含有牛磺熊去氧膽酸的組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種用于預防或治療牙周病的藥物組合物，該組合物含有?；切苋パ跄懰嶙鳛橛行С煞?；和一種用于改善口腔衛(wèi)生的組合物。
【專利說明】含有牛磺熊去氧膽酸的組合物
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種用于預防或治療牙周病的藥物組合物；及一種用于提高口腔衛(wèi)生的組合物，該組合物含有?；切苋パ跄懰嶙鳛橛行С煞?。
【背景技術】
[0002]牙周病如齲齒被認為是口腔醫(yī)學中最常見的慢性疾病之一。齲齒，通常被稱為“蛀牙”，是一種由對牙齒硬組織(如牙釉質、牙骨質和牙本質)的逐漸的、不可逆的破壞引起的疾病。牙周病主要由牙齒上的細菌膜引發(fā)。已知，牙齒上的細菌膜中存在多種微生物。已有報道，牙齒上的細菌膜中的微生物通過糖代謝形成一種有機酸，從而破壞牙齒的硬組織?？谇恢形⑸镄纬缮锬?b1film)，其被稱為牙菌斑。牙菌斑中的有毒細菌或由其產(chǎn)生的毒素，侵蝕牙周組織，引起牙齦炎癥、齒槽骨破壞和感染，從而導致牙周病。此外，由這類細菌產(chǎn)生的酸成為齲齒的原因。
[0003]引起口腔中牙周病和頻齒的微生物已知為變異鏈球菌(Streptococcus mutans)、血鏈球菌(Streptococcus sanguis)、粘放線桿菌(Actinobacillus viscosus)和嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillusacidophilus)等。已知,在引發(fā)牙周病的微生物中，厭氧微生物產(chǎn)生炎癥性毒素；因此抑制或阻止其產(chǎn)生的免疫反應也至關重要。在牙周病的炎癥發(fā)展過程中，也出現(xiàn)組織破壞。當細胞壁和組織被細菌內(nèi)毒素或其它物質的刺激破壞時，細胞壁中的膜磷脂(membrane phospolipid)被一種酶降解以釋放游離花生四烯酸(free arachidonicacid),由此產(chǎn)生PGE2和基質金屬蛋白酶(matrix metaloproteinases)。膠原蛋白水解酶，即膠原酶(collagenase)是代表性基質金屬蛋白酶之一。因此，在本技術中需要開發(fā)一種同時具有對引發(fā)牙周病的細菌的抗微生物活性和對膠原酶活性的抑制作用的物質。
[0004]韓國授權專利10-0333445號已經(jīng)公開，熊去氧膽酸和/或鵝去氧膽酸抑制膠原酶活性，因此可以用于預防或治療牙周病的口腔衛(wèi)生組合物的。但是，該專利未公開熊去氧膽酸或鵝去氧膽酸是否具有對引發(fā)牙周炎的變異鏈球菌(Streptococcus mutans)等細菌的抗微生物活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]技術問題
[0006]發(fā)明人針對多種目標物質進行深入研究，目的是開發(fā)同時具有對可引發(fā)牙周病的細菌的抗微生物活性和對膠原酶活性的抑制作用的試劑。令人驚喜的是，發(fā)明人最新發(fā)現(xiàn)，
一種膽酸衍生物-?；切苋パ跄懰?tauroursodeoxycholic acid, TUDCA),具有優(yōu)異的
對引發(fā)牙周炎的變異鏈球菌的抗微生物活性和顯著的對膠原酶活性的抑制作用。尤其地，最新發(fā)現(xiàn)，與熊去氧膽酸相比，在同樣濃度下，?；切苋パ跄懰峋哂袕姸燃s兩倍以上的對膠原酶的抑制活性。
[0007]因此，本發(fā)明的目是提供一種用于治療牙周病的藥物組合物或提高口腔衛(wèi)生的組合物，該組合物包含牛磺熊去氧膽酸。[0008]技術方案
[0009]根據(jù)本發(fā)明的一個方案，提供一種用于預防或治療牙周病的藥物組合物，該組合物作包括?；切苋パ跄懰嶙鳛橛行С煞帧?br> [0010]根據(jù)本發(fā)明的另一方案，提供了一種提高口腔衛(wèi)生的組合物，該組合物包括?；切苋パ跄懰嶙鳛橛行С煞帧?br> [0011]在本發(fā)明的組合物中，所述牛磺熊去氧膽酸的存在量可以為0.0001至2wt%，基于組合物總重量計。
[0012]本發(fā)明的組合物還可包含竹鹽。所述竹鹽的存在量可以為0.1至20wt%，基于組合物總重量計。本發(fā)明的組合物還可包含黃根油。所述黃根油的存在量可以為0.00001至0.1wt基于組合物總重量計。
[0013]在本發(fā)明的一個實施方案中，該組合物還可包括竹鹽和黃根油。在所述實施方案中，本發(fā)明的組合物可被制成如下組合物，其中牛磺熊去氧膽酸、竹鹽和黃根油在口腔中的濃度分別為0.005至0.02w/v%,0.8至1.3w/v%^P 0.002至0.004w/v% ;優(yōu)選地，分別為0.01w/v% >0.8 至 1.3w/V % 0.003 至 0.004w/v%。
[0014]所述用于提高口腔衛(wèi)生的組合物可以是用于牙膏的糊劑形式、用于口腔清洗的液體形式，或口香糖形式。
[0015]發(fā)明效果
[0016]本發(fā)明最新發(fā)現(xiàn)，一種膽酸衍生物一?；切苋パ跄懰?，同時具有優(yōu)異的對引發(fā)牙周炎的變異鏈球菌的抗微生物活性和顯著的對膠原酶活性的抑制作用。尤其地，最新發(fā)現(xiàn)，與具有類似結構的熊去氧膽酸相比，在同樣濃度下，?；切苋パ跄懰峋哂袕姸燃s兩倍以上的對膠原酶的抑制活性。因此，本發(fā)明的組合物不僅可用于預防或治療牙周病，也可用于提聞口腔衛(wèi)生。
[0017]最佳實施方式
[0018]本發(fā)明提供一種用于預防或治療牙周病的藥物組合物；及一種用于提高口腔衛(wèi)生的組合物，所述組合物含有?；切苋パ跄懰嶙鳛橛行С煞帧?br> [0019]?；切苋パ跄懰?TUDCA)，是熊去氧膽酸(UDCA)和?；撬?taurine)的共軛形式，存在于人膽汁酸和熊膽囊中。TUDCA，和UDCA—起，自很久以前開始就被普遍作為肝臟疾病的治療劑開處方。近來，其在除肝臟細胞以外的視網(wǎng)膜細胞、腦細胞和心肌細胞等中的用于細胞存活的抗細胞凋亡作用被廣泛報道。進行了多項關于UDCA/TUDCA對細胞凋亡(apoptosis)相關退行性疾病和缺血性疾病的作用的研究。并且，現(xiàn)已報道，TUDCA抑制由多種刺激引起的神經(jīng)細胞凋亡。
[0020]本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，所述TUDCA同時具有優(yōu)異的對引發(fā)牙周炎的變異鏈球菌的抗微生物活性和顯著的對膠原酶活性的抑制作用。尤其地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，與具有類似結構的UDCA相比，在同樣濃度時，TUDCA具有強度約為兩倍以上的對膠原酶的抑制活性。因此，TUDCA可被應用于預防或治療牙周病的藥物組合物，并應用于提高口腔衛(wèi)生的組合物。在本發(fā)明的組合物中，所述TUDCA的存在量可為0.0001至2wt %，優(yōu)選0.02至2wt %，基于組合物總重量計。
[0021]在本文中所使用的術語“牙周病”指涉及牙周韌帶和附近組織中的損傷的疾病，該疾病是由細菌侵襲牙齦和牙齒之間的V形間隙的齦線底部引起的。特別地，所述牙周病可以是選自齒銀炎、牙周炎和頻齒的一種或多種。
[0022]本發(fā)明的藥物組合物或用于提高口腔衛(wèi)生的組合物可包括除TUDCA以外的補充成分，例如，選自含氟化合物(例如，氟化鈉、氟磷酸鈉、氟代胺和氟化錫等)、竹鹽、雙氯苯雙胍己烷、凝血酸、尿囊素類、己酸類、酶類,和草藥(黃柏、桔梗、荊芥、桅子、甘草、血根草等)提取物中的一種或多種補充成分。這些補充成分至少不應對TUDCA活性如對變異鏈球菌(S.mutans)的抗微生物活性和對膠原酶的抑制活性具有不利影響。
[0023]在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物或用于提高口腔衛(wèi)生的組合物，除了所述TUDCA外，還可含有竹鹽和/或黃根油。
[0024]竹鹽是通過將鹽在高溫反復加熱從而除去其中有害成分而得到的鹽。由于竹鹽具有10至11的強堿性pH，它可以中和侵蝕牙本質的酸。而且，竹鹽促進無害的口腔微生物的生長，從而可以抑制引發(fā)頻齒和牙周炎的細菌生長(Yongouk You et al., Journal of KoreanResearch Associat1n for Purple Bamboo Salt.Vol.1.N0.1.49-55, 2003)。并且，竹鹽含有金屬離子，如鋅、銅和錫，由此可以抑制口腔微生物形成酸。另外，牙周炎可以用鹽的滲透作用治療。所述竹鹽的含量為0.1至20wt%,優(yōu)選為I至10wt%,基于組合物總質量計。
[0025]黃根油，也被稱為“姜黃油”，是一種從一種印度尼西亞的草藥姜黃(Curcumaxanthorrhiza)的根部提取的油，其可以通過市售獲得。所述黃根油包含物質如黃根醇(xanthorrhizol)等。據(jù)報道，主要物質黃根醇具有優(yōu)異的抗微生物作用，尤其是對引發(fā)齲齒的變異鏈球菌具有優(yōu)異的抗微生物作用(Hwang JK, Shim JS, Baek NI, et al.PlantaMed66:196-7(2000))。所述黃根油的存在量可為0.00001至0.1wt %，優(yōu)選為0.001至0.1wt基于組合物總重量計。
[0026]出人意料的，本發(fā)明最新發(fā)現(xiàn)，包括一定用量比例的牛磺熊去氧膽酸、竹鹽和黃根油的組合物可以實現(xiàn)抵抗變異鏈球菌的抗微生物活性的協(xié)同作用。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，所述組合物還可包括竹鹽和黃根油。在所述實施方案中，本發(fā)明的組合物可以制備成如下組合物，其中牛磺熊去氧膽酸、竹鹽和黃根油在口腔中的濃度分別為0.005至
0.02w/v%、0.8 至 1.3界八％和0.002 至 0.004w/v%，優(yōu)選地分別為 0.01w/v%、0.8 至 1.3w/^和 0.003 至 0.004w/v%o
[0027]當本發(fā)明的組合物制備成一種藥物組合物時，所述組合物可以與藥學上可接受的載體一起被制備成口服劑型如液體劑、混懸劑、糊劑等。所述藥學上可接受的載體包括水、用于糊劑的基礎材料等。如果需要，載體可包括甜味劑和/或調味劑。所述藥物組合物的?；切苋パ跄懰峥梢酝ㄟ^口服形式給藥，對于患有牙周病的患者以約0.01mg/kg/天至約100mg/kg/天的有效用量給藥。當然，劑量可以根據(jù)組合物的組成或患者的年齡、敏感性和癥狀等進行改變。
[0028]當本發(fā)明的組合物被制備成一種用于提高口腔衛(wèi)生的組合物時，該組合物，可和常規(guī)添加劑一起，可具有用于牙膏的糊劑形式(即“潔牙劑形式”)、用于口腔清洗的液體(如漱口液形式)或口香糖形式。例如，在制備用于牙膏的糊劑時，該組合物可包括構成潔牙劑的常規(guī)成分，如拋光劑、潤濕劑、粘合劑、發(fā)泡劑、甜味劑、香味劑、酸度調節(jié)劑、增白劑等，這些可以從已知文獻中適當?shù)剡x出。另外，在制備成用于口腔清洗的液體時，該組合物可通過在水或乙醇溶液中溶解TUDCA和任選的其他補充成分(例如竹鹽、黃根油等)而制備。如果需要，用于口腔清洗的液體可包括用于提供使人提神的試劑、香味劑、甜味劑、防腐劑等。
[0029]本發(fā)明將參照以下實施例進行詳細描述。這些實施例僅用于說明的目的，并不限制本發(fā)明的范圍。
[0030]實施例1:膠原酶抑制作用的評價
[0031]牛磺熊去氧膽酸(1DCA)和熊去氧膽酸(UCDA)對膠原酶的抑制活性通過阿佐科勞測定方法(azocoll assay method)測定。阿佐科勞，具有結合膠原和偶氮染料的形式，不溶解于Tris-緩沖液中。如果阿佐科勞被膠原酶降解，阿佐科勞呈藍色(紫色)。因此，通過使阿佐科勞與所述測試材料一起反應而測量各自的吸光度，可以確定所述材料對膠原酶的抑制活性。
[0032]向6個試管中分別加入2%阿佐科勞溶液(200 μ I)和緩沖溶液(0.01M Tris-HCl，ImM CaCl2, ρΗ7.8) (150 μ I)，得到溶液(溶液Al至Α6)。通過將在10%乙醇中溶解TUDCA和UDCA所得到的不同濃度的各溶液(100 μ I)，加入到溶液Al~Α6中，以便獲得分別為
1.600w/v% >0.533w/v%和0.178w/v%的最終濃度。向各測試混合物中加入濃度為10ppm的膠原酶(50 μ I)，隨后將混合物置于37°C恒溫箱中攪拌18小時。各試管離心5分鐘。從各試管中分離上清液，隨后將其加入96孔板中。用分光光度計測量540nm處的吸光度，隨后從標準活性曲線確定測試組的活性。所述標準活性曲線通過向阿佐科勞溶液中加入10、25、50、100μ I膠原酶而單獨制備。
[0033]在各濃度下得到的TUDCA的膠原酶抑制比例與UDCA的膠原酶抑制比例根據(jù)以下公式確定，其結果在表1中示出。
[0034]相對抑制活性=[(TUDCA的膠原酶抑制百分比)/UDCA的膠原酶抑制百分比]*100
[0035]表1
[0036]
【權利要求】
1.一種用于預防或治療選自齒齦炎、牙周炎和齲齒的牙周病的藥物組合物，其包括牛磺熊去氧膽酸作為有效成分。
2.權利要求1的藥物組合物，其特征在于， 所述?；切苋パ跄懰岬拇嬖诹繛?.0OOl至2wt%，基于組合物總重量計。
3.權利要求1或2的藥物組合物，其還包括竹鹽。
4.權利要求1或2的藥物組合物，其還包括黃根油。
5.權利要求3的藥物組合物，其特征在于， 所述竹鹽的存在量為0.1至20wt%，基于組合物總重量計。
6.權利要求4的藥物組合物，其特征在于， 所述黃根油的存在量為0.00001至0.lwt%，基于組合物總重量計。
7.權利要求1或2的藥物組合物，其還包括竹鹽和黃根油。
8.權利要求7的藥物組合物，其特征在于， 將所述藥物組合物配制成如下組合物，其中?；切苋パ跄懰?、竹鹽和黃根油在口腔中的濃度分別為 0.005 至 0.02w/v%,0.8 至 1.3w/v%^P 0.002 至 0.004w/v%o
9.權利要求7的藥物組合物，其特征在于， 將所述藥物組合物配制成如下組合物，其中?；切苋パ跄懰?、竹鹽和黃根油在口腔中的濃度分別為 0.01w/v% >0.8 至 1.3w/V % 0.003 至 0.004w/v%。
10.一種用于提高口腔衛(wèi)生的組合物，其包括?；切苋パ跄懰嶙鳛橛行С煞帧?br> 11.權利要求10的用于提高口腔衛(wèi)生的組合物，其特征在于， 所述?；切苋パ跄懰岬拇嬖诹繛?.0001至2wt%，基于組合物總重量計。
12.權利要求10或11的用于提高口腔衛(wèi)生的組合物，其還包括竹鹽。
13.權利要求10或11的用于提高口腔衛(wèi)生的組合物，其還包括黃根油。
14.權利要求12的用于提高口腔衛(wèi)生的組合物，其特征在于， 所述竹鹽的存在量為0.1至20wt%，基于組合物總重量計。
15.權利要求13的用于提高口腔衛(wèi)生的組合物，其特征在于， 所述黃根油的存在量為0.00001至0.lwt%，基于組合物總重量計。
16.權利要求10或11的用于提高口腔衛(wèi)生的組合物，其還包括竹鹽和黃根油。
17.權利要求16的用于提高口腔衛(wèi)生的組合物，其特征在于， 將所述用于提高口腔衛(wèi)生的組合物配制成如下組合物，其中牛磺熊去氧膽酸、竹鹽和黃根油在口腔中的濃度分別為0.005至0.02w/v%,0.8至1.3w/v%0.002至0.004w/。
18.權利要求16的用于提高口腔衛(wèi)生的組合物，其特征在于， 將所述用于提高口腔衛(wèi)生的組合物配制成如下組合物，其中?；切苋パ跄懰帷⒅覃}和黃根油在口腔中的濃度分別為0.01w/v%,0.8至1.3w/v%^P 0.003至0.004w/v%o
19.權利要求10的用于提高口腔衛(wèi)生的組合物，其為用于牙膏的糊劑形式、用于口腔清洗的液體形式，或口香糖形式。
【文檔編號】A61P1/00GK104039327SQ201380004884
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2013年1月4日 優(yōu)先權日:2012年1月6日
【發(fā)明者】李相昊, 李俊熙, 金孝信, 樸蓮凈 申請人:大熊制藥株式會社