于1到基于可用鍵結(jié)位點的數(shù)目可能的最大取代基數(shù)目，前提是滿足上述穩(wěn)定性和 化學可行性條件。除非另外指明，否則任選經(jīng)取代的基團可在基團的每一可取代位置具有 取代基，且取代基可相同或不同。
[0051] 芳基（包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等中的芳基部分）或雜芳基（包 括雜芳烷基和雜芳烷氧基等中的雜芳基部分）可含有一或多個取代基。芳基或雜 芳基的不飽和碳原子上的適宜取代基的實例包括-鹵基、-N02、-CN、-R*、-C(R*)= C(R*)2、-CEc-R*、-OR*、-SR。、-S(O)R。、-S02R。、-S03R。、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O) R*、-NR+C(O)N(R+) 2、-NR+C02R。、-O-CO2R*、-OC(O)N(R+) 2、-O-C(0)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O) R*、-C(0)R*、-C(0)N(R+)2、-C(0)N(R+)C( =NR+)-N(R+)2、-N(R+)C( =NR+)-N(R+)-C(0) R*、-C( =NR+)-N(R+)2、-C( =NR+) -OR*、-N(R+)-N(R+)2、-N(R+)C( =NR+)-N(R+) 2、-NR+SO2R0 、-NR+SO2N(R+)2、-P(0) (R*)2、-P(0) (OR*) 2、-O-P(0) -OR* 和-P(0) (NR+)-N(R+) 2 ;或兩個相鄰 取代基連同其中間原子一起形成具有0-3個選自由N、0和S組成的群組的環(huán)原子的5-6元 不飽和或部分不飽和環(huán)。
[0052] 芳基（包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等中的芳基部分）或雜芳基（包 括雜芳烷基和雜芳烷氧基等中的雜芳基部分）可含有一或多個取代基。芳基或雜 芳基的不飽和碳原子上的適宜取代基的實例包括-鹵基、-N0 2、-CN、-R*、_C(R*)= C(R*)2、-C E c-R*、-OR*、-SR。、-S(O)R。、-S02R。、-S03R。、-SO2N(R +)2、-N(R+)2、-NR+C(O) R*、-NR +C (O)N (R+) 2、-NR+C02R。、-O-CO2R*、-OC (O)N (R+) 2、-O-C (0)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O) R*、-C (0) R*、-C (0) N (R+) 2、-C (0) N (R+) C ( = NR+) -N (R+) 2、-N (R+) C ( = NR+) -N (R+) -C (0) R*、-C ( = NR+) -N (R+) 2、-C ( = NR+) -OR*、-N (R+) -N (R+) 2、-N (R+) C ( = NR+) -N (R+) 2、-NR+SO2R0 、-NR+SO2N (R+) 2、-P (0) (R*) 2、-P (0) (OR*) 2、-O-P (0) -OR* 和-P (0) (NR+) -N (R+) 2 ;或兩個相鄰 取代基連同其中間原子一起形成具有0-3個選自由N、0和S組成的群組的環(huán)原子的5-6元 不飽和或部分不飽和環(huán)。
[0053] 每一 R+獨立地為氫或任選經(jīng)取代的脂肪族基團、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，或同一氮 原子上的兩個R+連同所述氮原子一起形成除所述氮原子外具有0-2個選自N、0和S的環(huán) 雜原子的5-8元芳香族或非芳香族環(huán)。每一 R*獨立地為氫或任選經(jīng)取代的脂肪族基團、芳 基、雜芳基或雜環(huán)基。每一 R°是任選經(jīng)取代的脂肪族或芳基。
[0054] 脂肪族基團或非芳香族雜環(huán)可經(jīng)一或多個取代基取代。脂肪族基團或非芳香族雜 環(huán)的飽和碳上的適宜取代基的實例包括（但不限于）上文針對芳基或雜芳基的不飽和碳列 示的那些和以下：=〇、= S、= C(R*)2、= N-N(R*)2、= N-0R*、= N-NHC(0)R*、= N-NHCO2R' =N-NHSO2R?；?N-R*，其中每一 R*和R°如上文所定義。
[0055] 非芳香族雜環(huán)的氮原子上的適宜取代基包括-R*、-N (R*)2、-C(O) R*、-CO2R*、-C (O)-C (0)R*、-C (O)CH2C (0)R*、-SO2R*、-SO2N (R*)2、-C ( = S) N (R*)2、-C (= NH)-N(R*)2和-NR*S02R* ;其中每一 R*如上文所定義。
[0056] 除非另有說明，否則本文所繪示結(jié)構(gòu)打算包括不同之處僅在于存在一或多個同位 素富集原子的化合物。舉例來說，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)但氫原子經(jīng)氘或氚替代或碳原子經(jīng) 13C或 14C富集碳替代的化合物在本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0057] 所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，本文所述的某些化合物可以互變異構(gòu)形式存在，所 述化合物的所有所述互變異構(gòu)形式均在本發(fā)明范圍內(nèi)。除非另有說明，否則本文所繪示結(jié) 構(gòu)也打算包括所述結(jié)構(gòu)的所有立體化學形式；即每一不對稱中心的R和S構(gòu)型。因此，本發(fā) 明化合物的單一立體化學異構(gòu)物以及鏡像異構(gòu)和非鏡像異構(gòu)混合物在本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0058] 3.【具體實施方式】
[0059] 極光A激酶的選擇性抑制劑
[0060] 在本發(fā)明的方法、醫(yī)藥組合物和試劑盒中可使用任何能選擇性抑制極光A激酶 酶活性的分子。在一些實施例中，選擇性極光A激酶抑制劑是小分子量化合物。具體來 說，極光A激酶的選擇性抑制劑包括本文所述的化合物以及諸如以下中所揭示的化合物： 美國公開案第 2008/0045501 號、美國專利第 7, 572, 784 號、TO05/111039、TO08/021038、 美國專利第7, 718, 648號、W008/063525、美國公開案第2008/0167292號、美國專利第 8, 026, 246 號、TO10/134965、美國公開案第 2010/0310651 號、TO11/014248、美國公開案 第2011/0039826號和美國公開案第2011/0245234號，每一者以全文引用的方式并入本 文中；4_{[9_氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呼-2-基] 氨基}-2_甲氧基苯甲酸鈉、KW-2449(日本共和（Kyowa))、ENMD-2076(英創(chuàng)遠達公司 (EntreMed))和MK-5108(威泰克斯（Vertex)/默克公司（Merck))。這些化合物中任一者 的溶劑化和水合形式也適用于本發(fā)明的方法、醫(yī)藥組合物和試劑盒中。所述化合物中任一 者的醫(yī)藥上可接受的鹽和所述鹽的溶劑化和水合形式也適用于本發(fā)明的方法、醫(yī)藥組合物 和試劑盒中。這些選擇性極光A激酶抑制劑可以有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的多種方式 來制備，包括（但不限于）本文所提及的參考文獻中詳細描述的合成方法。
[0061] 可在活體外或活體內(nèi)分析極光A激酶抑制劑的選擇性結(jié)合和/或抑制極光A激酶 的能力?；铙w外分析包括用以測定對極光A激酶磷酸化底物蛋白或肽的能力的選擇性抑制 的分析。替代性活體外分析量化化合物選擇性結(jié)合極光A激酶的能力。選擇性抑制劑結(jié)合 可通過在結(jié)合之前對抑制劑進行放射性標記、分離抑制劑/極光A激酶復(fù)合物和測定所結(jié) 合放射性標記的量來測量?；蛘撸x擇性抑制劑結(jié)合可通過運行競爭性實驗來測定，其中將 新抑制劑與結(jié)合到已知放射性配體的極光A激酶一起培育。也可分析化合物影響由極光A 激酶活性介導(dǎo)的細胞或生理學功能的能力。為評價對極光A激酶相對于極光B激酶的選擇 性，也可使用類似于上文針對極光A激酶所述的分析的分析在活體外和活體內(nèi)分析抑制劑 選擇性結(jié)合和/或抑制極光B激酶的能力?？稍诨铙w外和活體內(nèi)通過對pHisH3的免疫熒 光檢測來分析抑制劑在不存在極光B激酶抑制時抑制極光A激酶的能力。（國家科學院院 刊（2007) 104,4106)。對這些活性中每一者的分析均是業(yè)內(nèi)已知的。
[0062] 在一些實施例中，選擇性極光A激酶抑制劑表不為式（V):

【權(quán)利要求】
1. 一種阿立塞替與太平洋紫杉醇組合用于治療有需要的個體的細胞增生性病癥的用 途，其中按28天投藥時間表向所述個體投與每天兩次劑量的阿立塞替與每周一次劑量的 太平洋紫杉醇的組合，其中 阿立塞替的所述所投與每天兩次劑量為約30mg到約50mg，且是在所述28天時間表的 第1到3天、第8到10天和第15到17天投與；且 太平洋紫杉醇的所述所投與每周一次劑量為約50mg/m2到約70mg/m2,且是在所述28天 時間表的第1天、第8天和第15天投與。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中阿立塞替的所述投與與太平洋紫杉醇的所述投與 同時進行。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中阿立塞替的所述每天兩次劑量為約40mg到約 50mg〇
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中阿立塞替的所述每天兩次劑量為約30mg到約 40mg〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中阿立塞替的所述每天兩次劑量為約35mg。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中阿立塞替的所述每天兩次劑量為約40mg。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中阿立塞替的所述每天兩次劑量為約45mg。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中太平洋紫杉醇的所述每周一次劑量為約60mg/m2 到約 70mg/m2。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中太平洋紫杉醇的所述每周一次劑量為約60mg/m2。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述細胞增生性病癥是癌 癥。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中所述癌癥是卵巢癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、頭頸 癌、膀胱癌、肺癌、胰臟癌或AIDS相關(guān)性卡波西氏肉瘤。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中所述癌癥是卵巢癌、乳癌、肺癌或AIDS相關(guān)性卡 波西氏肉瘤。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中所述癌癥是卵巢癌。
14. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中所述癌癥是小細胞肺癌。
15. -種阿立塞替的用途，其用于制造用于治療有需要的個體的細胞增生性病癥的醫(yī) 藥，其中所述醫(yī)藥與太平洋紫杉醇組合使用，根據(jù)此按28天投藥時間表向所述個體投與每 天兩次的所述醫(yī)藥與每周一次劑量的太平洋紫杉醇的組合，其中 所述每天兩次投與的醫(yī)藥包含約30mg到約50mg阿立塞替，且是在所述28天時間表的 第1到3天、第8到10天和第15到17天投與；且 太平洋紫杉醇的所述所投與每周一次劑量為約50mg/m2到約70mg/m2,且是在所述28天 時間表的第1天、第8天和第15天投與。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中所述醫(yī)藥的所述投與與太平洋紫杉醇的所述投 與同時進行。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中所述每天兩次投與的醫(yī)藥包含約40mg到約 50mg阿立塞替。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中所述每天兩次投與的醫(yī)藥包含約30mg到約 40mg阿立塞替。
19. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中所述每天兩次投與的醫(yī)藥包含約35mg阿立塞 替。
20. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中所述每天兩次投與的醫(yī)藥包含約40mg阿立塞 替。
21. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中所述每天兩次投與的醫(yī)藥包含約45mg阿立塞 替。
22. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中太平洋紫杉醇的所述每周一次劑量為約60mg/ m2 到約 70mg/m2。
23. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中太平洋紫杉醇的所述每周一次劑量為約60mg/ m2〇
24. 根據(jù)權(quán)利要求15到23中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述細胞增生性病癥是癌 癥。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的用途，其中所述癌癥是卵巢癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、頭頸 癌、膀胱癌、肺癌、胰臟癌或AIDS相關(guān)性卡波西氏肉瘤。
26. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的用途，其中所述癌癥是卵巢癌、乳癌、肺癌或AIDS相關(guān)性卡 波西氏肉瘤。
27. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的用途，其中所述癌癥是卵巢癌。
28. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的用途，其中所述癌癥是小細胞肺癌。
29. -種試劑盒，其包含阿立塞替或其醫(yī)藥上可接受的鹽；太平洋紫杉醇或其醫(yī)藥上 可接受的鹽；和用于投與所述阿立塞替或其醫(yī)藥上可接受的鹽與所述太平洋紫杉醇或其醫(yī) 藥上可接受的鹽的組合的說明書。
【文檔編號】A61K31/337GK104271129SQ201380015806
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年3月19日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月20日
【發(fā)明者】阿里吉特·查克拉瓦蒂, 杰弗里·A·埃切迪, 羅伯特·W·克萊因菲爾德, 卡·N·萊, 文·?！ば? 卡爾蒂克·文卡塔克里希南 申請人:米倫紐姆醫(yī)藥公司