一種含哌啶酮結(jié)構(gòu)的姜黃素類似物s1在制備抗炎藥物方面的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，具體涉及化合物[(1E，1′E）-(4-Oxo-1-propionylpiperidine-3,5-diylidene)bis(methanylylidene)]bis(2-me?thoxy-4，1-phenylene)dipropionate(S1)在制備抗炎或／和抗氧化藥物相關(guān)疾病的治療藥物中的應(yīng)用：此哌啶酮類姜黃素類似物S1能夠劑量依賴性地抑制TNF-α、IL-6等多種炎癥因子的表達(dá)和釋放；也可以明顯提高LPS誘導(dǎo)小鼠致死的生存率。并具體良好的安全性和穩(wěn)定性，此化合物具有開發(fā)為炎癥或／和氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的治療藥物的前景。
【專利說明】一種含哌啶酮結(jié)構(gòu)的姜黃素類似物SI在制備抗炎藥物方面的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明屬藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，具體涉及化合物SI，其化學(xué)名稱為[(1E，1'
E ) -(4-Oxo-1-propionyIpiperidine-3, 5-diylidene)bis(methanylylidene)]bis(2_methoxy-4,1-phenylene) dipropionate在治療炎癥或/和氧化應(yīng)激所導(dǎo)致疾病中的應(yīng)用，此化合物通過抑制多種炎癥因子的表達(dá)和釋放從而達(dá)到很好的體外和體內(nèi)抗炎作用，同時它們也具有很好的抗氧化活性，具有開發(fā)為炎癥或/和氧化應(yīng)激相關(guān)治療藥物的前景。
【背景技術(shù)】:
[0002]抗炎藥物的現(xiàn)狀:
[0003]炎癥反應(yīng)是多種重要疾病共有的病理過程，甚至有人提出“炎癥是萬病之源的說法”。研究已經(jīng)證實(shí)，除了各種典型的炎癥和免疫性疾病之外，多種疾病如腫瘤、心血管疾病、動脈粥樣硬化、缺血再灌注、糖尿病神經(jīng)病變和帕金森等的前期階段，均有局部的炎癥反應(yīng)出現(xiàn)，具體表現(xiàn)為炎癥、趨化等因子的增多，并進(jìn)一步刺激病理反應(yīng)的過程，如果消除這些疾病的早期炎癥反應(yīng)可以對這些疾病，甚至早期腫瘤也起到治療作用。
[0004]姜黃素是一種天然植物提取物，其主要存在與姜黃屬植物如姜黃、郁金等的根莖中，其含量較高，易于提取，成本低廉。姜黃素是一個藥理活性強(qiáng)、適應(yīng)癥廣的化合物。近年來，藥物化學(xué)和藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)姜黃素具有抗炎、抗腫瘤、抗血管生成、抗突變、抗菌、抗病毒、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)等多種藥理作用，姜黃素在美國已經(jīng)進(jìn)入I期臨床實(shí)驗(yàn)階段。其抗炎活性包括對巨噬細(xì)胞釋放多種炎癥因子的釋放等。此外，作為一種廣泛應(yīng)用的食品添加劑，姜黃素具有極高的安全性，最新在臺灣I期臨床實(shí)驗(yàn)證明，給予患者8，000mg/d的高劑量服用姜黃素，仍未見明顯的毒副作用。正是因?yàn)槠涠喾N生物活性，以及低分子量、無毒等特點(diǎn)，姜黃素曾被認(rèn)為是理想的化學(xué)治療藥物之一。然而，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)姜黃素在體內(nèi)的活性偏低、體內(nèi)吸收少、代謝過快和生物利用度低，極大地限制了它的應(yīng)用。然而，考慮到它確切的生物活性、相對簡單的分子結(jié)構(gòu)，姜黃素仍不失為一種優(yōu)秀的結(jié)構(gòu)修飾和抗炎藥物篩選的先導(dǎo)化合物，目前，以保留其藥物安全性、增加抗炎活性和水溶性為目的的姜黃素類似物設(shè)計(jì)、合成、評估和篩選研究吸引了很多藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)和藥物公司。通過大量的文獻(xiàn)和專利查閱，我們發(fā)現(xiàn)，雖然目前普遍認(rèn)為姜黃素結(jié)構(gòu)中的活性基團(tuán)是其酚羥基和β-二酮基團(tuán)，但在姜黃素類似物的相關(guān)研究中，也發(fā)現(xiàn)不含β-二酮的單羰基姜黃素類似物有時候也表現(xiàn)出較強(qiáng)的生物活性，這也對β-二酮基團(tuán)是姜黃素的活性必需基團(tuán)提出了質(zhì)疑。而且，二酮骨架是姜黃素穩(wěn)定性較弱的主要原因。據(jù)此，我們前期設(shè)計(jì)了以丙酮、環(huán)己酮和環(huán)戊酮為中間碳鏈的穩(wěn)定的姜黃素單羰基類似物并表征了其抗炎活性(授權(quán)專利號:ZL200710066787.1);在本發(fā)明中，考慮到中間碳鏈對于單羰基姜黃素類化合物活性的重要影響，一些雜環(huán)化合物在許多藥物中也有很好的表現(xiàn)。因此，我們設(shè)計(jì)了一種硫代吡喃為核心的單羰基姜黃素類似物，并表征了其抗炎活性和作用機(jī)制。結(jié)果證明這種設(shè)計(jì)對藥理活性的提高起到積極的促進(jìn)作用。
【發(fā)明內(nèi)容】
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[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種含哌啶酮結(jié)構(gòu)的姜黃素類化合物[(1E，1, E)-(4-0x
0-1-propionyIpiperidine-3,5-diylidene)bis(methanylylidene)]bis(2_me thoxy-4,
1-phenylene)dipropionate (SI)在制備抗炎或/和抗氧化藥物及與炎癥或/和氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的治療藥物中的應(yīng)用。
[0006]本發(fā)明的另一目的是提供一種用于治療炎癥或/和氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的疾病的藥物組合物，其含有此化合物與其它單一化合物和/或藥用輔料組成的復(fù)方。
[0007]具體而然，本發(fā)明所要保護(hù)的雜環(huán)化合物為如下所述結(jié)構(gòu):
[0008]
【權(quán)利要求】
1.含哌啶酮結(jié)構(gòu)的姜黃素類似物SI在制備抗炎或/和抗氧化藥物中的應(yīng)用，所述化合物S5的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，所述疾病的病因至少部分是由炎癥或/和氧化應(yīng)激所引起。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述炎癥是能夠通過抑制巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子(如，TNF-α和/或IL-6)的釋放而治療的炎癥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物SI在治療各種至少部分是由炎癥和/或氧化應(yīng)激引發(fā)的缺血性再灌注疾病中的應(yīng)用，其特征在于包括但不限于以下疾病:腦出血、腦水腫、腦梗塞、腦卒中。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，所述疾病包括但不限于以下疾病:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、各種慢性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作期或持續(xù)性的關(guān)節(jié)腫痛癥狀；治療非關(guān)節(jié)性的各種軟組織風(fēng)濕性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及運(yùn)動后損傷性疼痛；急性的輕、中度疼痛，如，手術(shù)后、創(chuàng)傷后、勞損后、原發(fā)性痛經(jīng)、牙痛、頭痛；動脈粥樣硬化；帕金森病。
6.一種用于治療炎癥或/和氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的疾病的藥物組合物，其含有化合物SI或者SI的任何一種可藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中權(quán)利要求所述的化合物SI或其可藥用鹽作為其中一種藥用活性成分。
8.根據(jù)權(quán)利要求書6、7所述的藥物組合物，其特征是:所述藥物的制劑形式包括注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、軟膏劑、控釋或緩釋劑或納米制劑。
【文檔編號】A61P25/16GK103919778SQ201310728917
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2013年12月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月19日
【發(fā)明者】劉志國, 馮建鵬, 吳建章, 姜鑫, 唐龍光, 俞鵬天, 胡杰, 梁廣 申請人:溫州醫(yī)科大學(xué)