含有1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇或其鹽的固體藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明固體藥物組合物適用作1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇或其鹽的固體藥物組合物，其是出色地溶出的和可模壓加工成型的，并且在長(zhǎng)期保存中是穩(wěn)定的。
【專利說明】含有1 - (3- (2- (1 -苯并噻吩-5-基）乙氧基）丙基）氮雜 環(huán)丁烷-3-醇或其鹽的固體藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及固體藥物組合物，其特征在于所述組合物包含1-(3-(2-(1-苯并噻 吩-5-基）乙氧基）丙基）氮雜環(huán)丁烷-3-醇或其鹽，并且包含選自甘露糖醇、山梨糖醇和 異麥芽糖的一種或兩種以上。

【背景技術(shù)】
[0002] 1-(3-(2-α-苯并噻吩-5-基）乙氧基）丙基）氮雜環(huán)丁烷-3-醇（下文稱為"化 合物A"）或其鹽是具有神經(jīng)保護(hù)，神經(jīng)再生-促進(jìn)和神經(jīng)突增生效果的化合物，和適用作用 于中樞和外周神經(jīng)學(xué)疾病的治療劑（專利文件1)。
[0003] 化合物A或其鹽是口服施用。因此，需要包括化合物A或其鹽的口服制劑。最優(yōu) 選的劑型通常是片劑（非專利文件1)。但是，化合物A或其鹽具有如下性質(zhì)，例如低壓縮模 壓加工成型性，產(chǎn)生壓片問題的傾向性（發(fā)粘），和在高濕度情況下的不足的保存穩(wěn)定性。
[0004] 在制造片劑中，用于壓片的混合的粉末需要具有壓縮模壓加工性。用于壓片的混 合的粉末的低壓縮模壓加工性減少片劑的硬度。在這種情況下，令人擔(dān)憂的是，在包裝時(shí)或 運(yùn)輸中片劑破損，或在膜包衣片劑時(shí)，在包衣機(jī)中片劑的磨耗和碎裂。
[0005] 已經(jīng)報(bào)告的了如下方法，其涉及混合高度可模壓加工的賦形劑、例如晶體纖維素， 以制備用于壓片的混合的粉末，所述粉末具有高壓縮模壓加工性，從而制備具有必需硬度 (非專利文件2)的片劑（非專利文件3)。
[0006] 所述包含化合物A或其鹽、乳糖、晶體纖維素和賦形劑的片劑等是已知的（專利文 件2)，但是，需要改善溶出性質(zhì)和在加熱和增加水分的保存條件下的穩(wěn)定性。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)文件
[0008] 專利文件
[0009] 專利文件1:國(guó)際公開文本第W0 2003/035647號(hào)的小冊(cè)子
[0010] 專利文件2:國(guó)際公開文本第W0 2004/091605號(hào)的小冊(cè)子
[0011] 非專利文件
[0012] 非專利文件1:福室憲治，//2>：7。7 4 7>7全上(少飛工夫2//，（^預(yù)1(：^^、，91、 No. 405、ρ·1020、1991 年
[0013] 非專利文件 2: 7 7 一 Λ 亍夕 '7' \ 八 V (Pharm Tech Japan)，l9(l2)， p. 61 (2069)-p. 67(2075)
[0014] 非專利文件3: -番 > 瀬尚他2名編、「醫(yī)薬品〇開発」、第12卷、初版、株式會(huì)社廣 川書店、第12卷、1990年10月15日、p. 178-185
[0015] 發(fā)明概述
[0016] 發(fā)明要解決的技術(shù)問題
[0017] 需要包含化合物A或其鹽的固體藥物組合物，所述組合物溶出性質(zhì)和模壓加工性 出色，并且還在長(zhǎng)期保存期間中穩(wěn)定。
[0018] 解決問題的技術(shù)方案
[0019] 在這類情況下，作為大量研究的結(jié)果，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包含化合物A或其鹽的 固體藥物組合物，所述組合物溶出性質(zhì)和模壓加工性出色，并且在長(zhǎng)期保存期間中更加穩(wěn) 定，由此實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
[0020] 本發(fā)明的效果
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的包含化合物A或其鹽和選自甘露糖醇、山梨糖醇和異麥芽糖的一種 或兩種以上的固體藥物組合物溶出性質(zhì)和模壓加工性出色，并且在長(zhǎng)期保存期間中更加穩(wěn) 定。
[0022] 本發(fā)明的固體藥物組合物適用作化合物A或其鹽的固體藥物組合物。
[0023] 說明書的實(shí)施方案
[0024] 下文詳述描述了本發(fā)明。
[0025] 如本文使用的％意指質(zhì)量百分比，除非另有說明。
[0026] 本發(fā)明的固體藥物組合物包含化合物A或其鹽和選自甘露糖醇、山梨糖醇和異麥 芽糖的一種或兩種以上。
[0027] 用于本發(fā)明的化合物A或其鹽可以是通過，例如，在國(guó)際公開文本第TO 03/035647號(hào)小冊(cè)子中描述的方法制備的。
[0028] 所述在本發(fā)明的固體藥物組合物中包含的化合物A或其鹽的含量比率是0. 1至 96%、優(yōu)選地是30至90%、更優(yōu)選地是40至90%或依然更優(yōu)選地是45至87%。
[0029] 化合物A的鹽的實(shí)例可以包括通常已知的堿性的基團(tuán)（例如氨基基團(tuán)等）的鹽。
[0030] 堿性基團(tuán)的鹽包括，例如，與無機(jī)酸形成的鹽，所述無機(jī)酸例如鹽酸，氫溴酸，硝酸 和硫酸；與有機(jī)的羧酸形成的鹽，所述有機(jī)的羧酸例如甲酸，乙酸，檸檬酸，草酸，富馬酸，馬 來酸，琥珀酸，蘋果酸，酒石酸，天冬氨酸，三氯乙酸和三氟乙酸；和與磺酸形成的鹽，所述磺 酸例如甲基磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，均三甲基苯磺酸和萘磺酸。
[0031] 這上述鹽中，優(yōu)選的鹽包括藥理學(xué)可接受的鹽，和馬來酸鹽是更優(yōu)選的。
[0032] 本發(fā)明的化合物A或其鹽包括其溶劑化物、水合物和晶體，其具有多種形式。
[0033] 本發(fā)明的固體藥物組合物包含選自甘露糖醇、山梨糖醇和異麥芽糖的一種或兩種 以上，和優(yōu)選地包含甘露糖醇。
[0034] 用于本發(fā)明的甘露糖醇不被具體地限制；但是，其實(shí)例包括Parteck Μ 200 (Merck&Co. , inc.)〇
[0035] 包含在固體藥物組合物中的選自甘露糖醇、山梨糖醇和異麥芽糖的一種或兩種以 上的總含量比率是1至98%、優(yōu)選地是6至60%或更優(yōu)選地是6至51%。
[0036] 優(yōu)選地是，本發(fā)明的固體藥物組合物還包含崩解劑。
[0037] 用于本發(fā)明的崩解劑實(shí)例包括纖維素衍生物，例如羧甲纖維素，羧甲纖維素鈣、交 聯(lián)羧甲纖維素鈉和低取代的羥丙基纖維素；淀粉衍生物例如羧甲基淀粉鈉和部分預(yù)膠化淀 粉；和聚吡咯烷酮衍生物例如交聚維酮；優(yōu)選的是纖維素衍生物、更優(yōu)選地是羧甲纖維素， 羧甲纖維素鈣和交聯(lián)羧甲纖維素鈉或依然更優(yōu)選地是交聯(lián)羧甲纖維素鈉。
[0038] 交聯(lián)羧甲纖維素鈉不受具體限制；但是，其實(shí)例包括Primellose (DMV-Fonterra Excipients GmbH&Co. , KG) , Ac-Di-Sol(FMC)和 Kiccolate(Nichirin Chemical Industries, Ltd.) 〇
[0039] 包含在固體藥物組合物中的崩解劑的所述含量比率是0至10%或優(yōu)選地是0至 5%。
[0040] 優(yōu)選地是，本發(fā)明的固體藥物組合物還包含潤(rùn)滑劑。
[0041] 用于本發(fā)明的潤(rùn)滑劑實(shí)例包括硬脂基富馬酸鈉，硬脂酸，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑 石粉和蔗糖脂肪酸酯；優(yōu)選的是硬脂酸鎂和硬脂基富馬酸鈉，更優(yōu)選地是硬脂酸鎂。
[0042] 包含在固體藥物組合物中的潤(rùn)滑劑的所述含量比率是0. 5至3%或優(yōu)選地是1至 2%。
[0043] 本發(fā)明的固體藥物組合物可以進(jìn)一步含有賦形劑。
[0044] 賦形劑的實(shí)例包括糖醇類例如赤蘚醇和木糖醇；糖類例如蔗糖、糖粉末（粉糖， powdered sugar)、乳糖和葡萄糖；環(huán)糊精類例如α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，環(huán)糊精，羥基 丙基β -環(huán)糊精類和磺丁基醚β -環(huán)糊精鈉；纖維素類例如晶體纖維素和微晶體纖維素； 淀粉類例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和部分預(yù)膠化淀粉；磷酸鹽類例如磷酸氫鈣和無水二堿 式磷酸鈣；和碳酸鹽例如沉淀碳酸鈣。可以將這些賦形劑中的任一種單獨(dú)地加入，或可以將 這些賦形劑以兩種或更多的組合的形式加入。
[0045] 包含在固體藥物組合物中的將加入的賦形劑的量不受具體限制，可以被加入的賦 形劑量取決于劑型。
[0046] 本發(fā)明的固體藥物組合物的形式優(yōu)選地是片劑或更優(yōu)選地是膜包衣的片劑。
[0047] 本發(fā)明的固體藥物組合物中，可以使用在不損害本發(fā)明優(yōu)勢(shì)的范圍中，通常用于 藥學(xué)試劑的添加劑。
[0048] 這類添加劑的實(shí)例包括黏合劑、矯味劑，著色劑、調(diào)味劑、表面活性劑、流化劑、包 衣劑和增塑劑。
[0049] 黏合劑的實(shí)例包括羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥 丙甲纖維素和甲基纖維素。
[0050] 矯味劑的實(shí)例包括天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精，蜜葉糖（stevia)，索馬汀和乙酰氨 基磺酸鉀。
[0051] 著色劑的實(shí)例包括二氧化鈦，三氧化二鐵，黃色三氧化二鐵（黃色三二酸化鉄）， 黑色氧化鐵，食品紅102,食品黃4和食品黃5。
[0052] 調(diào)味劑的實(shí)例包括精油例如橙油、檸檬油、薄荷油和松油；香精例如橙香精和薄荷 香精；香料例如櫻桃香料、香草香料和水果香料；粉末香料例如蘋果微粉（$々 13 >)，香蕉 微粉，桃微粉，草莓微粉和橙微粉；香草醛；和乙基香草醛。
[0053] 表面活性劑的實(shí)例包括月桂基硫酸鈉、硫酰丁二酸二辛鈉、聚山梨酸酯（鹽），失 水山梨糖醇脂肪酸酯類和聚氧乙烯氫化的蓖麻油類。
[0054] 流化劑的實(shí)例包括二氧化硅類例如輕質(zhì)無水硅酸和水合的二氧化硅。
[0055] 包衣劑的實(shí)例包括羥丙甲纖維素，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E，氨基烷基甲基 丙烯酸酯共聚物RS、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、琥珀 酸乙酸羥丙甲纖維素，甲基丙烯酸共聚物L(fēng)，甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D和甲基丙烯酸共聚物S。
[0056] 增塑劑的實(shí)例包括檸檬酸三乙酯、聚乙二醇，三乙酸甘油酯和丙二醇。
[0057] 這些添加劑可以單獨(dú)地或以兩種或更多的組合的形式使用。其混合的量不受具體 限制，并且可以適宜地混合添加劑以使其作用得以充分發(fā)揮，這取決于所述添加劑分別意 欲達(dá)到的特定的目的。
[0058] 施用本發(fā)明的固體藥物組合物的方法，劑量和頻率可以是適宜地選擇，這取決于 患者的年齡，體重和癥狀；但是，組合物可以以每日劑量被施用一次或?qū)⒔M合物每日劑量 以若干分開的部分的形式施用，所述每日劑量能夠?qū)崿F(xiàn)其藥物作用，并且組合物可以是典 型地以每日劑量施用于成人一次，或?qū)⒔M合物每日劑量以若干分開的部分的形式施用于成 人，所述每日劑量例如，40至lOOOmg的化合物A。
[0059] 用于產(chǎn)生本發(fā)明的固體藥物組合物的方法，包括涉及將通過濕法制粒方法或干燥 制粒法方法得到的顆粒狀產(chǎn)物壓片的方法，或直接壓片方法。
[0060] 濕法制粒法方法的實(shí)例包括流化床制粒法，濕碎制粒法，擠出制粒法，和攪拌制粒 法。
[0061] 干燥制粒法方法的實(shí)例包括壓實(shí)方法，壓制方法和壓塊方法。
[0062] 優(yōu)選的用于產(chǎn)生本發(fā)明的固體藥物組合物的方法包括直接壓片方法和干燥制粒 法方法。
[0063] 優(yōu)選的干燥制粒法方法包括壓實(shí)方法和壓制方法；更優(yōu)選的是壓實(shí)方法。壓實(shí)方 法的實(shí)例包括涉及使用滾動(dòng)式壓實(shí)器產(chǎn)生壓縮模制成型的產(chǎn)物和將產(chǎn)物破碎以提供顆粒 狀顆粒的方法。滾動(dòng)式壓縮壓力在滾動(dòng)式壓實(shí)器中變化，這取決于使用的機(jī)器類型；但是， 當(dāng)使用TF-LAB0或TF-MINI (兩者是由Freund Corporation制備的）時(shí)，優(yōu)選的是3至 9Mpa〇
[0064] 用于通過干燥制粒法方法產(chǎn)生本發(fā)明的固體藥物組合物的方法優(yōu)選地是以下方 法，所述方法涉及（1)加入部分的潤(rùn)滑劑至化合物A或其鹽和混合生成物，（2)通過干燥制 粒法方法實(shí)施制粒，（3)使生成的制粒粉末通過篩，（4)加入殘留潤(rùn)滑劑、崩解劑、賦形劑和 添加劑，和混合生成物，和（5)壓片混合物。
[0065] 現(xiàn)在參照下列試驗(yàn)實(shí)施例描述了本發(fā)明的固體藥物組合物的適用性。
[0066] 試驗(yàn)實(shí)施例1
[0067] 在實(shí)施例1和比較例1中未包衣的片劑和膜包衣的片劑被用作樣品。
[0068] 使用片劑硬度測(cè)試器測(cè)量3次未包衣的片劑的硬度（片劑硬度測(cè)試器8M，由 Schleuniger 制備的）。
[0069] 通過在日本藥典中指定的溶出測(cè)定，實(shí)施膜包衣的片劑的溶出測(cè)定（槳法）。槳的 旋轉(zhuǎn)數(shù)量是設(shè)定為50rpm。將各樣品加入900mL的USP溶出測(cè)定溶液（pH 6. 8)，和在15分 鐘之后收集生成的測(cè)定溶液，以通過吸光測(cè)定法測(cè)定化合物A的溶出率（％)。pH 6. 8溶出 測(cè)定溶液是如下制備：通過將272. 2g的磷酸二氫鉀溶于水、向其中加入179. 2mL的5mol/L 氫氧化鈉，用水調(diào)節(jié)溶液至2000mL、從其中取出300mL，和將所得物混合在5700mL的水中。
[0070] 結(jié)果是顯示在表1中。
[0071] [表 1]
[0072]

【權(quán)利要求】
1. 固體藥物組合物，含有1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基）乙氧基）丙基）氮雜環(huán)丁 烷-3-醇或其鹽和選自甘露糖醇、山梨糖醇和異麥芽糖的一種或兩種以上。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，含有1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基）乙氧基）丙基） 氮雜環(huán)丁烷-3-醇或其鹽和甘露糖醇。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基）乙氧 基）丙基）氮雜環(huán)丁烷-3-醇或其鹽的含量比率是30%至90%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任何一項(xiàng)所述的組合物，進(jìn)一步含有崩解劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中崩解劑是纖維素衍生物、淀粉衍生物或聚吡咯 烷酮衍生物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中崩解劑是纖維素衍生物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中崩解劑是羧甲纖維素，羧甲纖維素鈣或交聯(lián)羧 甲纖維素鈉。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7任何一項(xiàng)所述的組合物，進(jìn)一步含有潤(rùn)滑劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9任何一項(xiàng)所述的組合物，其中固體藥物組合物是片劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述片劑是膜包衣的片劑。
【文檔編號(hào)】A61K47/36GK104159583SQ201380010472
【公開日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2013年2月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月22日
【發(fā)明者】稻葉裕之, 長(zhǎng)田光廣 申請(qǐng)人:富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社