飽和脂肪鏈醇，地塞米松和His-Gly-Lys的綴合物，其制備，納米結(jié)構(gòu)及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】飽和脂肪鏈醇，地塞米松和His-Gly-Lys的綴合物，其制備，納米結(jié)構(gòu)及應(yīng)用。本發(fā)明公開了式lOa-f代表的6種飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米松-His-Gly-Lys綴合物，在飽和脂肪鏈醇中n=7,9,11,13,15,17?公開了它們的制備方法。公開了它們的納米結(jié)構(gòu)。公開了它們的免疫抑制活性，抗炎活性及鎮(zhèn)痛活性。公開了它們不存在骨質(zhì)疏松副作用。本發(fā)明通過lOa-f對(duì)脾淋巴細(xì)胞絲裂原增殖反應(yīng)的抑制作用以及對(duì)小鼠耳后心肌移植后的存活時(shí)間，表明它們具有優(yōu)秀的免疫抑制作用。研究lOa-f對(duì)小鼠二甲苯致炎的耳腫脹度，表明它們具有優(yōu)秀的抗炎作用。研究lOa-f對(duì)小鼠熱輻射思尾時(shí)間的影響，表明它們具有優(yōu)秀的鎮(zhèn)痛作用。研究lOa-f對(duì)小鼠股骨的影響，表明它們沒有骨質(zhì)疏松副作用。因而10a-f在制備免疫抑制藥物中具有廣泛的應(yīng)用前
【專利說明】飽和脂肪鏈醇，地塞米松和H i s-G I y-Lys的綴合物，其制 備，納未結(jié)構(gòu)及應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及式10a-f代表的6種飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米松-His-Gly-Lys綴 合物，在飽和脂肪鏈醇中η = 7,9,11，13,15,17,涉及它們的制備方法，涉及它們的納米結(jié) 構(gòu)，涉及它們的免疫抑制，抗炎及鎮(zhèn)痛活性，涉及它們的骨質(zhì)疏松副作用。本發(fā)明通過l〇a-f 對(duì)脾淋巴細(xì)胞絲裂原增殖反應(yīng)的抑制作用以及對(duì)小鼠耳后心肌移植后的存活時(shí)間，表明它 們具有優(yōu)秀的免疫抑制作用，研究l〇a-f對(duì)小鼠二甲苯致炎的耳腫脹度，表明它們具有優(yōu) 秀的抗炎作用，研究l〇a-f對(duì)小鼠熱輻射甩尾時(shí)間的影響，表明它們具有優(yōu)秀的鎮(zhèn)痛作用， 研究10a-f對(duì)小鼠股骨的影響，表明它們沒有骨質(zhì)疏松副作用。因而10a-f在制備免疫抑 制藥物中具有廣泛的應(yīng)用前景。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
[0002]

【權(quán)利要求】
1. 式10a-f代表的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米 松-His-Gly-Lys 綴合物，式中 η = 7,9,11，13,15,17。
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2. 權(quán)利要求1的10a-f代表的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米 松-His-Gly-Lys綴合物的制備方法,該方法包括以下步驟： (1) 在（Boc) 20和NaOH存在下將L-Gly轉(zhuǎn)化為Boc-Gly ; (2) 在（Boc)2O和三乙胺存在下將L-His轉(zhuǎn)化為Boc-His (Boc); (3) 在二環(huán)己基羰二亞胺（DCC)，N-羥基苯并三氮唑（HOBt)，無水四氫呋 喃（THF)，N-甲基嗎啉（NMM)存在下將Boc-Lys (Fmoc)與飽和脂肪醇縮合，生成 Boc-Lys (Fmoc) -〇- (CH2) nCH3 ; (4) 在氯化氫的乙酸乙酯溶液（4M)中將B〇C-LyS(Fm〇C)-0-(CH 2)nCHjj^|^B〇C，生成 Lys (Fmoc) -〇- (CH2) nCH3 ; (5) 在 DCC，HOBt，無水 THF，NMM 存在下將 Lys (Fmoc) -O- (CH2) nCH3 與 Boc-Gly 縮合，生 成 Boc-Gly-Lys (Fmoc) -〇- (CH2) nCH3 ; (6) 在氯化氫的乙酸乙酯溶液（4M)中將B0c-Gly-Lys(Fm0c)-O-(CH2) 11〇13脫除8〇(3,生 成 Gly-Lys (Fmoc) -〇- (CH2) nCH3 ; (7) 在 DCC，HOBt，無水 TH F，NMM 存在下將 Gly-Lys(Fmoc)-〇-(CH2)nCH3 與 Boc-His (Boc)縮合，生成 Boc-His (Boc) -Gly-Lys (Fmoc) -〇- (CH2) nCH3 ; (8) 在氯化氫的乙酸乙酯溶液（4M)存在下將B0c-His(B0c)-Gly-Lys(Fm 0c)-O-(CH2) nCH3 脫除 Boc，生成 His-Gly-Lys (Fmoc) -〇- (CH2) nCH3 ; (9) 在4-二甲氨基吡啶（DMP)，無水THF存在下將地塞米松與丁二酸酐縮合，生成地 塞米松3-羧基丙酸酯； (10) 在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽（HC1 *EDC)，無水二甲基甲 酰胺（DMF)，NMM存在下將地塞米松3-羧基丙酸酯與N-羥基琥珀酰亞胺（HOSu)縮合，生成 地塞米松3-N-甲酰琥珀酰亞胺基丙酸酯； (11) 在無水DMF，NMM存在下將地塞米松3-N-甲酰琥珀酰亞胺基 丙酸酯與His-Gly-Lys (Fmoc)-O-(CH2) nCH3縮合，生成地塞米松3-甲 酰-His-Gly-Lys(Fm0c)-O-(CH 2)nCH3 丙酸酯。 (12) 在哌陡，二氯甲烷的存在下，將地塞米松3-甲酰-His-Gly-Lys(Fmoc)-O-(CH2) nCH3丙酸酯脫除Fmoc，生成地塞米松3-甲酰-His-Gly-Lys-O-(CH 2)nCH3丙酸酯，即得。
3. 權(quán)利要求1的10a-f代表的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米 松-His-Gly-Lys綴合物的納米結(jié)構(gòu)。
4. 權(quán)利要求1的10a-f代表的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米 松-His-Gly-Lys綴合物的免疫抑制活性。
5. 權(quán)利要求1的10a-f代表的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米 松-His-Gly-Lys綴合物的抗炎活性。
6. 權(quán)利要求1的10a-f代表的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米 松-His-Gly-Lys綴合物的鎮(zhèn)痛活性。
7. 權(quán)利要求1的10a-f代表的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米 松-His-Gly-Lys綴合物的消失的骨質(zhì)疏松副作用。
8. 權(quán)利要求1的10a-f代表的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米 松-His-Gly-Lys綴合物在制備免疫抑制藥物中的應(yīng)用。
9. 權(quán)利要求1的10a-f代表的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈醇修飾的地塞米 松-His-Gly-Lys綴合物在制備微乳或脂質(zhì)體靶向藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K9/107GK104211762SQ201310225686
【公開日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2013年6月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月5日
【發(fā)明者】彭師奇, 趙明, 吳建輝, 王玉記, 董翹巧 申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)