專(zhuān)利名稱(chēng)：活性物質(zhì)的經(jīng)味道掩蔽的晶體或顆粒的分散液、填充有所述分散液的可咀嚼的軟膠囊及 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種提供一含有一液體填充劑的快速溶解的軟膠囊的新劑型，該液體填充劑包含一味道不良的活性成份的經(jīng)味道掩蔽的晶體或顆粒的分散液。詳言之，該劑型為活性物質(zhì)的晶體或顆粒在一親脂性媒劑中的分散液。該等晶體或顆粒為了味道掩蔽的目的而經(jīng)一涂料涂覆。本發(fā)明亦關(guān)于快速溶解于口中且含有該分散液的可咀嚼的軟膠囊及一種制備該新穎劑型的方法。
背景技術(shù)：
經(jīng)口投與的藥物，且詳言之具有不愉悅味道的藥物，在一些類(lèi)別的患者中，詳言之在嬰兒、兒童和具有吞咽困難的患者中是非常困難的。該等困難導(dǎo)致較差的治療適應(yīng)性。已研制各種劑型來(lái)克服經(jīng)口調(diào)配物中的不良味道問(wèn)題。被認(rèn)為克服此問(wèn)題的方法的實(shí)例包括涂覆活性物質(zhì)的晶體或顆粒、如美國(guó)專(zhuān)利第5，019，563和5，024，997號(hào)中所述錯(cuò)合(內(nèi)含物錯(cuò)合物)環(huán)糊精類(lèi)型分子的活性物質(zhì)、如美國(guó)專(zhuān)利第5，180，590和5，262，179中所述添加引起稍微局部泡騰的藥劑、添加非常大量的調(diào)味劑和如美國(guó)專(zhuān)利第4，975，465號(hào)中所述維持某一 pH值環(huán)境、如美國(guó)專(zhuān)利第5，466，865號(hào)中所述改質(zhì)活性物質(zhì)的晶體形式、如美國(guó)專(zhuān)利第4，831，058號(hào)中所述使用布洛芬和其鋁鹽的混合物和如美國(guó)專(zhuān)利第5，814，332和5，653，993號(hào)中所述封裝該活性物質(zhì)。更具體言之，對(duì)于意欲用于兒童的經(jīng)口調(diào)配物而言，存在眾多懸浮液劑型。此等需要研制特殊的經(jīng)涂覆的顆粒，其用于味道掩`蔽目的的涂層必須一方面在存儲(chǔ)期間抵抗含水介質(zhì)且另一方面可一吞咽即非?？焖俚乇澜庖垣@得活性物質(zhì)在活體內(nèi)的令人滿(mǎn)意的生物可用性。適用涂料的研制是困難的，因?yàn)槠湟笫褂么罅堪嘿F的聚合物、涂布劑和主要依賴(lài)PH值的聚合物。因?yàn)橥苛虾亢芨撸运幬锖渴艿较拗?，因?yàn)轭w粒大小是一個(gè)因素，其必須解決以使口感可接受。此外，先前技術(shù)制劑具有穩(wěn)定性問(wèn)題，且在長(zhǎng)時(shí)間存儲(chǔ)后可發(fā)生味道掩蔽損耗。亦可利用快速溶解的錠劑。該等快速溶解的錠劑可通過(guò)一種如英國(guó)專(zhuān)利第1548022號(hào)所述要求凍干一水溶液的的方法來(lái)制造。該等錠劑的制造涉及細(xì)致制備味道掩蔽的涂層，該涂層必須抵抗劑型制造中所使用的含水介質(zhì)且一吞咽即快速崩潰以使得該活性物質(zhì)變得可利用。有人已提出需要或不需要咀嚼動(dòng)作可在口中快速崩解的錠劑。例如參看國(guó)際申請(qǐng)案第WO 99/04763和WO 00/51568號(hào)。然而，該等固體錠劑的制造亦涉及為了味道掩蔽目的需仔細(xì)制備涂層。此處，該涂層必須抵抗咀嚼所施加的壓力且一經(jīng)吞咽即快速崩潰。在一些狀況下，用于固體錠劑的此等涂層材料必須有彈性且較厚以經(jīng)受得住一壓制操作(形成該錠劑)且亦必須在吞咽之后快速溶解。此外，此等錠劑具有在口中留下面團(tuán)般、顆粒狀或所謂沙質(zhì)感覺(jué)的傾向，其可令人不愉悅。這是因?yàn)榻?jīng)涂覆晶體和/或顆粒的粒徑分布和缺乏一除唾液之外的液體媒劑所致。此外，在國(guó)際申請(qǐng)案第WO 88/02625、WO 93/11753、WO 94/14423 和 WO 02/17855號(hào)中已描述了含有具有不愉悅味道的活性物質(zhì)的軟膠囊，詳言之布洛芬。在此等膠囊中，該活性物質(zhì)置放于親水性媒劑中的溶液中。當(dāng)該活性物質(zhì)已達(dá)成溶解后，我們預(yù)期活體內(nèi)釋放會(huì)加快。然而，此等膠囊是用來(lái)吞咽的且對(duì)于具有吞咽困難的人而言通常需要使用一杯水。此等劑型不可咀嚼，因?yàn)樘畛湔{(diào)配物中組合有可提供非常不愉悅味道且在一些狀況下提供灼燒感的組份。諸如聚乙二醇和布洛芬等填充組份在口中會(huì)提供強(qiáng)烈的苦味和灼燒效果O真正需要用于經(jīng)口投與的醫(yī)藥劑型，該等醫(yī)藥劑型易于所有類(lèi)型的患者服用，其適用于具有不愉悅味道的活性物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的劑型不會(huì)在口中留下面粉般或顆粒狀的感覺(jué)。本發(fā)明亦提供在整個(gè)存儲(chǔ)期內(nèi)穩(wěn)定、允許在單一投與中服用大量活性物質(zhì)且提供活性物質(zhì)在活體內(nèi)的令人滿(mǎn)意的釋放的劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者已驚奇及意想不到地發(fā)現(xiàn)一經(jīng)改良的經(jīng)口劑型，其在一較佳實(shí)施例中包含一可咀嚼的軟膠囊，該軟膠囊在口中快速溶解、填充有由味道掩蔽的活性和親脂性液體組成的分散液。在一替代性實(shí)施例中，本發(fā)明是關(guān)于活性物質(zhì)的晶體或顆粒在一親脂性媒劑中的分散液，該等晶體或顆粒為了味道掩蔽的目的而經(jīng)一涂料涂覆。該分散液可填充于任何類(lèi)型的容器中，例如，常規(guī)的軟膠囊、可咀嚼的軟明膠膠囊或快速溶解的軟明膠膠囊、安瓿、藥囊、粘性封裝及其類(lèi)似容器。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，該分散液可封裝于包含一可咀嚼的外殼的快速分散的可咀嚼的軟膠囊中。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“用于味道掩蔽目的的涂層”意指當(dāng)膠囊破裂時(shí)防止可由味蕾檢測(cè)的一定量活性物質(zhì)與口腔中的該等味蕾發(fā)生接觸的任何涂層。在根據(jù)本發(fā)明的分散液中，經(jīng)至少一種味道掩蔽藥劑涂覆的顆?；蚓w在親脂性媒劑中的懸浮液中。當(dāng)施加較低應(yīng)力到活性成份的經(jīng)涂覆的顆粒時(shí)，本發(fā)明提供優(yōu)于先前系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)。此外，該涂層不需要抵抗一含水填充劑，因?yàn)槠洳粫?huì)懸浮于水基介質(zhì)中。此外，在根據(jù)本發(fā)明的劑型中，該涂層不需要承受用于制備錠劑的壓制操作。此外，親脂性填充劑提供味道掩蔽活性物的“保護(hù)涂層(over coating)”。因此,當(dāng)在口中從膠囊(或設(shè)想的任何其它單位劑量)釋放親脂性填充劑時(shí)，親脂性薄層圍繞活性的經(jīng)涂覆的顆粒且提供與味蕾的額外分離。味道感知主要與溶液中的藥物物質(zhì)的量或親脂性媒劑中游離的藥物物質(zhì)的量相聯(lián)系。本發(fā)明的一個(gè)益處在于使用親水性和/或親脂性涂層，其易于應(yīng)用且在較常規(guī)所用低的涂料含量(意即，較低的涂料/活性物質(zhì)重量比)下使用。此外，本發(fā)明尤其適用于高度水可溶的藥物物質(zhì)，其在最具親脂性的媒劑中提供較低的溶解度。此等藥物歸因于其在唾液中快速溶解和到達(dá)味蕾的事實(shí)亦難以使用標(biāo)準(zhǔn)劑型來(lái)掩蔽味道。相反，此等藥物在根據(jù)本發(fā)明的分散液中可無(wú)困難地使用且提供非常令人滿(mǎn)意的結(jié)果。本發(fā)明的一個(gè)方面在于選擇用于經(jīng)涂覆的活性成份的分散液的親脂性媒劑。選擇該親脂性媒劑以使活性物和/或味道掩蔽涂料的組份的至少一者具有一有限的溶解能力。應(yīng)注意藥物或活性物質(zhì)的溶解的可接受程度是藥物裝載與活性物味道的函數(shù)。味道可通過(guò)確定液體媒劑中的藥物的味道預(yù)期極限來(lái)量化。在具有非常不愉悅味道的活性物(例如如布洛芬)的狀況下，選擇該親脂性媒劑以不使布洛芬和涂料組份增溶或使其增溶作用降至最低。另一方面，在具有較少不愉悅味道的活性物的狀況下，該活性物和/或該涂料的某一程度的增溶作用是可接受的。換言之，親脂性媒劑中的游離活性物質(zhì)的濃度應(yīng)最多為在水中檢測(cè)出味道的活性物質(zhì)濃度的約1.5倍，且較佳最多為約1.0倍且甚加最多為約0.5倍。舉例而言，若在1.0mg/ml下于水中可檢測(cè)出有關(guān)藥物，則親脂性媒劑中的游離活性物質(zhì)的溶解度應(yīng)不多于
1.5mg/ml。根據(jù)本發(fā)明的分散液在存儲(chǔ)期間非常穩(wěn)定，意即，該分散液的器官感覺(jué)特性維持至少3個(gè)月、較佳至少I(mǎi)年且甚佳至少2年。
具體實(shí)施例方式該親脂性媒劑選自包含可消化油和礦物油和其混合物之群。在本發(fā)明中，“可消化油”意指在胰腺脂肪酶存在下于正常的生理?xiàng)l件下可在活體內(nèi)經(jīng)歷脫酯作用的油。該等可消化油選自含有以下各物之群:詳言之植物油和動(dòng)物油、脂肪酸的二、三或單甘油酯、脂肪油、中鏈(C8-C12)或長(zhǎng)鏈(C14-C22)脂肪酸的全酯或部分酯(其中單元、二元或多元醇具有低分子量(具 有高達(dá)6個(gè)碳原子))、和其混合物?？捎米饔H脂性媒劑的植物油的特定實(shí)例包括大豆、玉米、橄欖、棉籽、花生、向日葵、椰子、棕櫚、油菜、葡萄籽、麥芽、芝麻、鱷梨、杏仁和杏石油和其混合物。可用作根據(jù)本發(fā)明的分散液的親脂性媒劑的動(dòng)物油的實(shí)例包括詳言之魚(yú)肝油、鯊魚(yú)油和貂油。可用作根據(jù)本發(fā)明的分散液的親脂性媒劑的三甘油酯的特定實(shí)例為詳言之含有飽和C6-C12脂肪酸的彼等，詳言之癸酸和/或辛酸三甘油酯，諸如由Sasol售賣(mài)的Miglyol 810 和Miglyol 812、由 Stepan Europe 售賣(mài)的Neobee M5 和Neobee 、由 Abitec 售賣(mài)的Captex 355 和Captex 8000。礦物油選自包含石蠟、輕蠟、凡士林、硅油(諸如二甲聚硅氧烷)、硅油和硅膠(諸如聚二甲娃氧燒(simethicone))的混合物、和其混合物之群。該親脂性媒劑亦可含有選自包含以下各物之群的其它添加劑:增稠劑和/或分散齊 、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、泡騰劑、超崩解劑、親脂性表面活性劑、親水性表面活性劑、促進(jìn)活體內(nèi)分散的水溶性劑和其混合物。本發(fā)明尤其適用于具有不愉悅味道的活性物質(zhì)和該等活性物的組合。該等活性物質(zhì)可為食品物質(zhì)，諸如維生素、礦物鹽、少量元素、草藥萃取物亦或選自包括包含以下各物的醫(yī)藥物質(zhì):止痛劑，諸如阿司匹林(aspirin)、乙酰氨苯酚、具有咖啡堿的乙酰氨苯酹；非類(lèi)固醇消炎劑，諸如布洛芬(ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、醋氯芬酸(aceclofenac)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)和其堿性金屬鹽、尼美舒利(nimesulide)、卩比羅昔康(piroxicam)和其鹽；H2拮抗劑，諸如西咪替丁 (cimetidine)、雷尼替丁 (ranitidine)鹽酸鹽、法莫替丁(famotidine)、尼扎替丁(nizatidine),乙溴替丁(ebrotidine)、咪吩替丁(mifentidine)、羅沙替丁(roxatidine)、皮沙替丁(pisatidine)和哌芳替丁 (aceroxatidine)；抗過(guò)敏劑，諸如可待因(codeine)和其鹽酸鹽、可待因和其磷酸鹽、依巴斯汀(ebastine)、氯馬斯汀(clemastine)和其反丁烯二酸鹽、阿扎替丁(azatidine)和其順丁烯二酸鹽、輕嗪(hydroxyzine)和其雙輕萘酸鹽(pamoate)和其鹽酸鹽、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)和其順丁烯二酸鹽和丹寧酸鹽(tannate)、偽腎上腺素(pseudoephidrine)和其硫酸鹽和鹽酸鹽、溴苯那敏(bromopheniramine)和其順丁烯二酸鹽、氯雷他定(1ratidine)、苯腎上腺素(phenylephrine)和其丹寧酸鹽和鹽酸鹽、甲東莨菪堿(methscopolamine)和其硝酸鹽、苯丙醇氨和其鹽酸鹽、溴芬尼拉明(bromopheniramine)和其順丁烯二酸鹽、特非那定(terfenadine)、阿伐斯丁(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、希提瑞立(cetirizine)和其鹽酸鹽、苯卻胺(phenindamine)和其酒石酸鹽、曲卩比那明(tripelennamine)和其鹽酸鹽、賽庚唆(cyproheptadine)和其鹽酸鹽、賽庚唳(cyproheptadine)和其鹽酸鹽、異丙嗪(promethazine)和其鹽酸鹽、批拉明(pyrilamine)和其鹽酸鹽和丹寧酸鹽；抗偏頭痛齊U，諸如雙丙戍酸(divalproex)和其堿性金屬鹽、噻嗎洛爾(timolol)和其順丁烯二酸鹽、丙醇和其齒素水合物、麥角氨(ergotamine)和其酒石酸鹽、咖啡堿(caffeine)、elitriptan、舒馬曲坦(sumatriptan)和其琥拍酸鹽和同一治療類(lèi)的活性物質(zhì)；雙氫麥角氨(dihydroergotamine)、其氫化物和甲磺?；?、莫舍蓋得(methsergide)和其順丁烯二酸鹽、異美沙普特粘液酸鹽(isomethepten mucate)、氯醒比林(dichloralphenazone)；antiemitic,諸如美克洛嗪(meclizine)和其鹽酸鹽、輕嗪和其鹽酸鹽和雙輕萘酸鹽、苯海拉明(diphenhydramine)和其鹽酸鹽；丙氯拉嗪(prochlorperazine)和其順丁烯二酸鹽、苯喹酰氨(benzquinamide)和其鹽酸鹽、格蘭西龍(granisetron)和其鹽酸鹽、屈大麻酹(dronabinol)、堿式水楊酸秘、普魯米近(promethazine)和其鹽酸鹽、甲氧氯普氨(metoclopramide)和其齒化物/水合物、氯丙嗪(chlorpromazine)、曲美節(jié)胺(trimethobenzamide)和其鹽酸鹽、硫乙拉嗪(th`iethylperazine)和其順丁烯二酸鹽、東莨菪堿(scopolamine)、奮乃靜(perphenazine)、奧丹西龍(ondansetron)和其鹽酸鹽；止灣藥，諸如洛派丁胺(loperamide);抗組氨劑,諸如特非那定(seldane)、息斯敏(hismanal)、瑞力芬(relafen)、克敏停(tavist);止咳藥、減充血?jiǎng)?decongestant)、阿西奧賴(lài)(axiolytic)、諸如阿普唑侖(xanax);抗精神病藥，諸如可致律(clozaril)和艾拉丹(ilaldon);止吐劑，諸如凱特瑞(kytril)和司撒滅特(cesamet);支氣管擴(kuò)張劑，諸如本特靈(bentolin)和舒喘靈(proventil);抗抑郁藥,諸如百憂(yōu)解(prozac)、舍曲林(zoloft)和帕西(paxil) ;ACE_抑制劑，諸如依那普利(vasotec)、卡托普利(capoten)和捷賜瑞(zestril);抗阿茲海默癥藥劑，諸如尼麥角林(nicergoline);和Call拮抗齊U，諸如硝苯地平(procardia)、尼非地平(adalat)和卡蘭片(calan);抗膽固醇劑,諸如洛伐他汀(1vastatin)和普伐他汀(pravastatin);感冒和咳嗽產(chǎn)品，諸如右甲嗎喃和其水合溴化鹽和愈創(chuàng)木酹(guaifenesin)和其鹽酸鹽；CoX_2抑制劑；抗癲癇化合物；5HT抑制劑，諸如西地那非(sildenafil);質(zhì)子泵抑制劑，諸如奧美拉唑、(omeprazole)潘托拉唑(pantoprazole)、蘭索拉唑(Ianzoprazole)、特比萘芬(terbinafine);和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，諸如克拉奇霉素(chlarithromycine)、羅奇霉素(roxythromicin)、阿奇霉素(azythromycin)和酮內(nèi)酯類(lèi)，諸如泰利霉素(telithromycin)、β-丙氨酸、頭孢菌素(cephalosporin)、氟喹諾酮(fluoroquinolone)和喹硫平(quetiapine)。此列表包括相應(yīng)鹽，諸如氨基酸、金屬鹽和其類(lèi)似物。此等活性鹽應(yīng)考慮其與涂層/味道掩蔽聚合物的相容性、親脂性填充劑的味道和其與在胃中快速溶解連接的生物可用性來(lái)選擇。該分散液中的活性物質(zhì)的濃度取決于意欲封裝該分散液的容器。對(duì)于熟悉此項(xiàng)技術(shù)者顯而易見(jiàn)的是該濃度在粘性封裝或藥囊中較膠囊中低。軟膠囊中的活性物的濃度最多為75重量％、較佳在5重量％與50重量％之間、且甚佳在15重量％與40重量％之間。該活性物質(zhì)可在涂覆之前進(jìn)行造粒，尤其是在活性材料的晶體過(guò)小而無(wú)法直接涂覆或當(dāng)移除味道掩蔽涂層時(shí)無(wú)法給予該活性物質(zhì)經(jīng)改進(jìn)的增溶和崩解特性的狀況下。造粒藉由熟悉此項(xiàng)技術(shù)者所熟知的任何合適方法來(lái)執(zhí)行。根據(jù)一特定實(shí)施例，該活性物質(zhì)可借助含有增溶劑、造粒劑、粘合劑和可能的甜味劑、調(diào)味劑和著色劑的溶液或分散液在一中性核上造粒。若需 要增大活性物質(zhì)在活體內(nèi)的溶解，亦可將其引入選自包含以下各物之群的顆粒額外賦形劑:泡騰劑、超崩解劑、親脂性表面活性劑、親水性表面活性劑、促進(jìn)分散的水可溶劑和其混合物。因?yàn)楸景l(fā)明尤其適用于調(diào)配具有不良味道的活性物質(zhì)，所以活性物質(zhì)的晶體或顆粒擁有一用于味道掩蔽目的的涂層。此涂層較佳為親水基以達(dá)成較快的活體內(nèi)釋放。在下列參考文獻(xiàn)中描述了有用的涂層:國(guó)際申請(qǐng)案第WO 01/03672和美國(guó)專(zhuān)利第5，320，855 和 5，552，152 號(hào)。在較佳實(shí)施例中，該等涂層由以下各物的混合物組成:如國(guó)際申請(qǐng)案第WO01/03672號(hào)中所描述的乙基纖維素和羥基丙基甲基纖維素，或如美國(guó)專(zhuān)利第5，320，855號(hào)中所描述的羥基乙基纖維素與羥基丙基甲基纖維素的混合物。其它有用的涂層包括如美國(guó)專(zhuān)利第5，552，152號(hào)中所描述的具有足夠彈性的甲基丙烯酸共聚物、蠟、油脂性和親脂性化合物、甘油聚乙二醇，尤其是當(dāng)此等物質(zhì)通過(guò)被稱(chēng)作“熱熔融涂覆”的方法來(lái)施用時(shí)，該“熱熔融涂覆”方法使用流化空氣床設(shè)備將親脂性或油脂基材料熱噴涂于經(jīng)流化基板上。參看美國(guó)專(zhuān)利第6，194，005號(hào)以得到進(jìn)一步細(xì)節(jié)。代表性材料包括甘油和/或聚乙二醇山崳酸酯(Compricoat Xompritol* 888 ΑΤΟ、HD5 ΑΤΟ)、棕櫚基硬脂酸甘油酯(precirol ATO5)、硬脂酸甘油酯(Precirof虬2155 ΑΤ0)、棕櫚酸十六烷基酯(PrecifacitATOhMacrogoK蜂蠟、諸如甘油與PEG-32月桂酸酯、甘油與PEG-32棕櫚酸硬脂酸酯、甘油與PEG-32硬脂酸酯等單硬脂酸甘油酯(gelucire)。該涂層亦可含有選自包含以下各物之群的其它添加劑:著色劑、甜味劑、調(diào)味劑、親脂性表面活性劑、親水性表面活性劑、促機(jī)活體內(nèi)分散的水可溶劑和其混合物。該涂層可通過(guò)熟悉此項(xiàng)技術(shù)者所已知的任何方法來(lái)執(zhí)行，詳言之通過(guò)諸如如(詳言之)國(guó)際申請(qǐng)案第WO 01/03672號(hào)和美國(guó)專(zhuān)利第5，552，152號(hào)中所描述的流體空氣床涂覆的凝聚過(guò)程或噴霧、如(詳言之)美國(guó)專(zhuān)利第5，320，855號(hào)中所描述的旋轉(zhuǎn)造粒(rotogranulation)、和通過(guò)熱噴霧油脂性或親脂性化合物(意即通過(guò)美國(guó)專(zhuān)利第6，194，005號(hào)中所描述的所謂的熱熔融涂覆方法)來(lái)執(zhí)行。用于味道掩蔽目的的涂層亦可經(jīng)調(diào)試用于改質(zhì)活性物質(zhì)的活體內(nèi)溶解概況。此味道掩蔽涂層表示經(jīng)涂覆的晶體或顆粒的總重量的2重量％與70重量％之間、較佳5重量％與50重量％之間且更佳5重量％與30重量％之間。根據(jù)本發(fā)明 的一較佳實(shí)施例，活性物質(zhì)的經(jīng)涂覆的晶體或顆粒具有小于300 μ m、較佳5 μ m與180 μ m之間且更佳50 μ m與150 μ m之間的平均顆粒尺寸。經(jīng)涂不的晶體和/或顆粒的平均顆粒尺寸應(yīng)在300 μ m以下以提供良好的可口性和口感。此外，顆粒尺寸分布對(duì)容器密封形成(詳言之膠囊密封形成)有影響。較大顆粒的封裝在常用的制造操作期間可產(chǎn)生不緊密的密封。如熟悉此項(xiàng)技術(shù)者所明顯的是添加于該親脂性媒劑中的添加劑必須以不影響涂層整體性和不增大藥物物質(zhì)在最終分散液中的溶解度的比例來(lái)添加?？砂ㄓ谠摰阮w粒亦或該親脂性媒劑中的泡騰劑允許活性物質(zhì)在活體內(nèi)的溶解增大，詳言之通過(guò)局部改質(zhì)PH值和通過(guò)顆粒膨脹。然而，當(dāng)該分散液意欲填充于軟膠囊中時(shí)，必須避免在該親脂性媒劑中使用泡騰劑。該等泡騰劑為可釋放一氣體且存在(詳言之)酸堿對(duì)的試劑。該酸選自包含以下各物之群:詳言之酒石酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋(píng)果酸、己二酸、琥珀酸、乳酸、乙醇酸、α羥基酸、抗壞血酸和氨基酸、以及其鹽和衍生物和其混合物。堿性試劑選自包含以下各物之群:鉀、鋰、鈉、鈣或銨的碳酸鹽、或L-賴(lài)氨酸的碳酸鹽、精氨酸的碳酸鹽、含鈉糖基的碳酸鹽、氨基酸的鈉碳酸鹽、無(wú)水過(guò)硼酸鈉、泡騰過(guò)硼酸鹽、鈉過(guò)硼酸鹽單水合物、鈉的過(guò)碳酸鹽、二氯異氰化鈉、次氯酸鈣、和其混合物。調(diào)整酸性試劑與堿性試劑的個(gè)別量以使得堿性試劑與該酸所釋放的質(zhì)子之間的反應(yīng)允許產(chǎn)生足夠量的氣體以獲得一令人滿(mǎn)意的泡騰劑。包括于該等顆粒和/或涂層中的超崩解劑選自包含以下各物之群:在貿(mào)易中稱(chēng)為交聯(lián)羧甲纖維素的交聯(lián)的羧基甲基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮和其混合物?？蓪⒃龀韯┖?或分散劑放置于該親脂性媒劑中以減小經(jīng)涂覆的顆粒的任何沉降。代表性試劑包括諸如瓜爾膠、黃原膠的膠、短鏈寡聚物、經(jīng)部分氫化的植物油、固體脂肪、諸如蜂蠟、巴西棕櫚蠟的蠟、和諸如大豆卵磷脂(詳言之硅膠)的兩親媒性化合物、和其混合物。親脂性表面活性劑和親水性表面活性劑可存在于顆粒、涂層和/或親脂性媒劑中以促進(jìn)味道掩蔽涂層的破裂。代表性表面活性劑描述于國(guó)際申請(qǐng)案第WO 95/00561號(hào)中。其它表面活性劑包括蔗糖酯，其為蔗糖脂肪酸的酯、選自包含以下各物之群:蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖單二硬脂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯和其混合物。活性物質(zhì)在活體內(nèi)的分散亦可通過(guò)將水可溶劑添加到顆粒、涂層和/或媒劑來(lái)改進(jìn)。此等試劑為選自包含以下各物之群的鹽或緩沖劑:氯化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鉀、山梨酸鉀、單或二磷酸鈉和其混合物?？砂ㄓ诟鶕?jù)本發(fā)明的親脂性媒劑、顆?；蛲繉又械闹珓?、調(diào)味劑和甜味劑為食品或醫(yī)藥工業(yè)中常規(guī)使用的彼等。以足夠量添加此等添加劑以產(chǎn)生所要味道和外觀(guān)特性且其可通過(guò)專(zhuān)業(yè)人員來(lái)容易地調(diào)適。著色劑的實(shí)例包括偶氮玉紅、FCF亮藍(lán)、專(zhuān)利藍(lán)V、赤蘚紅、褐色、黃色、黑色、紅色
4、桔黃S氧化鐵喹啉黃、FDC紅，DC紅33、胭脂紅A、timiron、二氧化鈦、FD8C紅40、FD8C綠
3、姜黃色素、核黃素(lactoflavin、riboflavin)、酒石黃、深紫紅、靛藍(lán)(indigo carmine)、葉綠素、葉綠素與葉綠酸的銅錯(cuò)合物、亮酸性綠BS、醬色、亮黑BN、carbo medicinalisvegetalis、類(lèi)胡蘿卜素(α-、β-、γ-胡蘿卜素、胭脂樹(shù)素、降胭脂樹(shù)素、辣椒紅、辣椒玉紅素、番茄紅素、阿撲-8'胡蘿卜素、阿撲-8'類(lèi)胡蘿卜酸乙酯)、紫黃質(zhì)、(毛莨黃素、葉黃素、隱黃質(zhì)、玉米黃質(zhì)、violoxanthin,玫紅黃質(zhì)、角黃素)、甜菜根紅、甜菜苷花色甙、碳酸鈣、碳酸鋁或碳酸銀或其混合物。調(diào)味劑的實(shí)例包括可能為與諸如丙二醇、蒲勒酮(pulegone)、麥芽糖醇的maltdodextrine或其它堿的干燥形式的香精油，諸如朽1檬、橙、薄荷醇、水果調(diào)味劑、大茴香、飴糖、蜂蜜、甘草、奶油的香精油、各種香料和其與其它調(diào)味劑的組合和其混合物。甜味劑的實(shí)例包括阿斯巴甜、糖精、糖精鈉、合成糖精K、三氯蔗糖、新桔皮苷鹽酸鹽、甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、甜蜜素(sodium cyclamate)、薄荷醇和其混合物。根據(jù)本發(fā)明的一較佳實(shí)施例，該分散液包含作為親脂性媒劑的二甲聚硅氧烷，其中分散有活性物質(zhì)(較佳布洛芬)的經(jīng)涂覆的顆粒，所述涂層包含乙基纖維素與羥基丙基甲基纖維素的混合物，所述涂層代表該等顆粒的總重量的5%到30%，其中該活性物質(zhì)代表該分散液的總重量的5重量％與50重量％之間，其中至少一添加劑分散于該二甲聚硅氧烷中，所述添加劑應(yīng)大體不影響該涂層的味道掩蔽效果且較佳應(yīng)改進(jìn)該味道掩蔽效率，且選自包含著色劑、調(diào)味劑和甜味劑組成之群。根據(jù)本發(fā)明的分散液可作為糖漿來(lái)給出或較佳意欲填充于任何形式 的容器中，尤其是填充于常規(guī)的、可咀嚼或軟凝膠型膠囊、安瓿、藥囊和粘性封裝中。本發(fā)明亦關(guān)于經(jīng)上文所描述的分散液填充的“可咀嚼的膠囊”和快速溶解的膠囊。術(shù)語(yǔ)“快速溶解的膠囊”意指在口中崩解而在小于30秒內(nèi)無(wú)需咀嚼，意即分散液填充劑在小于30秒內(nèi)分散于口中的膠囊。組成所述膠囊的外殼的明膠殼在小于120秒內(nèi)殼分散于口中。術(shù)語(yǔ)“可咀嚼的膠囊”意指當(dāng)放置于口腔中時(shí)在由顎或舌頭所施加的壓力下破裂的軟膠囊。當(dāng)該膠囊破裂時(shí)所獲得的殘余物快速地分散于口中。完全適用于根據(jù)本發(fā)明的調(diào)配物的可咀嚼的軟膠囊為(例如)國(guó)際申請(qǐng)案第WO 95/00123號(hào)中所描述的彼等。本發(fā)明的一個(gè)重要方面在于以下事實(shí):發(fā)明性分散液和填充有彼等分散液的軟膠囊具有至少3個(gè)月、較佳至少I(mǎi)年且甚佳至少2年的優(yōu)良的物理穩(wěn)定性。根據(jù)根據(jù)本發(fā)明的可咀嚼的軟膠囊的一特定實(shí)施例，該可咀嚼的軟膠囊的外殼包含明膠和增塑劑和至少一與該明膠相容的淀粉或淀粉乙酸酯，其中該明膠形成一用于該增塑劑的初始基質(zhì)且該淀粉或淀粉乙酸酯形成一用于該增塑劑的二級(jí)基質(zhì)。根據(jù)一較佳實(shí)施例，該外殼或膠囊壁包含18%與30%之間的明膠、30重量％與45重量％的增塑劑、3%與12%的淀粉或淀粉乙酸酯和高達(dá)12%、較佳在6%與10%之間的未漂白的淀粉和直到100%的水，其中此等百分比為關(guān)于該壁組合物總重量的重量計(jì)百分比。未漂白的淀粉乙酸酯較佳起源于馬鈴薯。明膠可起源于牛、豬、魚(yú)、家禽。增塑劑選自包含以下各物之群:多元醇，詳言之甘油、木糖醇、山梨糖醇、聚甘油、山梨糖醇的不可結(jié)晶的溶液、葡萄糖、果糖和葡萄糖漿和其混合物。一有利增塑劑為山梨糖醇、山梨聚糖、麥芽糖醇與由Roquette以商標(biāo)名Λ NiDRiSOR Γ售賣(mài)的甘露醇的混合物。較佳增塑劑為甘油且代表該外殼(干膜)的組合物的至少30重量％、較佳在30
重量％與70重量％之間。該膠囊的“可咬碎”或“可咀嚼”性質(zhì)可通過(guò)向該外殼的組合物添加諸如蒸餾椰子油的油來(lái)改質(zhì)。該外殼中所存在的油的量可高達(dá)該外殼制劑的組合物重量的15重量％、較佳不多于10重量％且更佳在3重量％與7重量％之間，其通常為5重量％。根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊的外殼亦可包含甜味劑和調(diào)味劑，藉此給予該可咀嚼的軟膠囊一更愉悅的味道。其亦可含有著色劑以給予所述膠囊一愉悅且具吸引力的外觀(guān)。該等甜味劑、調(diào)味劑和著色劑為關(guān)于該分散液組合物描述于上文的彼等。根據(jù)本發(fā)明的一尤其有利的實(shí)施例，該可咀嚼的軟膠囊包含:一外殼，其中所述外殼在經(jīng)乙基纖維素與羥基丙基甲基纖維素的混合物涂覆的活性物質(zhì)顆粒的二甲聚硅氧烷中封裝一分散液，其中該活性物質(zhì)代表該分散液的總重量的5重量％與50重量之間，其中至少一添加劑分散于該二甲聚硅氧烷中，所述添加劑應(yīng)大體不影響所述混合物的味道掩蔽效果且選自由著色劑、調(diào)味品和甜味劑組成之群。本發(fā)明亦關(guān)于制備可咀嚼的軟膠囊的方法。此方法包含以下步驟:a)制備一用于一膠囊的薄膜，b)如必要制備活性物質(zhì)的顆粒；
`
c)使用一用于味道掩蔽目的的涂料來(lái)涂覆上文所制備的活性物質(zhì)晶體或顆粒；d)如必要將添加劑分散于一親脂性媒劑中且將此研磨；e)將經(jīng)涂覆的晶體或顆粒分散于該親脂性媒劑中以形成一分散液；f)通過(guò)任何已知技術(shù)以所述分散液填充該等膠囊；g)通過(guò)任何已知技術(shù)來(lái)密封該等膠囊；和h)將該等膠囊干燥。根據(jù)國(guó)際申請(qǐng)案第WO 95/00123號(hào)中所描述的方法來(lái)執(zhí)行制備用于膠囊或外殼的薄膜的步驟。該造粒作用可通過(guò)常規(guī)造粒方法的任一者(尤其是通過(guò)干式造粒和濕式造粒)來(lái)進(jìn)行涂覆可通過(guò)常規(guī)方法且較佳通過(guò)流體空氣床涂覆發(fā)來(lái)進(jìn)行。根據(jù)一較佳實(shí)施例，該方法包含以下步驟:a)制備一用于膠囊的薄膜；b)通過(guò)噴涂溶解于有機(jī)溶劑系統(tǒng)中的乙基纖維素與羥基丙基甲基纖維素的混合物來(lái)涂覆活性物質(zhì)(較佳布洛芬)的晶體；c)將著色劑、甜味劑和調(diào)味劑分散于一親脂性媒劑中且視情況將此研磨；d)將經(jīng)涂覆的晶體或顆粒分散于添加有添加劑的親脂性媒劑中；e)通過(guò)任何已知技術(shù)以所述分散液填充該等膠囊；f)通過(guò)任何已知技術(shù)來(lái)密封該等膠囊；現(xiàn)使用下列實(shí)例以一詳細(xì)方式來(lái)描述本發(fā)明，該等實(shí)例僅意欲說(shuō)明本發(fā)明而并非限制性。實(shí)M實(shí)例1:親脂性媒劑
在此實(shí)例中，觀(guān)測(cè)對(duì)布洛芬具有不同增溶能力的親脂性媒劑。使用HPLC方法在下列親脂性媒劑中測(cè)量布洛芬在25 °C下的溶解度:I)由SASOL以商標(biāo)名Mygliol* 812N售賣(mài)的中鏈三甘油酯。溶解度為65mg/ml。2)大豆油。溶解度為44mg/ml。3)來(lái)自Rhodia的二甲聚硅氧烷100硅油。溶解度為lmg/ml。使用兩個(gè)(2)人的品嘗小組，我們確定在含水緩沖液和親脂性分散液中于IOmg/ml以上的濃度下檢測(cè)布洛芬的苦味。此味道極限亦在其它親脂性媒劑中得到確認(rèn)。使用本發(fā)明的教示，二甲聚硅氧烷為一可接受的媒劑。此通過(guò)下列研究來(lái)交叉檢查。使用通過(guò)在一流體空氣床上涂覆來(lái)制備的經(jīng)布洛芬涂覆的顆粒來(lái)制備三種調(diào)配物。調(diào)配物1:80重量％布洛芬；和20重量％以商標(biāo)名PKtClOL i' AT05售賣(mài)的甘油棕櫚基硬脂酸酯。用于獲得該等顆粒的方法陳述于美國(guó)專(zhuān)利第6，194，005號(hào)中。此等經(jīng)涂覆的顆粒分散于下列25重量％濃度的四種(4)親脂性媒劑中:DMygliol 812N。(調(diào)配物 1-1)2)大豆油。(調(diào)配物1-2)
3) 二甲聚硅氧烷IOOcps (調(diào)配物1-3)4) 二甲聚硅氧烷500cps(調(diào)配物1-4)調(diào)配物2:通過(guò)根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利第5，814，332號(hào)凝聚83.4重量％的布洛芬與16.6重量％的纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、酸明膠和包括戊二醛與月桂基硫酸鈉的添加劑的混合物來(lái)制備具有下式的經(jīng)布洛芬涂覆的顆粒。此等經(jīng)涂覆的顆粒分散于下列25重量％濃度的4種親脂性媒劑中:DMygliol 812N。(調(diào)配物 2-1)2)大豆油。(調(diào)配物2-2)3) 二甲聚硅氧烷IOOcps (調(diào)配物2-3)4) 二甲聚硅氧烷500cps(調(diào)配物2-4)調(diào)配物3:通過(guò)在一流體空氣床上涂覆來(lái)制備具有下式的經(jīng)布洛芬涂覆的顆粒:80.0重量％的布洛芬；13.3重量％的乙基纖維素；和6.7重量％的羥基丙基甲基纖維素。對(duì)于此調(diào)配物而言，該布洛芬具有70 μ m的顆粒尺寸。對(duì)于經(jīng)涂覆的顆粒的流體床制備而言，所有的涂料組份溶解于水醇溶液中且接著在Wurster涂布機(jī)中于4_16°C的入口溫度下以75-200gm/分鐘的噴涂速率噴涂于布洛芬上且使用200-600cfm的處理空氣。此等經(jīng)涂覆的顆粒分散于下列25重量％濃度的四種(4)親脂性媒劑中:DMygliol 812N(調(diào)配物 3-1)2)大豆油(調(diào)配物3-2)3) 二甲聚硅氧烷IOOcps (調(diào)配物3-3)4) 二甲聚硅氧烷500cps(調(diào)配物3-4)對(duì)于每一此等調(diào)配物而言，在時(shí)間(在制備后3h、24h、14天和2個(gè)月)間檢定經(jīng)涂覆的晶體的味道掩蔽和外觀(guān)。由兩個(gè)人測(cè)試該等調(diào)配物的味道掩蔽。該味道掩蔽由下列等級(jí)來(lái)表征:I):良好的味道，在喉嚨中沒(méi)有來(lái)自布洛芬的灼燒效果；2):可察覺(jué)的輕微灼燒效果，仍然可接受；
3):非常顯著且不可接受的灼燒效果；4):不可容忍的灼燒效果。在透鏡(XlO)下通過(guò)顯微觀(guān)察來(lái)檢定經(jīng)涂覆的晶體的外觀(guān)。通過(guò)使用下列等級(jí)來(lái)檢定經(jīng)涂覆的晶體和涂層的外觀(guān):A:顆粒完整；B:涂層輕微膨脹和出現(xiàn)一些松散晶體；C:多數(shù)晶體未經(jīng)涂覆；D:僅存在未經(jīng)涂覆的晶體。每一該等調(diào)配物所獲得的結(jié)果于下表I中給出:表I

權(quán)利要求
1.一種活性物質(zhì)的晶體或顆粒在一親脂性媒劑中的分散液，其中所述親脂性媒劑對(duì)該活性物質(zhì)具有一小于在水中檢測(cè)出味道的活性物質(zhì)濃度的1.5倍的增溶能力，且其中所述晶體或顆粒為了味道掩蔽目的而涂覆有一親水性涂層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分散液，其中所述親脂性媒劑選自由以下各物組成之群:植物油、動(dòng)物油、脂肪酸的三、二或單甘油酯、脂化油、礦物油、輕蠟、凡士林、硅油、聚二甲硅氧烷、硅油與硅膠的混合物、和其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分散液，其中所述親脂性媒劑額外地包含選自由以下各物組成之群的添加劑:甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、增稠劑、分散劑、泡騰劑、超崩解劑、親脂性表面活性劑、親水性表面活性劑、水溶劑和其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分散液，其中所述分散液中的活性物質(zhì)的濃度相對(duì)于所述分散液的重量最多為75重量％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分散液，其中所述活性物質(zhì)的晶體或顆粒的涂層選自乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇山崳酸酯、棕櫚酸十六烷基酯、甘油聚乙二醇、蜂蠟、甘油、PEG-32硬脂酸酯、PEG-32棕櫚基硬脂酸酯、和其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利 要求1所述的分散液，其中所述涂層占所述經(jīng)涂覆顆?；蚓w總重量的5重量％與50重量％之間。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分散液，其中所述經(jīng)涂覆晶體或顆粒的平均粒徑小于300 μ m0
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分散液，其中所述活性物質(zhì)的顆粒和/或用于味道掩蔽目的的涂層可包含選自由以下各物組成之群的添加劑:著色劑、甜味劑、調(diào)味劑、泡騰劑、超崩解劑、親脂性表面活性劑、親水性表面活性劑、水溶劑和其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分散液，其中所述親脂性媒劑為二甲聚硅氧烷，所述涂層為乙基纖維素與羥基丙基甲基纖維素的混合物，所述涂層占所述分散液總重量的5%到70%。
10.一種可咀嚼的軟膠囊，其包含一封裝根據(jù)權(quán)利要求1所述的分散液的外殼。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的軟膠囊，其中所述外殼包含明膠、一增塑劑和至少一種淀粉且視情況可包含淀粉乙酸酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的軟膠囊，其中所述外殼的組合物亦包含一選自由甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和其混合物組成之群的添加劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的軟膠囊，其中所述外殼包含18重量％與30重量％之間的明膠、30重量％與45重量％之間的增塑劑、3重量％與12重量％之間的淀粉或淀粉乙酸酯和不超過(guò)12重量％的未漂白淀粉和補(bǔ)足至100%的水，其中此等百分比皆為相對(duì)于所述外殼組合物總重量的重量百分比。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的軟膠囊，其中所述增塑劑選自由以下各物組成之群:多元醇、甘油、木糖醇、山梨糖醇、聚甘油、山梨糖醇的不可結(jié)晶的溶液、葡萄糖、果糖、葡萄糖漿和其混合物。
15.一種制備可咀嚼的軟膠囊的方法，其包含以下步驟: a)制備一外殼；b)如必要制備活性物質(zhì)的顆粒； c)使用一用于味道掩蔽目的的親水性涂層來(lái)涂覆上述制備的活性物質(zhì)的晶體或顆粒; d)如必要將添加劑 分散于一親脂性媒劑中，其中所述親脂性媒劑對(duì)所述活性物質(zhì)具有一小于在水中檢測(cè)出味道的活性物質(zhì)濃度的1.5倍的增溶能力，且視情況將此研磨； e)將所述經(jīng)涂覆的晶體或顆粒分散于所述親脂性媒劑中； f)以所述分散液填充和密封所述膠囊； g)干燥所述膠囊。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于活性物質(zhì)的晶體或顆粒在一親脂性媒劑中的分散液，所述晶體或顆粒為了味道掩蔽目的而涂覆有一涂層。本發(fā)明亦關(guān)于填充有所述分散液的單位劑型和較佳可咀嚼或快速溶解的軟明膠膠囊以及其制造方法。
文檔編號(hào)A61K9/00GK103169655SQ201310051960
公開(kāi)日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2004年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月24日
發(fā)明者朱利安·梅索尼耶, 法布里斯·羅斯, 馬里耶·馬德萊娜·博恩 申請(qǐng)人:R. P. 謝勒技術(shù)有限公司