一種鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法
【專利摘要】一種鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法，鹽酸吡格列酮緩釋微丸由空白丸芯、含藥層和緩釋層三部分組成；含藥層由鹽酸吡格列酮、粘合劑、增溶劑組成；緩釋層由緩釋材料和致孔劑組成；與鹽酸二甲雙胍緩釋微丸混合所制得的復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑，使降血糖效果理想，可降低藥物的毒副作用，能在體內(nèi)達到持續(xù)穩(wěn)定的降血糖效果，有利于提高患者的依從性，具有較高的生物利用度及穩(wěn)定的血藥濃度，能有效地提高臨床療效，為國內(nèi)外糖尿病患者提供更好的給藥方案和療效。
【專利說明】—種鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及糖尿病制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其是一種鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003]糖尿病(diabetes)是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機體導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征。臨床上以高血糖為主要特點，典型病例可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、消瘦等表現(xiàn)，即“三多一少”癥狀；糖尿病(血糖)一旦控制不好會引發(fā)并發(fā)癥，導(dǎo)致腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無法治愈；糖尿病已成為我國乃至世界的常見病和多發(fā)病，且已成為發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一。糖尿病分為兩型，I型為胰島素依賴型糖尿病，II型為非胰島素依賴型糖尿病。其中II型非胰島素依賴型糖尿病患者居多，占患者總數(shù)·的90%以上。
[0004]鹽酸二甲雙胍是一種雙胍類口服降糖藥，用于非胰島素依賴型糖尿病的治療。該藥主要作用于胰島外組織，抑制腸上皮細胞吸收葡萄糖，增加周圍組織對胰島素的敏感性，增加非胰島素依賴肝糖原異生作用。雙胍類的降血糖作用不依賴正常的胰島功能和胰島B細胞，而是增加葡萄糖的無氧酵解，抑制肝糖原異生，降低血漿高血糖素水平。鹽酸吡格列酮為胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物，它可以增加胰島素敏感性，降低血糖。該類藥物能競爭性激活過氧化物酶增殖體受體，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄，增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運體I及葡萄糖轉(zhuǎn)運體4等的轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，增加基礎(chǔ)葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運，從而改變胰島素耐受及發(fā)揮降血糖作用。鹽酸二甲雙胍和鹽酸吡格列酮可以從不同途徑改善胰島素抵抗。鹽酸吡格列酮與鹽酸二甲雙胍聯(lián)用時，吡格列酮提高了組織對胰島素的敏感性，使得鹽酸二甲雙胍提高周圍組織的無氧酵解和增加周圍組織胰島素與其受體結(jié)合的作用更好的發(fā)揮。二者降血糖作用的時限相互補充，療效相互疊加，副作用相抵消。是治療初發(fā)
II型糖尿病尤其是改善胰島素抵抗的良好結(jié)合。
[0005]微丸膠囊屬多分散體系，每個給藥劑量通常含幾十或幾百個微丸，微丸與一個單元給藥系統(tǒng)的緩控釋片相比，具有生產(chǎn)工藝簡潔、載藥量大、流動性好、重現(xiàn)性好、穩(wěn)定性好等特點，廣泛應(yīng)用于藥物緩控釋制劑。近年來緩釋微丸膠囊制劑得到迅速發(fā)展，國內(nèi)已經(jīng)有較多關(guān)于緩釋膠囊制劑的報道，緩釋膠囊、腸溶膠囊等相關(guān)產(chǎn)品已經(jīng)在市面上銷售。但對復(fù)方緩釋膠囊的研究相對較少，目前國內(nèi)還沒有批準復(fù)方緩釋膠囊的上市；鹽酸二甲雙胍和鹽酸吡格列酮的普通復(fù)方片劑國內(nèi)已有上市，其復(fù)方緩釋片也于2009年獲得美國FDA批準，但對復(fù)方緩釋微丸膠囊的研究國內(nèi)尚無報道。
[0006]專利申請?zhí)枮?0101051.527.0的專利文件公開了一種鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片組成的復(fù)方制劑，在結(jié)構(gòu)組成上由內(nèi)至外依次包括:由含藥層和助推層組成的片芯、隔離衣層、帶釋藥孔的控釋衣膜、鹽酸吡格列酮速釋層和非必須的美學(xué)外衣，該發(fā)明采用雙層滲透泵控釋技術(shù)，改善鹽酸二甲雙胍的后期釋放，然而現(xiàn)有雙層滲透泵技術(shù)的制備工藝和設(shè)備尚不完善，該發(fā)明存在著工業(yè)化生產(chǎn)的可行性問題，且雙層滲透泵片中助推劑的加入限制了每片活性藥物的含量，需日服多片才能達到有效劑量，在提高患者用藥順應(yīng)性方面不理想。
[0007]鑒于上述原因，現(xiàn)發(fā)明出一種鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法，與鹽酸二甲雙胍緩釋微丸混合所制得的復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑，能達到在體內(nèi)持續(xù)釋藥且釋藥行為較為平穩(wěn)的效果，釋藥行為的穩(wěn)定使其生物利用度相對提高，兩種微丸的復(fù)方組合使其療效更好，藥物毒副作用減小，降糖效果較好。一天給藥一次提高了患者的依從性，為國內(nèi)外糖尿病患者提供更好的給藥方案和療效。
[0008]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法，與鹽酸二 甲雙胍混合所制得的復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制齊?，可有效地控制藥物血藥濃度，使血藥濃度穩(wěn)定，并具有較高的生物利用度，可提高臨床療效，減少服藥次數(shù)，能達到持續(xù)穩(wěn)定的降血糖效果，還能提高依從性，降低不良反應(yīng)。
[0010]本發(fā)明為了實現(xiàn)上述目的，采用如下技術(shù)方案:一種鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法，鹽酸吡格列酮緩釋微丸由空白丸芯、含藥層和緩釋層三部分組成；含藥層由鹽酸吡格列酮、粘合劑、增溶劑組成；緩釋層由緩釋材料和致孔劑組成；組配重量百分比為:空白丸芯70.2-83.3%，鹽酸吡格列酮13.0-28.6%，粘合劑1.2-2.0%，增溶劑0.05-1.2%，緩釋材料3.5-13.0%，致孔劑1.2-5.0%，以上的各組份按重量配比之和為100%。
[0011]組配重量百分比為:空白丸芯75.2-80.3%，鹽酸吡格列酮20.0-23.3%，羥丙甲纖維素1.2-2.0%，失水山梨醇脂肪酸酯0.07-1.2%，醋酸纖維素6.5-10.0%，聚維酮2.2-4.0%，以上的各組份按重量配比之和為100%。
[0012]組配重量百分比為:空白丸芯71.2-79.5%，鹽酸吡格列酮15.0_19.6%，羧甲基纖維素1.2-2.0%，十二烷基硫酸鈉0.05-1.0%，乙基纖維素水分散體產(chǎn)品蘇麗絲3.5-11.0%，氯化鈉1.2-3.3%，以上的各組份按重量配比之和為100%。
[0013]從市場購買的粘合劑為羥丙甲纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇、蔗糖溶液、海藻酸鈉、明膠“其中一種或幾種的組合”;從市場購買的增溶劑為聚山梨酯、失水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉“其中一種或幾種的組合”;從市場購買的緩釋材料為丙烯酸樹脂類水分散體尤特奇、乙基纖維素水分散體產(chǎn)品蘇麗絲、醋酸纖維素和脂質(zhì)材料“其中一種或幾種的組合”；從市場購買的致孔劑為羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、氯化鈉、聚維酮、甘露醇、乳糖、十二烷基硫酸鈉“其中一種或幾種的組合”。
[0014]本發(fā)明的有益效果是:微丸是由藥物和輔料組成的直徑約為1_的圓球狀微小實體。微丸屬多分散體系，每個給藥劑量通常含幾十或幾百個微丸，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不至于對整體制劑的釋藥行為造成較大影響，由于藥物與胃腸道表面有較大的接觸面，吸收良好且對局部的刺激性小，同時，微丸與片劑不同，前者基本上不受胃排空因素影響，故藥物的吸收速度均勻，個體生物利用度差異?。晃⑼栌辛骄鶆?、流動性好、不易壓碎等優(yōu)點，特別是微丸丸芯表面包衣、制成定位、緩釋或控釋制劑、工藝簡單，可避免其他固體制劑如片劑等包衣不均勻，可能引起藥物脈沖的風(fēng)險；由不同藥物的微丸組成的復(fù)方膠囊，可增加藥物的穩(wěn)定性、提高療效、降低藥物毒副作用等。
[0015]鹽酸吡格列酮普通制劑，口服給藥后，空腹情況下，30分鐘后可在血清中測到鹽酸吡格列酮，2小時達到峰濃度，食物會將峰濃度時間推遲到3?4小時，然后藥物在體內(nèi)快速消除，藥物治療窗較窄。將鹽酸吡格列酮制備成緩釋制劑后，可長時間維持藥物的血漿濃度在治療窗內(nèi)?？捎行У乜刂扑幬镅帩舛?，使血藥濃度穩(wěn)定，并具有較高的生物利用度，可提高臨床療效，減少服藥次數(shù)，能達到持續(xù)穩(wěn)定的降血糖效果，還能提高依從性，降低不良反應(yīng)。
[0016]鹽酸吡格列酮水溶性不好，用乙基纖維素水分散體產(chǎn)品蘇麗絲(Surelease)作為鹽酸吡格列酮的緩釋層包衣材料，單獨使用時，形成的膜層滲透性能差，導(dǎo)致藥物的釋放較緩慢，而沒有足夠厚度又易導(dǎo)致突釋和藥物釋放過快，因此，本發(fā)明在緩釋層包衣液中加入一定量的水溶性聚合物，優(yōu)選羥丙甲纖維素(HPMC-E3)作為致孔劑，使其在衣膜中形成水化通道從而提高衣膜的滲透性，使鹽酸吡格列酮緩釋微丸達到理想的釋藥速度。
[0017]鹽酸吡格列酮由于在水中難溶，所以在含藥層中加入一定比例的十二烷基硫酸鈉，可以提高緩釋微丸的釋藥速度和程度。
[0018]與鹽酸二甲雙胍混合所制得的復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑，能達到在體內(nèi)持續(xù)釋藥且釋藥行為較為平穩(wěn)的效果，釋藥行為的穩(wěn)定使其生物利用度相對提高，兩種微丸的復(fù)方組合使其療效更好，藥物毒副作用減小，降糖效果較好。一天給藥一次提高了患者的依從性，為國內(nèi)外糖尿病患者提供更好的給藥方案和療效。
[0019]
【具體實施方式】
[0020]下面結(jié)合【具體實施方式】 對本發(fā)明作進一步詳細說明: 實施例1
鹽酸吡格列酮緩釋微丸由空白丸芯、含藥層和緩釋層三部分組成；含藥層由鹽酸吡格列酮、粘合劑、增溶劑組成；緩釋層由緩釋材料和致孔劑組成；組配重量百分比為:空白丸芯70.2-83.3%，鹽酸吡格列酮13.0-28.6%，粘合劑1.2-2.0%，增溶劑0.05-1.2%，緩釋材料
3.5-13.0%，致孔劑1.2-5.0%，以上的各組份按重量配比之和為100%。
[0021]實施例2
組配重量百分比為:空白丸芯75.2-80.3%，鹽酸吡格列酮20.0-23.3%，羥丙甲纖維素1.2-2.0%，失水山梨醇脂肪酸酯0.07-1.2%，醋酸纖維素6.5-10.0%，聚維酮2.2-4.0%，以上的各組份按重量配比之和為100%。
[0022]實施例3
組配重量百分比為:空白丸芯71.2-79.5%，鹽酸吡格列酮15.0-19.6%，羧甲基纖維素
1.2-2.0%，十二烷基硫酸鈉0.05-1.0%，乙基纖維素水分散體產(chǎn)品蘇麗絲3.5-11.0%，氯化鈉1.2-3.3%，以上的各組份按 重量配比之和為100%。
[0023]實施例4
從市場購買的粘合劑為羥丙甲纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇、蔗糖溶液、海 藻 酸鈉、明膠“其中一種或幾種的組合”;從市場購買的增溶劑為聚山梨酯、失水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉“其中一種或幾種的組合”;從市場購買的緩釋材料為丙烯酸樹脂類水分散體尤特奇、乙基纖維素水分散體產(chǎn)品蘇麗絲、醋酸纖維素和脂質(zhì)材料“其中一種或幾種的組合”;從市場購買的致孔劑為羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、氯化鈉、聚維酮、甘露醇、乳糖、十二烷基硫酸鈉“其中一種或幾種的組合”。
[0024]本發(fā)明不·局限于以上組配方法，藥料之間的相互組配，都在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法，其特征在于:鹽酸吡格列酮緩釋微丸由空白丸芯、含藥層和緩釋層三部分組成；含藥層由鹽酸吡格列酮、粘合劑、增溶劑組成；緩釋層由緩釋材料和致孔劑組成；組配重量百分比為:空白丸芯70.2-83.3%，鹽酸吡格列酮13.0-28.6%，粘合劑1.2-2.0%，增溶劑0.05-1.2%，緩釋材料3.5-13.0%，致孔劑1.2-5.0%，以上的各組份按重量配比之和為100%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法，其特征在于:組配重量百分比為:空白丸芯75.2-80.3%，鹽酸吡格列酮20.0-23.3%，羥丙甲纖維素1.2-2.0%，失水山梨醇脂肪酸酯0.07-1.2%，醋酸纖維素6.5-10.0%，聚維酮2.2-4.0%，以上的各組份按重量配比之和為100%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法，其特征在于:組配重量百分比為:空白丸芯71.2-79.5%，鹽酸吡格列酮15.0-19.6%，羧甲基纖維素1.2-2.0%，十二烷基硫酸鈉0.05-1.0%，乙基纖維素水分散體產(chǎn)品蘇麗絲3.5-11.0%，氯化鈉1.2-3.3%，以上的各組份按重量配比之和為100%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法，其特征在于:從市場購買的粘合劑為羥丙甲纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇、蔗糖溶液、海藻酸鈉、明膠“其中一種或幾種的組合”；從市場購買的增溶劑為聚山梨酯、失水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉“其中一種或幾種的組合”;從市場購買的緩釋材料為丙烯酸樹脂類水分散體尤特奇、乙基纖維素水分散體產(chǎn)品蘇麗絲、醋酸纖維素和脂質(zhì)材料“其中一種或幾種的組合”；從市場購買的致孔劑為羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、氯化鈉、聚維酮、甘露醇、乳糖.、十二烷基硫酸鈉“其中一種或幾種的組合”。
【文檔編號】A61K31/4439GK103432129SQ201310374761
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月26日
【發(fā)明者】王穎瑩, 崔新剛, 梁延春, 高春芳 申請人:中國人民解放軍第150中心醫(yī)院