專利名稱：一種連續(xù)生產(chǎn)微球的設(shè)備及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及制備微球制劑的工藝設(shè)備和方法。
背景技術(shù)：
近幾十年來，注射用緩釋微球在醫(yī)藥領(lǐng)域獲得廣泛應(yīng)用，此類制劑以不同降解周期的高分子材料為骨架，通過制劑工藝將生物活性成分(治療作用的化合物、疫苗等)均勻分散于骨架內(nèi)，通常形成5— 250 μ m球體或類球體的微粒，該制劑可通過高分子材料的選擇，獲得一次給藥即具有幾個(gè)星期甚至幾個(gè)月的治療效果，明顯提高患者順應(yīng)性。緩釋微球的藥物釋放行為受粒徑和粒徑分布影響較大，藥物在體內(nèi)的釋放對(duì)治療效果有至關(guān)重要的作用，因此必須在工業(yè)生產(chǎn)上嚴(yán)格控制微球粒徑及其分布。制備注射用緩釋微球最常采用的方法是乳化-溶劑揮發(fā)法，該法一般采用批處理的反應(yīng)罐中安裝間歇乳化設(shè)備，或單用靜態(tài)混合器、連續(xù)乳化設(shè)備等設(shè)備來實(shí)現(xiàn)。采用批處理的反應(yīng)罐中安裝間歇乳化設(shè)備的方式制備注射用緩釋微球，通常情況下，物料(油相)在分散介質(zhì)(水相)中剪切概率較低，所制備微球粒徑分布范圍寬，同時(shí)先加入物料和后加入物料在均質(zhì)時(shí)間上的差異，也會(huì)造成所制備微球粒徑差異較大；正是由于制備的微球粒徑的分布范圍寬，在實(shí)際生產(chǎn)過程中，通常進(jìn)一步采取過兩層篩的方式控制截留微球的粒徑；由于該法自身的原因，和在過篩過程中需要多次樣品轉(zhuǎn)移操作，使該法所生產(chǎn)微球的收率有大幅度下降。另外，采用間歇法生產(chǎn)緩釋微球，從小試規(guī)模到中試、生產(chǎn)規(guī)模，設(shè)備尺寸、形狀等巨幅變化，均導(dǎo)致小試工藝參數(shù)在產(chǎn)品放大過程中可參考性差，增加不可預(yù)測性。單用靜態(tài)混合器的方式獲得緩釋微球，存在微球參數(shù)(粒徑等)對(duì)流速敏感的問題，油相、水相流速及油水 兩相總流速均對(duì)粒徑及其分布產(chǎn)生較大影響，除控制復(fù)雜外，小試工藝參數(shù)放大到中試或生產(chǎn)規(guī)模，流速等勢必發(fā)生變化，這對(duì)中試或生產(chǎn)規(guī)模的參數(shù)摸索是不利的。單用連續(xù)乳化設(shè)備(如管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī))實(shí)驗(yàn)證明由于沒有很好的預(yù)混過程，生產(chǎn)的微球粒徑分布范圍較寬，同時(shí)進(jìn)入設(shè)備時(shí)兩相溶液的流速對(duì)粒徑及其分布也會(huì)產(chǎn)生較大影響，小試工藝參數(shù)直接放大到中試或生產(chǎn)規(guī)模無法實(shí)現(xiàn)。因而希望能有一種微球生產(chǎn)設(shè)備及方法，盡可能減少油相、水相流速及油水兩相總流速對(duì)微球粒徑的影響，同時(shí)提高收率，減少樣品轉(zhuǎn)移操作，并可實(shí)現(xiàn)連續(xù)大工業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過深入研究，采用一種連續(xù)生產(chǎn)微球的設(shè)備解決上述技術(shù)問題，設(shè)備包括油相儲(chǔ)液罐1、水相儲(chǔ)液罐2、密封管道4、靜態(tài)混合器5和連續(xù)乳化裝置6，油相儲(chǔ)液罐
1、水相儲(chǔ)液罐2分別與靜態(tài)混合器5通過密封管道4連接，靜態(tài)混合器5再與連續(xù)乳化設(shè)備6串聯(lián)密封連接；優(yōu)選進(jìn)入靜態(tài)混合器5的密封管道裝有無菌過濾裝置8。所述連續(xù)乳化裝置6可以是管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)，管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)包含機(jī)殼、機(jī)體、至少一組“定子一轉(zhuǎn)子組”，定轉(zhuǎn)子設(shè)計(jì)成對(duì)偶咬合，齒型密集排列；設(shè)備優(yōu)選裝有冷卻裝置，具體可以是冷卻水通道，冷卻水通道設(shè)置在機(jī)殼與機(jī)體的夾層內(nèi)，或單獨(dú)的盤繞設(shè)置在機(jī)殼外。靜態(tài)混合器5設(shè)置型號(hào)為SV型、SX型、SL型、SK型、SH型或JHF型。管線式高剪切分散乳化均質(zhì)機(jī)是通過轉(zhuǎn)子高速平穩(wěn)的旋轉(zhuǎn)，形成高頻、強(qiáng)烈的圓周切線速度、角向速度等綜合動(dòng)能效應(yīng)；在定子的作用下，定、轉(zhuǎn)子合理狹窄的間隙中形成強(qiáng)烈、往復(fù)的液力剪切、摩擦、離心擠壓、液流碰撞等綜合效應(yīng)，物料在容器外循環(huán)往復(fù)處理或在線一次性處理完成以上工作過程，最終使不相溶或難相溶的兩相或多相迅速、均勻、細(xì)膩地完成分散、乳化、均質(zhì)、溶解等工藝過程。本發(fā)明冷卻裝置用以降低混合時(shí)的溫度，使二次混合、高強(qiáng)度剪切階段所使用的設(shè)備具有優(yōu)良的冷卻效應(yīng)，形成了低溫混合的良好環(huán)境，對(duì)熱不穩(wěn)定藥物起到很好的保護(hù)作用，同時(shí)為乳化后快速冷卻乳化液創(chuàng)造了必要的條件。優(yōu)選油相儲(chǔ)液罐I連接密封管道通過彎頭9進(jìn)入靜態(tài)混合器5中，減少兩相初混時(shí)，流速及壓力對(duì)混合效力的影響，混合更加均勻，保證了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。

具體設(shè)備構(gòu)成是由油相儲(chǔ)液罐1、水相儲(chǔ)液罐2通過密封管道4并分別設(shè)置兩臺(tái)計(jì)量泵3與靜態(tài)混合器5連接，計(jì)量泵3用來精確控制油、水兩相的比例和流速，在計(jì)量泵3的驅(qū)動(dòng)力下，油、水兩相自端口流入靜態(tài)混合器5 ;經(jīng)固定在靜態(tài)混合器5管壁內(nèi)部的混合原件的作用下，油相在水相中初步分散，進(jìn)而流入所串聯(lián)的連續(xù)乳化設(shè)備6，在短時(shí)間內(nèi)即可進(jìn)一步均勻處理。本發(fā)明所提供的設(shè)備具有如下優(yōu)勢:1、采用靜態(tài)混合器串聯(lián)連續(xù)乳化設(shè)備的方式，相對(duì)于使用間歇乳化設(shè)備或單用靜態(tài)混合器等傳統(tǒng)方式，物料所受剪切力更均勻，物料分散更充分。2、采用本發(fā)明設(shè)備所生產(chǎn)的微球徑距更小，更加均勻；3、微球的粒徑及徑距基本不受高分子材料的粘度，和水相油相流速的影響；4、微球前期突釋小、釋放平穩(wěn)，中后期藥物逐漸釋放，整個(gè)周期均勻釋放；5、所有設(shè)備均為通用設(shè)備，整體設(shè)備占地面積小，投資少，適于大規(guī)模生產(chǎn)。微粒制劑的粒徑分布數(shù)據(jù)，可以用徑距(跨距)表示，徑距愈小分布愈窄，即粒子大小愈均勻。徑距=(D90-D10)/D50式中，D10, D50, D90分別指粒徑累積分布圖中10%、50%、90%處所對(duì)應(yīng)的粒徑。所述設(shè)備生產(chǎn)微球的方法，包括下列步驟:將生物活性成分和生物降解型高分子材料在有機(jī)溶劑中溶解或分散形成油相，水溶性高分子材料在水溶液溶解后形成水相，先將水相注入到設(shè)備中，充滿設(shè)備后，再將水相、油相通過不同的管道按一定流量比例同時(shí)通過設(shè)備，進(jìn)一步除去有機(jī)溶劑，洗滌、過濾，制得微球。方法的油相與水相的流量比例為1:30-1:1000，優(yōu)選為1:50-1:200。所述有機(jī)溶劑選自鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷等)、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、環(huán)己烷、苯甲醇或它們的混合溶劑；優(yōu)選二氯甲烷。所述水溶性高分子材料選自聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉或它們的混合物；優(yōu)選聚乙烯醇。所述生物降解型高分子材料為丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。丙交酯-乙交酯共聚物,英文名稱為Poly (lactide-co-glycolide),簡稱PLGA,PLGA的特性粘度為0.10-0.90dL/g，優(yōu)選范圍0.15-0.60dL/g。PLGA的特性粘度(inherentviscosity)測定方法:將PLGA用氯仿配制成約0.5 % (w/v)的溶液，于30 °C采用Cannon-Fenske玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)測定其特性粘度。為方便描述，下文對(duì)PLGA丙交酯和乙交酯的摩爾比以及特性粘度在其括號(hào)中進(jìn)行表示。如“PLGA (75/25,0.5，75000)”表示丙交酯和乙交酯的摩爾比為75:25，特性粘度為0.5 dl/g，分子量為75000道爾頓的丙交酯乙交酯共聚物。上述方法制備的微球，可以制備成無菌粉末形式，所述無菌粉末含有制備的微球和藥劑生產(chǎn)常用的輔料，可以采取如下方法制備:取制備的微球，注射用水沖洗，轉(zhuǎn)移至凍干盤中，加入輔料如甘露醇和適量注射用水，置冷凍干燥機(jī)中凍干；凍干品經(jīng)過篩混勻，無菌分裝，軋蓋，即得無菌粉末。在向患者給藥前，將無菌粉末混懸于一種可接受的分散溶媒中，所述分散溶媒由助懸劑、PH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、表面活性劑中的一種、或幾種及注射用水組成，所述助懸劑可以是羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、甘油中的一種或多種，所述等滲調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一種或多種等，所述表面活性劑為非離子型表面活性劑，如聚山梨酯系列(如聚山梨酯80、聚山梨酯60等)、泊洛沙姆系列(如泊洛沙姆188等)。本發(fā)明制備的微球制劑采取肌肉或皮下注射，所述制劑為粉針劑。


圖1本發(fā)明的設(shè)備示意2油相彎頭進(jìn)入靜態(tài)混合器示意3不同生產(chǎn)設(shè)備及參數(shù) 生產(chǎn)的微球體外釋放試驗(yàn)結(jié)果例說明:1.油相儲(chǔ)液罐2.水相儲(chǔ)液罐3.計(jì)量泵4.密封管道5.靜態(tài)混合器
6.連續(xù)乳化設(shè)備7.收集罐8.無菌過濾裝置9.彎頭
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以進(jìn)一步的說明，但不以任何形式限制本發(fā)明。實(shí)施例1稱取0.6g地西泮、1.4g PLGA (50/50，0.24，26000)置于15ml西林瓶中，向其中加入IOml 二氯甲烷，攪拌溶解，作為油相；稱取1.0g聚乙烯醇(PVA)加入至適量80°C的熱水中，攪拌至全溶，補(bǔ)充至1000ml，作為水相；調(diào)節(jié)水相計(jì)量泵3流量至200-250ml/min，待水相充滿管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)6工作腔體后，開啟均質(zhì)頭，調(diào)節(jié)油相計(jì)量泵3至
2.0-2.5ml/min,以保證油/水兩相按照體積比1:100比例混合，直至油相、水相均完全泵入管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)6，收集泵出液于室溫下攪拌揮發(fā)二氯甲烷，標(biāo)準(zhǔn)篩過濾，水洗，凍干，即得地西泮微球，包封率為59.7%，平均粒徑為55.9 μ m，徑距為1.442。實(shí)施例2稱取0.6g地西泮、1.4g PLGA (50/50，0.25，26000)置于15ml西林瓶中，調(diào)節(jié)水相計(jì)量泵3流量至450-500ml/min，水相充滿管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)6工作腔體后，開啟均質(zhì)頭，調(diào)節(jié)油相計(jì)量泵3至4.5-5.0ml/min，其它按實(shí)施例1的方法制備微球；包封率為46.7%，平均粒徑為51.8μπι，徑距為1.418。
實(shí)施例3稱取0.6g地西泮、1.4g PLGA (75/25，0.5，70000)置于15ml西林瓶中，調(diào)節(jié)水相計(jì)量泵3流量至200-250ml/min，水相充滿管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)6工作腔體后，開啟均質(zhì)頭，調(diào)節(jié)油相計(jì)量泵3至2.0-2.5ml/min，其它按實(shí)施例1的方法制備微球；包封率為53.1%，平均粒徑為57.6 μ m，徑距為1.587。實(shí)施例4稱取0.6g地西泮、1.4g PLGA (50/50，0.24，26000)置于15ml西林瓶中，調(diào)節(jié)水相計(jì)量泵3流量至100-150ml/min，待水相充滿靜態(tài)混合器5工作腔體后，調(diào)節(jié)油相計(jì)量泵3至1.0-1.5ml/min,其它按實(shí)施例1的方法制備微球；包封率為43.7%，平均粒徑為122.7 μ m，徑距為 1.642。實(shí)施例5稱取0.6g地西泮、1.4g PLGA (50/50，0.24，26000)置于15ml西林瓶中，調(diào)節(jié)水相計(jì)量泵3流量至200-250ml/min，待水相充滿靜態(tài)混合器5后工作腔體后，調(diào)節(jié)油相計(jì)量泵3至2.0-2.5ml/min，其它按實(shí)施例1的方法制備微球；包封率為67.0%，平均粒徑為86.2 μ m，徑距為 1.534。實(shí)施例6稱取0.6g地西泮、1.4g PLGA (75/25,0.5，70000)置于15ml西林瓶中，調(diào)節(jié)水相計(jì)量泵3流量至200-250ml/min，待水相充滿靜態(tài)混合器5后工作腔體后，調(diào)節(jié)油相計(jì)量泵3至2.0-2.5ml/min，其它按實(shí)施例1的方法制備微球；包封率為58.4%，平均粒徑為94.3 μ m，徑距為 1.738。實(shí)施例7稱取0.6g地西泮、1.4g PLGA (50/50，0.25，26000)置于15ml西林瓶中，按實(shí)施例1的方法制備油相和水相；調(diào)節(jié)水相計(jì)量泵3流量至200-250ml/min，待水相充滿靜態(tài)混合器5和管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)6工作腔體后，開啟均質(zhì)頭，調(diào)節(jié)油相計(jì)量泵3流量至
2.0-2.5ml/min，油/水兩相按照體積比1:100比例混合，直至油相、水相均完全泵入靜態(tài)混合器5和管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)6，收集泵出液室溫下攪拌揮發(fā)二氯甲烷，標(biāo)準(zhǔn)篩過濾，水洗，凍干，即得微球，包封率為98.7%，平均粒徑為53.7 μ m，徑距為0.637。實(shí)施例8稱取60g地西泮、140g PLGA (50/50，0.25，26000)置于5升儲(chǔ)液罐I中，向其中加入I升二氯甲烷，攪拌，作為油相；稱取Ikg聚乙烯醇(PVA)加入至適量80°C的熱水中，攪拌至全溶，補(bǔ)充至100L，作為水相；調(diào)節(jié)水相計(jì)量泵3流量至750-800ml/min，通過無菌過濾裝置8進(jìn)入靜態(tài)混合器5，待水相充滿靜態(tài)混合器5和管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)6工作腔體后，開啟均質(zhì)頭，調(diào)節(jié)油相計(jì)量泵3至7.5-8.0ml/min,以保證油/水兩相按照體積比1:100比例混合，直至油相、水相均完全泵入設(shè)備，收集泵出液室溫下攪拌揮發(fā)二氯甲烷，標(biāo)準(zhǔn)篩過濾，水洗，凍干，即得微球，包封率為95.7%，平均粒徑為57.7 μ m,徑距為0.548。實(shí)施例9稱取60g地 西泮、140g PLGA (50/50，0.24，26000)置于5升儲(chǔ)液罐I中，油相通過彎頭9進(jìn)入靜態(tài)混合器5中，其它按實(shí)施例8的方法制備微球；包封率為96.4%，平均粒徑為 56.2 μ m，徑距為 0.517。
實(shí)施例10稱取60g地西泮、140g PLGA (75/25，0.5，70000)置于5升儲(chǔ)液罐中，油相通過彎頭9進(jìn)入靜態(tài)混合器5中，管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)6外設(shè)冷卻水通道，充滿冰水并循環(huán)，其它按實(shí)施例8的方法制備微球；包封率為96.9%，平均粒徑為54.1 μ m,徑距為0.487。實(shí)施例11稱取60g地西泮、140g PLGA (75/25，0.5，70000)，置于5升儲(chǔ)液罐I中，調(diào)節(jié)水相計(jì)量泵3流量至1500-1800ml/min，待水相充滿靜態(tài)混合器5和管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)6工作腔體后，開啟均質(zhì)頭，調(diào)節(jié)油相計(jì)量泵3至30-36ml/min，其它按實(shí)施例10的方法制備微球；包封率為94.3%，平均粒徑為55.6 μ m，徑距為0.467。實(shí)施例12稱取60g地西泮、112gPLGA(65/35,0.55,85000), 28g PLGAC50/50,0.24,25000),其它按實(shí)施例10的方法制備微球；包封率為93.5%，平均粒徑為54.8 μ m，徑距為0.471。實(shí)施例13稱取60g 尼莫地平、112g PLGA (65/35，0.55，85000)，28g PLGA (50/50,0.24,25000)，置于5升儲(chǔ)液罐I中，調(diào)節(jié)水相計(jì)量泵3流量至200-250ml/min，待水相充滿靜態(tài)混合器5和管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)6工作腔體后，開啟均質(zhì)頭，調(diào)節(jié)油相計(jì)量泵3至
2.0-2.5ml/min，其它按實(shí)施例10的方法制備微球；包封率為93.4%，平均粒徑為57.4 μ m，徑距為0.499。實(shí)施例14稱取60g 尼莫地平、112g PLGA (65/35，0.55，85000)，28g PLGA (50/50,0.24,25000)，置于5升儲(chǔ)液罐I中，向其中加入I升氯仿，攪拌，作為油相；調(diào)節(jié)水相計(jì)量泵3流量至1500-1800ml/min，待水相充滿靜態(tài)混合器5和管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)6工作腔體后，開啟均質(zhì)頭，調(diào)節(jié)油相計(jì)量泵3至15-18ml/min，，其它按實(shí)施例10的方法制備微球；包封率為94.9%,平均粒徑為52.7 μ m，徑距為0.460。實(shí)施例15稱取60g 辛伐他汀、112g PLGA (85/15，0.71，110000)，28g PLGA (50/50，0.24，25000)，置于5升儲(chǔ)液罐I中，向其中加入I升三氯乙烷，攪拌，作為油相；，調(diào)節(jié)水相計(jì)量泵3流量至1500-1800ml/min，待水相充滿靜態(tài)混合器5和管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)6工作腔體后，開啟均質(zhì)頭，調(diào)節(jié)油相計(jì)量泵3至30-35ml/min，，其它按實(shí)施例10的方法制備微球；包封率為93.7%，平均粒徑為53.2 μ m，徑距為0.427。實(shí)施例16稱取90g 紫杉醇、105g PLGA (75/25，0.42，55000)，105g PLGA (50/50,0.24,25000)，置于5升儲(chǔ)液罐I中，向其中加入I升乙醚，攪拌，作為油相；稱取0.75kg羧甲基纖維素鈉加入至適量水中，攪拌至全溶，補(bǔ)充至150L，作為水相；按實(shí)施例10的方法制備微球；包封率為94.1%，平均粒徑為62.5 μ m，徑距為0.454。試驗(yàn)例1:不同生產(chǎn)設(shè)備及參數(shù)生產(chǎn)的微球粒徑及粒徑分布I)試驗(yàn)材料試驗(yàn)藥物:按實(shí)施例1、2、3、4、5 、6、7、8、11、12制備的微球試驗(yàn)儀器:馬爾文Mastersizer 2000粒度分析儀，Hydro SM小容量樣品分散裝置；吐溫20 ；標(biāo)準(zhǔn)粒子 Glass Microspheres (15^120 μ m,批號(hào)=3O342, WhitehouseScientific)；2)方法與結(jié)果取制備的微球照粒度與粒度分布測定法(中國藥典2005年版二部附錄IX E第三法)測定。先將0.1%吐溫20溶液約120ml置于粒度儀的樣品分散裝置中，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速控制裝置，以2100rpm的轉(zhuǎn)速攪拌。首先測量分散劑背景，然后取本品約lOOmg，倒入其中，待本品分散均勻后，測其粒徑。計(jì)算徑距。平行測量3次，結(jié)果取平均值。結(jié)果表明:相同的藥物及輔料，單用連續(xù)乳化設(shè)備、靜態(tài)混合器生產(chǎn)微球，粒徑分布寬，包封率低，水相與油相流量及流量比，高分子粘度改變對(duì)粒徑和徑距變化影響較大；采用靜態(tài)混合器串聯(lián)連續(xù)乳化設(shè)備生產(chǎn)微球，粒徑分布窄，包封率也有較大的提高；同時(shí)，水相與油相流量及流量比，高分子粘度改變對(duì)粒徑和徑距變化影響很小。表I微球不同生產(chǎn)設(shè)備及參數(shù)生產(chǎn)的微球粒徑及粒徑分布
權(quán)利要求
1.一種連續(xù)生產(chǎn)微球的設(shè)備，其特征在于設(shè)備包括油相儲(chǔ)液罐(I)、水相儲(chǔ)液罐(2)、密封管道(4)、靜態(tài)混合器(5)和連續(xù)乳化裝置(6)，油相儲(chǔ)液罐(I)、水相儲(chǔ)液罐(2)分別與靜態(tài)混合器(5 )通過密封管道(4 )連接，靜態(tài)混合器(5 )然后與連續(xù)乳化設(shè)備(6 )串聯(lián)密封連接。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其特征在于進(jìn)入靜態(tài)混合器(5)的密封管道(4)裝有無菌過濾裝置(8)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其特征在于連續(xù)乳化設(shè)備(6)是管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的設(shè)備，其特征在于設(shè)備中使用的管線式高剪切乳化分散均質(zhì)機(jī)包含機(jī)殼、機(jī)體、至少一組“定子一轉(zhuǎn)子組”；設(shè)備優(yōu)選裝有冷卻裝置，冷卻裝置設(shè)置在機(jī)殼與機(jī)體的夾層內(nèi)，或單獨(dú)的盤繞設(shè)置在機(jī)殼外，優(yōu)選冷卻裝置是冷卻水通道。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的設(shè)備，其特征在于靜態(tài)混合器(5)設(shè)置為SV型、SX型、SL型、SK型、SH型或JHF型，優(yōu)選油相儲(chǔ)液罐連接密封管道通過彎頭(9)進(jìn)入靜態(tài)混合器中。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備生產(chǎn)微球的方法，包括下列步驟:將生物活性成分和生物降解型高分子材料在有機(jī)溶劑中溶解或分散形成油相，水溶性高分子材料在水溶液溶解后形成水相，先將水相注入到權(quán)利要求1所述的設(shè)備中，充滿設(shè)備后，再將水相、油相通過不同的管道按一定流量比例同時(shí)通過權(quán)利要求1所述的設(shè)備，進(jìn)一步除去有機(jī)溶劑，洗滌、過濾，制得微球，所述油相與水相的流量比例為1:30-1:1000，優(yōu)選為1:50-1:200。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑選自鹵代烴類二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷等及乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、環(huán)己烷、苯甲醇或它們的混合溶劑；優(yōu)選二氯甲烷。
8.根據(jù)權(quán)利 要求6的制備方法，其特征在于所述水溶性高分子材料選自聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉或它們的混合物；優(yōu)選聚乙烯醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的制備方法，其特征在于所述生物降解型高分子材料為丙交酯-乙交酯共聚物，優(yōu)選丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度為0.10-0.90dL/g。
10.包含權(quán)利要求6-9任一所述方法制備的微球組成制劑，其特征在于所述制劑為粉針劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，提供一種新的制備微球制劑的工藝設(shè)備及方法，本發(fā)明減少流速對(duì)微球粒徑的影響，并減小產(chǎn)物收率損失，減少材料轉(zhuǎn)移步驟，減少處理時(shí)間并降低生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)A61J3/02GK103191021SQ20131000534
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月10日
發(fā)明者孫考祥, 姚東剛, 王濤, 粱榮才, 劉萬卉, 張曉喜 申請(qǐng)人:山東綠葉制藥有限公司