專利名稱：一種冰模板法制備疏水性藥物納米顆粒的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備抗癌藥物分子納米結(jié)構(gòu)的方法，特別是涉及一種以冰作為模板來制備疏水性的藥物納米顆粒的方法。
背景技術(shù)：
目前，癌癥已經(jīng)成為人類健康的第二大殺手，其中化療是最主要的治療手段。但是化療存在很多副作用，大部分的抗癌藥物水溶性差、對腫瘤組織的選擇性差、療效低、毒副性大。為了增加抗癌效果并減小毒副作用，全球許多科學(xué)家都競相研發(fā)最新型的納米藥物載體材料和技術(shù)，包括初期的癌癥診斷、準(zhǔn)確的腫瘤定位、向病灶部位準(zhǔn)確輸送抗癌藥物、藥物發(fā)揮療效的實時體內(nèi)監(jiān)測等，以便從根本上改變目前癌癥診斷、治療和預(yù)防的狀況。隨著科學(xué)領(lǐng)域的不斷創(chuàng)新和嘗試，近年來，發(fā)展了許多基于載體的藥物納米體系。載體在納米顆粒體系中的存在，帶來了一系列相應(yīng)的問題。例如，載體的重量往往遠(yuǎn)高于裝載的藥物分子的重量，使得藥物顆粒中載體占了很大一部分的重量，導(dǎo)致整體復(fù)合顆粒系統(tǒng)的載藥量低；在設(shè)計藥物納米顆粒的過程中，載體往往會帶來生物毒性和體內(nèi)代謝等問題；另外，雖然載體能將藥物很好的包覆其中，同時也帶來了解吸附困難、合成成本高且耗時、多組分藥物或成像造影劑很難進(jìn)入同一劑型等問題，這些問題使得載體的選擇和顆粒的設(shè)計變得困難。一般情況下，選用載體裝載的藥物材料都為水溶性好的材料，但是大部分脂溶性強、水溶性差的藥物難以采用載體裝載的方式，使得這種制備方法有一定的局限。綜上所述，如何設(shè)計一個合適的、無毒性、解吸附能力強、載藥量高及普適性強的藥物納米結(jié)構(gòu)，是一個非常重要的研究方向
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種冰模板法制備疏水性藥物納米顆粒的方法，所制備的納米藥物具有優(yōu)異的抗癌活性。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是提供一種冰模板法制備疏水性藥物納米顆粒的方法，該方法包括如下步驟:I)制備冰模板:將水倒入容器中，再將容器冷凍后取出，得到冰模板；2)納米顆粒的制備:將藥物在有機溶劑中配制成相應(yīng)濃度的溶液，滴加到上步制得的冰模板上，待有機溶劑揮發(fā)掉，再冷凍；3)去除模板:將步驟2)中再次冷凍后的冰模板拿出，冰模板融化為液體，或放入冷凍干燥箱中去除固體冰；4)收集納米顆粒:將步驟3)融化的液體水超聲處理；或者將冷凍干燥箱中取出的粉末加入到水中，即可得到單分散的尺寸均一的納米粒子。優(yōu)選地，步驟I)中所述冰模板的尺寸取決于所用容器尺寸。優(yōu)選地，步驟I)中所述冷凍時間是5_24h，冷凍溫度為_5°C _20°C。優(yōu)選地，步驟2)中所述藥物選自一種或多種疏水藥品或疏水成像造影劑。
優(yōu)選地，所述疏水藥品為替尼泊苷、姜黃素或6-巰基嘌呤。優(yōu)選地，步驟2)所述有機溶劑選自四氫呋喃、甲醇或丙酮。優(yōu)選地，步驟2)中所述溶液濃度為0.5mM-20mM或是從不飽和到飽和濃度之間的
任一濃度。優(yōu)選地，步驟2)中所述冷凍時間是5_24h，冷凍溫度為_5°C _20°C。優(yōu)選地，步驟4)中所述納米粒子的形貌為八面體，納米粒子的大小為IOnm I μ m0優(yōu)選地，步驟3)中所述冰模板融化是指常溫直接融化或者真空下冰升華。本發(fā)明的有益效果是:(1)實驗條件溫和，操作簡單，不需要使用大量的毒性溶劑和添加劑，不需要復(fù)雜的合成和制備過程；(2)冰作為模板，再除去的過程中不會帶來任何副作用；(3)產(chǎn)量高且可控；(4)應(yīng)用面廣，適用于多種疏水藥物和疏水的成像造影劑。因此，本發(fā)明是一種操作簡單、成本低、產(chǎn)率高、納米藥物組分和比例可調(diào)、尺寸小且均一、對環(huán)境無污染、除模板過程無副作用的納米藥物制備方法，為新一代高載藥量的抗癌藥物制劑的研制及應(yīng)用研究提供物質(zhì)基礎(chǔ)與技術(shù)保障，可用于癌癥診斷和治療領(lǐng)域，具有廣泛的應(yīng)用前景。


圖1是盛有冰模板的稱量瓶光學(xué)照片正面圖A及側(cè)面圖B ；圖2是冰模板法制備的替尼泊苷(VM-26)納米藥物不同形貌SEM圖片；圖3是用冰模板法制備的替尼泊苷(VM-26)納米藥物粒子的動態(tài)光散射圖片(DLS);圖4是冰模板法制備的其他幾種疏水抗癌藥物和成像造影劑的SEM圖片A.四吡啶基卟啉(H2TPyP) ；B.姜黃素(CCM) ;C.6-巰基嘌呤(6_MP) ；D.紫杉醇(PTX) +替尼泊苷(VM-26)雙組分納米粒子
具體實施例方式下面結(jié)合附圖及實施例對本發(fā)明進(jìn)一步加以說明。實施例1冰模板法制備抗癌藥物替尼泊苷(VM-26)納米顆粒的方法，方法如下:1)制備冰模板:取稱量瓶或培養(yǎng)皿，加入5mL高純水，放入冰箱中冷凍，冷凍溫度為_5°C，冷凍5h后拿出，并將冰上層碎末狀的冰粉末吹去，即形成表面光滑的冰模板；2)藥物納米顆粒的制備:將疏水性抗癌藥物替尼泊苷(VM-26)溶于四氫呋喃(THF)中，配成IOmM的溶液，用一次性滴管取少量逐滴滴到冰模板表面，并用洗耳球反復(fù)吹，使得低沸點的有機溶劑THF快速揮發(fā)掉，重復(fù)此操作3次，最后將其放入冰箱冷凍室24h，冷凍溫度為-5°C ；3)去除模板:24h后將冰模板從冰箱中拿出，直接將其在室溫下融化為液體；4)收集納米顆粒:將步驟3)中融化的液體進(jìn)行超聲處理5min，得到單分散的尺寸均一的藥物納米粒子。 實施例2
冰模板法制備可作為熒光成像造影劑的四吡啶基卟啉(H2TPyP)納米顆粒的方法，方法如下:I)制備冰模板:取稱量瓶或培養(yǎng)皿，加入5mL高純水，放入冰箱中冷凍，冷凍溫度為-10°c，冷凍IOh后拿出，并將冰上層碎末狀的冰粉末吹去，即形成表面光滑的冰模板；2)藥物納米顆粒的制備:將疏水性四吡啶基卟啉(H2TPyP)溶于四氫呋喃(THF)中，配成IOmM的溶液，用一次性滴管取少量逐滴滴到冰模板表面，并用洗耳球反復(fù)吹，使得低沸點的有機溶劑四氫呋喃快速揮發(fā)掉，重復(fù)此操作3次，最后將其放入冰箱冷凍室15h，冷凍溫度為- ο°C ；3)去除模板:15h后將冰模板從冰箱中拿出，直接將其在室溫下融化為液體；4)收集納米顆粒:將步驟3)中融化的液體進(jìn)行超聲處理5min，得到單分散的尺寸均一的藥物納米粒子。實施例3冰模板法制備抗癌藥物姜黃素(CCM)納米顆粒的方法，方法如下:I)制備冰模板:取稱量瓶或培養(yǎng)皿，加入5mL高純水，放入冰箱中冷凍，冷凍溫度為-15°C,冷凍24h后拿出，并將冰上層碎末狀的冰粉末吹去，即形成表面光滑的冰模板；2)藥物納米顆粒的制備:將疏水性抗癌藥物姜黃素(CCM)溶于丙酮中，配成1.5mM的溶液，用一次性滴管取少量逐滴滴到冰模板表面，并用洗耳球反復(fù)吹，使得低沸點的有機溶劑丙酮快速揮發(fā)掉，重復(fù)此操作5次，最后將其放入冰箱冷凍室5h，冷凍溫度為-15°C ；3)去除模 板:5h后將冰模板從冰箱中拿出，放入冷凍干燥器中，冰由于升華作用被除去，僅剩下粉末狀的藥物納米顆粒；4)收集納米顆粒:去除固體冰之后，再在粉末狀的藥物納米顆粒中加入5mL高純水，得到單分散的尺寸均一的藥物納米粒子。實施例4冰模板法制備抗癌藥物6-巰基嘌呤(6-MP)納米顆粒的方法，方法如下:I)制備冰模板:取稱量瓶或培養(yǎng)皿，加入5mL高純水，放入冰箱中冷凍，冷凍溫度為-20°C,冷凍15h后拿出，并將冰上層碎末狀的冰粉末吹去，即形成表面光滑的冰模板；2)藥物納米顆粒的制備:將疏水性抗癌藥物6-巰基嘌呤(6-MP)溶于甲醇中，配成2mM的溶液，用一次性滴管取少量逐滴滴到冰模板表面，并用洗耳球反復(fù)吹，使得低沸點的有機溶劑甲醇快速揮發(fā)掉，重復(fù)此操作3次，最后將其放入冰箱冷凍室20h，冷凍溫度為-20 0C ；3)去除模板:第二日將冰模板從冰箱中拿出，直接將其在室溫下融化為液體狀；4)收集納米顆粒:將上步融化的液體進(jìn)行超聲處理5min ;得到單分散的尺寸均一的藥物納米粒子。實施例5冰模板法制備抗癌藥物紫杉醇(PTX)+替尼泊苷(VM-26)雙組分納米顆粒的方法，方法如下:I)制備冰模板:取稱量瓶或培養(yǎng)皿，加入5mL高純水，放入冰箱中冷凍，冷凍溫度為_20°C，冷凍20h后拿出，并將冰上層碎末狀的冰粉末吹去，即形成表面光滑的冰模板；2)藥物納米顆粒的制備:將疏水性抗癌藥物替尼泊苷(VM-26)和紫杉醇(PTX)分別溶于四氫呋喃(THF)中，各配成IOmM的溶液，再以I比I的比例配成混合溶液，用一次性滴管取少量混合后溶液逐滴滴到冰模板表面，并用洗耳球反復(fù)吹，使得低沸點的有機溶劑四氫呋喃快速揮發(fā)掉，重復(fù)此操作3次，最后將其放入冰箱冷凍室20h，冷凍溫度為-20°C ；3)去除模板:20h后將冰模板從冰箱中拿出，直接將其在室溫下融化為液體狀；4)收集納米顆粒:將步驟3)中融化的液體進(jìn)行超聲處理5min，得到單分散的尺寸均一的藥物納米粒子。本發(fā)明所列舉的各原料都能實現(xiàn)本發(fā)明，以及各原料和實驗參數(shù)的上下限取值、區(qū)間值都能實現(xiàn)本發(fā)明，在此不一一列舉實施例。實施例1-5制備的藥物納米結(jié)構(gòu)形貌如圖2和4所示。圖3表明制備的 納米粒子尺寸平均直徑為226.2nm,即表明制備的顆粒為納米顆粒。
權(quán)利要求
1.一種冰模板法制備疏水性藥物納米顆粒的方法，其特征在于，包括如下步驟: 1)制備冰模板:將水倒入容器中，再將容器冷凍后將冰取出，得到冰模板； 2)納米顆粒的制備:將藥物在有機溶劑中配制成相應(yīng)濃度的溶液，滴加到步驟I)制得的冰模板上，待有機溶劑揮發(fā)掉，再次冷凍； 3)去除模板:將步驟2)中再次冷凍后的冰模板拿出，冰模板融化為液體，或放入冷凍干燥箱中去除固體冰； 4)收集納米顆粒:將步驟3)融化的液體水超聲處理或者將冷凍干燥箱中取出的粉末加入到水中，即可得到單分散的尺寸均一的納米粒子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的冰模板法制備疏水性藥物納米顆粒的方法，其特征在于:步驟I)中所述冰模板的尺寸取決于所用容器尺寸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的冰模板法制備疏水性藥物納米顆粒的方法，其特征在于:步驟I)中所述冷凍時間是 5-24h，冷凍溫度為-5°C _20°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的冰模板法制備疏水性藥物納米顆粒的方法，其特征在于:步驟2)所述藥物選自一種或多種疏水藥品，或選自一種或多種疏水成像造影劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的冰模板法制備疏水性藥物納米顆粒的方法，其特征在于:所述疏水藥品為替尼泊苷、姜黃素或6-巰基嘌呤。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的冰模板法制備疏水性藥物納米顆粒的方法，其特征在于:步驟2)所述有機溶劑選自四氫呋喃、甲醇或丙酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的冰模板法制備疏水性藥物納米顆粒的方法，其特征在于:步驟2)所述相應(yīng)濃度為0.5mM-20mM。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的冰模板法制備疏水性藥物納米顆粒的方法，其特征在于:步驟2)中所述冷凍時間是5-24h，冷凍溫度為-5°C _20°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的冰模板法制備疏水性藥物納米顆粒的方法，其特征在于:步驟4)中所述納米粒子的形貌為八面體,納米粒子的大小為IOnm I μ m。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的冰模板法制備疏水性藥物納米顆粒的方法，其特征在于:步驟3)中所述冰模板融化是指常溫直接融化或者真空下冰升華。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種冰模板法制備疏水性藥物納米顆粒的方法，包括如下步驟1)制備冰模板；2)制備納米顆粒將藥物在有機溶劑中配制成相應(yīng)濃度的溶液，滴加到上步制得的冰模板上，待有機溶劑揮發(fā)掉，再冷凍；3)去除模板，使冰融化；4)收集納米顆粒將步驟3)融化的液體超聲處理；即可得到單分散的尺寸均一的納米粒子。本發(fā)明是一種操作簡單、成本低、產(chǎn)率高、納米藥物組分和比例可調(diào)、尺寸小且均一、對環(huán)境無污染、除模板過程無副作用的納米藥物制備方法，為新一代高載藥量的抗癌藥物制劑的研制及應(yīng)用研究提供物質(zhì)基礎(chǔ)與技術(shù)保障，可用于癌癥診斷和治療領(lǐng)域，具有廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號A61J3/00GK103191019SQ20131013090
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月16日
發(fā)明者張曉宏, 張金鳳 申請人:中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所