一種含聚吡咯烷酮的磁性超聲成像微球的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含聚吡咯烷酮的磁性超聲成像微球的制備方法。該微球?yàn)橹锌招蜔o(wú)機(jī)/有機(jī)/無(wú)機(jī)三層結(jié)構(gòu)，位于微球中心的是空腔，內(nèi)部填充空氣；空腔外層為Fe3O4磁性粒子；中間層為聚吡咯烷酮-聚甲基丙烯酸無(wú)規(guī)共聚物與聚甲基丙烯酸、二乙烯基苯通過(guò)自由基共聚得到的核/殼聚合物納米微球，共聚物與內(nèi)層Fe3O4磁性粒子之間通過(guò)內(nèi)表面羧基與鐵鹽可形成配位鍵或離子鍵而穩(wěn)定；外層為二氧化硅，通過(guò)微球的表面的羧基與二氧化硅表面的硅羥基產(chǎn)生氫鍵作用而連接。該材料優(yōu)點(diǎn)是：聚合物微球?qū)儆诩{米級(jí)粒子；內(nèi)層Fe3O4磁性粒子使造影劑可靶向定位；二氧化硅空心微球具有很好的生物相容性和機(jī)械穩(wěn)定性，內(nèi)部空腔在造影模式下可以產(chǎn)生強(qiáng)的回波信號(hào)。
【專利說(shuō)明】一種含聚吡咯烷酮的磁性超聲成像微球的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)療檢測(cè)用造影劑，尤其涉及一種具有磁性功能的多層有機(jī)/無(wú) 機(jī)復(fù)合結(jié)構(gòu)的納米微球，屬于醫(yī)學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)，分子影像技術(shù)由于其能夠?yàn)榛铙w組織的疾病診斷和監(jiān)控提供重要的信 息而得到廣泛的關(guān)注（Campbell R. E.，Chang C. J. Ci/rr 2010， 14(1):1-2.)。在眾多成像模式中，超聲成像作為一種無(wú)創(chuàng)傷的生物醫(yī)學(xué)成像模式，由于 其具有成像和診斷安全及時(shí)、價(jià)格低廉、輕便快捷、運(yùn)用廣泛等優(yōu)點(diǎn)而具有重要的研究?jī)r(jià) 值。然而不同生物組織之間回波信號(hào)的不同常常會(huì)妨礙診斷的準(zhǔn)確性，為了更好地得到特 定組織的準(zhǔn)確信息，人們通常采用加入超聲成像造影劑的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)（R. DiaZ-L6PVPZ， Tsapisa N., Libong D., et al. Biomaterials, 2009, 30(8):1462-1472. )〇
[0003] 通常所用的造影劑主要為微泡，其外殼為糖類、蛋白質(zhì)等兩親性小分子或多聚 物構(gòu)成，內(nèi)部填充C3F8、SF6等氣體形成囊泡（Ferrara K. W.，Borden M. A.，Zhang H. Jcc泛￡? Tfes, 2009，42(7):881-892.)。這些造影劑可以改變或者增強(qiáng)超聲回波信號(hào) 以及提供更好的表面或者組織信息。然而由于拉普拉斯壓力、血壓、氧化新陳代謝以及 超聲波的作用，這些氣體微泡在注入血液中幾秒鐘之后就被溶解和破裂，且粒徑難以控 IfjiJ (Schutt E. G. , Klein D. H. , Mattrey R. M. , et al. Angew Chem Int Ed, 2003, 42 (28) : 3218-3235.)。二氧化硅空心微球具有很好的生物相容性和機(jī)械穩(wěn)定性，且具有較 大的空腔，在造影模式下可以產(chǎn)生較強(qiáng)回波信號(hào)，可解決上述問(wèn)題。Hall等（Lin P. L.， Eckersley R. J.，Elizabeth A. H. A/r ifeter, 2009，21(38-39):3949-3952.)以 PVP 球?yàn)槟０?，用聚烯丙基酸鹽酸鹽（PAH)改變表面電荷制備了粒徑為2. 8 ii m的空心微球， 殼層厚度小于30nm，并研究了其在不同機(jī)械指數(shù)條件下的超聲成像效果。線性超聲成像（ B-model)結(jié)果顯示，這種中空SiO2小球在水環(huán)境下具有很強(qiáng)的超聲信號(hào)。然而這類方法 仍具有一定的局限，如中空SiO2小球的尺寸太大，并沒(méi)有達(dá)到納米級(jí)結(jié)構(gòu)，難于用于活體成 像，且未進(jìn)行官能團(tuán)修飾難以進(jìn)行進(jìn)一步連接。因此，目前臨床中使用的造影劑還不能同時(shí) 兼顧良好生物相容性、機(jī)械穩(wěn)定性、靶向性能、納米結(jié)構(gòu)、可進(jìn)行官能團(tuán)修飾等要求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明針對(duì)以上問(wèn)題，提供一種含聚吡咯烷酮的磁性超聲成像微球的制備方法， 其是一種多層有機(jī)/無(wú)機(jī)復(fù)合結(jié)構(gòu)磁性納米微球，具有中空型無(wú)機(jī)/有機(jī)/無(wú)機(jī)三層復(fù)合 結(jié)構(gòu)： 位于微球中心的是空腔，內(nèi)部填充空氣； 中間層為高分子層，為聚甲基丙烯酸與二乙烯基苯的共聚物； 空腔與中間層之間為四氧化三體磁性納米粒子，通過(guò)配位鍵或離子鍵沉積于高分子層 內(nèi)表面； 外層為有介孔的二氧化硅納米粒子，通過(guò)氫鍵作用吸附與高分子層外部。
[0005] 本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是： 1) 核/殼聚合物微球雙層納米微球的制備 該微球是基于一種核/殼聚合物微球雙層納米微球而制備的。首先利用吡咯烷酮與甲 基丙烯酸進(jìn)行共聚得到單分散納米微球，其為以下化學(xué)式所示結(jié)構(gòu)：

【權(quán)利要求】
1. 一種含聚吡咯烷酮的磁性超聲成像微球，其特征在于具有中空型無(wú)機(jī)/有機(jī)/無(wú)機(jī) 三層復(fù)合結(jié)構(gòu)： 1) 位于微球中心的是空腔，內(nèi)部填充空氣； 2) 中間層為高分子層，為聚甲基丙烯酸與二乙烯基苯的共聚物； 3) 空腔與中間層之間為四氧化三鐵磁性納米粒子； 4) 外層為二氧化硅納米粒子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含聚吡咯烷酮的磁性超聲成像微球，該材料是通過(guò)如下 步驟進(jìn)行制備的： 1) 制備聚吡咯烷酮-甲基丙烯酸無(wú)規(guī)共聚單分散核/殼聚合物納米微球； 2) 二氧化硅在微球表面進(jìn)行聚集； 3) 制備中空型聚合物_Si02納米微球； 4) 中空型磁性納米微球造影劑的制備。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種含聚吡咯烷酮的磁性超聲成像微球，其特征還在于 上述步驟1)中所形成的核/殼聚合物納米微球?yàn)殡p層結(jié)構(gòu)，并且都是采用聚甲基丙烯酸作 為親水部分，其特征在于： 1) 其內(nèi)層為聚吡咯烷酮-甲基丙烯酸無(wú)規(guī)共聚物； 2) 其外層為聚甲基丙烯酸與二乙烯基苯交聯(lián)聚合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種含聚吡咯烷酮的磁性超聲成像微球，其特征還在于： 最外層的二氧化硅納米粒子中具有介孔結(jié)構(gòu)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種含聚吡咯烷酮的磁性超聲成像微球，其特征還在于： 高分子層為聚甲基丙烯酸與二乙烯基苯的共聚物，高分子具有雙層聚甲基丙烯酸結(jié)構(gòu)，分 子之間利用二乙烯基苯橋聯(lián)。
【文檔編號(hào)】A61K49/12GK104415355SQ201310379401
【公開日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月27日
【發(fā)明者】不公告發(fā)明人 申請(qǐng)人:成都市綠科華通科技有限公司