小檗堿衍生物的醫(yī)藥用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供式（I)的化合物或其鹽在制備治療惡性膠質(zhì)瘤藥物或線粒體靶向給藥系統(tǒng)中方面(ill的應(yīng)用：[ll0R式⑴，TI其中，RSCi。-C18烷基，或者R為芐基。本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照相比，本發(fā)明的小檗堿衍生物不僅能更有效地抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，更能同時(shí)有效地抑制細(xì)胞的遷移與侵襲能力。此外，這些化合物能夠很好地定位到線粒體中，因此能夠作為線粒體靶向給藥系統(tǒng)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】小檗堿衍生物的醫(yī)藥用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及小檗堿衍生物的新用途，特別是C9-0取代的長(zhǎng)鏈烷基或芐基的衍生 物在治療惡性膠質(zhì)瘤方面的新用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 惡性膠質(zhì)瘤（Malignant Glioma)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見(jiàn)的原發(fā)惡性腫瘤，發(fā)病 率占顱內(nèi)腫瘤的46%。手術(shù)是首選的治療方法，但由于其呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與正常腦組織無(wú)明 顯界限，手術(shù)難以切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)96%。即使輔以放療和化療，術(shù)后平均生存期也不 超過(guò)14個(gè)月，預(yù)后極差。惡性膠質(zhì)瘤的不可治愈性與其強(qiáng)遷移和侵襲能力密切相關(guān)。因 此，抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移與侵襲對(duì)惡性膠質(zhì)瘤的治療極為關(guān)鍵。然而，現(xiàn)存治療手段并不 能有效地抑制惡性膠質(zhì)瘤的遷移與侵襲，導(dǎo)致治療效果不佳，并且還存在神經(jīng)毒性、血液毒 性、耐藥性等諸多缺陷。
[0003] 此外，包括腫瘤在內(nèi)，多種疾病的病理過(guò)程與線粒體損傷有關(guān)。腫瘤細(xì)胞與正常細(xì) 胞的線粒體在結(jié)構(gòu)和功能上存在較大差異，與線粒體直接相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)生化事件的異常， 例如糖代謝模式的改變、ATP生成障礙、鈣離子蓄積、氧化應(yīng)激等在不同程度的功能失調(diào)都 是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞中mtDNA突變以及過(guò)量R0S也已經(jīng)被報(bào)道促 進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。這使得將藥物靶向于腫瘤細(xì)胞的線粒體，并通過(guò)線粒體選擇性地作用于 腫瘤細(xì)胞成為可能，這對(duì)于靶向治療惡性膠質(zhì)瘤這類(lèi)高侵襲性的腫瘤具有重要意義。
[0004] 小檗堿（Berberine)是從黃連等傳統(tǒng)中藥材中提取分離得到的一種異喹啉類(lèi)生物 堿，口服安全性高，長(zhǎng)期大量服用無(wú)血液、心血管及肝腎毒性。研究表明，小檗堿可以抑制肝 癌、人舌鱗癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌等的遷移與侵襲，但未見(jiàn)對(duì)膠質(zhì)瘤遷移與侵襲的影 響的報(bào)道。另一方面，雖然小檗堿具有對(duì)某些腫瘤的抑制活性，但其藥效不太理想。
[0005] 本發(fā)明擬在開(kāi)發(fā)一種安全、有效、低毒的化療藥物，該化療藥物能有效抑制惡性膠 質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移與侵襲。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種針對(duì)惡性膠質(zhì)瘤的新的治療方案，其基于小檗 堿衍生物對(duì)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的出乎意料的抑制效果而實(shí)現(xiàn)。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，本發(fā)明提供式（I)的化合物或其鹽在制備治療惡性膠 質(zhì)瘤藥物方面的應(yīng)用：

【權(quán)利要求】
1. 式（I)的化合物或其鹽在制備治療惡性膠質(zhì)瘤藥物或線粒體靶向給藥系統(tǒng)中的應(yīng) 用：
式（I), 其中，R為C1(l-c18烷基，或者芐基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，R為C1(l-C18正烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，R為C12-C16正烷基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，R為正十二烷基或正十六烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述鹽選自氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫 氟酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽和乳酸鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述化合物選自：9-0-正十烷基小檗堿，9-0-正 十二烷基小檗堿，9-0-正十六烷基小檗堿，9-0-正十八烷基小檗堿，和9-0-芐基小檗堿。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述藥物包含至少一種額外的對(duì)治療惡性膠質(zhì) 瘤有效的成分。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述藥物包含藥用賦形劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述線粒體靶向給藥系統(tǒng)包含至少一種額外的 藥物成分。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104208061SQ201310218544
【公開(kāi)日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2013年6月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月4日
【發(fā)明者】胡海燕, 付勝楠, 庹玨, 謝彥奇, 張國(guó)光, 王亞龍, 朱文博, 顏光美 申請(qǐng)人:中山大學(xué)