E-3,4-二羥苯乙烯基亞砜類化合物的制備方法及其作為神經(jīng)保護藥物的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式E-3，4-二羥苯乙烯基亞砜類化合物I在制備神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)保護藥物或藥物組合物中的用途，式中各個基團的定義如權(quán)利要求書所述。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法。通式I。
【專利說明】E-3, 4- 二羥苯乙烯基亞砜類化合物的制備方法及其作為神經(jīng)保護藥物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本專利涉及E-3，4- 二羥苯乙烯基亞砜類化合物在制備神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)保護性藥物中的用途，同時還涉及此類化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]神經(jīng)退行性疾病是一類慢性、進行性神經(jīng)疾病。該類疾病主要包括阿茲海默病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏病、多發(fā)性硬化癥、小腦萎縮癥、不同類型脊髓小腦共濟失調(diào)、脊髓性肌萎縮癥、原發(fā)性側(cè)索硬化等。近年來，神經(jīng)退行性疾病發(fā)病人數(shù)日益增多，例如，阿茲海默病癥在我國患病率達2%~5%，且每年新發(fā)病達1%。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)退行性疾病是由多種不同原因造成的，包括神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細胞不能提供充分的營養(yǎng)、谷氨酸受體活性過高、活性氧水平過高、線粒體能量產(chǎn)生減少、炎癥、病毒感染以及細胞核或線粒體DNA突變等，它們之間相互影響，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能失調(diào)和細胞死亡。由于作用機制復(fù)雜多樣，至今尚無有效成熟的方法和藥物防治該疾病。因此有必要尋找治療此類疾病高效且多靶點的藥物。
[0003]咖啡酸苯乙酯(CAPE)，一種從天然蜂膠中提取的天然產(chǎn)物，具有多種生物活性，如抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗菌、抗動脈粥樣硬化以及抗HIV-1整合酶等(Chen Y.，Wang
S., et al.Ant1-cancer drugs.2001,12 (2), 143-149)。最近，研究發(fā)現(xiàn)咖啡酸苯乙酯可以通過阻斷神經(jīng)退行 性損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護作用(Wei X, Ma Z.，F(xiàn)ontanilla CV., etal.Neuroscience.2008，155(4)，1098-1105)。由于咖啡酸苯乙酯不易透過血腦屏障，且在體內(nèi)代謝速度快(Nicola C., Luana K., et al.Joural of Agricultrual and FoodChemistry.2007，55，3398-3407)，因此神經(jīng)保護活性受到一定的限制。發(fā)明人以咖啡酸苯乙酯為先導(dǎo)化合物，根據(jù)生物電子等排原理和氫鍵作用理論等設(shè)計了一類新型化合物，更易通過血腦屏障，穩(wěn)定性更強，從而大大提高神經(jīng)保護活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種E-3，4- 二羥苯乙烯基亞砜類化合物在神經(jīng)退行性疾病藥物的應(yīng)用，及此類化合物的制備方法。
[0005]針對咖啡酸苯乙酯不易透過血腦屏障，且在體內(nèi)代謝速度快的缺點，我們對其進行結(jié)構(gòu)修飾，使新化合物更易透過血腦屏障，穩(wěn)定性更強，從而提高神經(jīng)保護活性。將酯基團改進為亞砜基團，原因在于α，不飽和亞砜基團存在于多個神經(jīng)保護靶點藥物(Caspase3抑制劑、NMDA受體拮抗劑和支鏈轉(zhuǎn)氨酶抑制劑)的母核結(jié)構(gòu)中，因此α，β-不飽和亞砜基團在神經(jīng)保護活性方面起著至關(guān)重要的作用，另外，亞砜基團可以降低代謝速度、增強穩(wěn)定性；將酚羥基進行選擇性保護，可以增加脂溶性，從而增強透過血腦屏障能力。本發(fā)明進一步涉及化合物透過血腦屏障能力評價。
[0006]本發(fā)明人通過體外抗氧化能力評價及細胞水平的神經(jīng)保護活性評價發(fā)現(xiàn)，通式I化合物能夠通過清除自由基活性評價、抑制一氧化氮生成模型評價、抑制H2O2誘導(dǎo)細胞損傷模型評價、抑制6-OHDA誘導(dǎo)細胞損傷模型評價等體現(xiàn)神經(jīng)保護作用，其活性明顯強于先導(dǎo)化合物咖啡酸苯乙酯(CAPE)。因此本發(fā)明通式I化合物可用于神經(jīng)保護作用的藥物，治療阿茲海默病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏病、多發(fā)性硬化癥、小腦萎縮癥、不同類型脊髓小腦共濟失調(diào)、脊髓性肌萎縮癥、腦缺血、原發(fā)性側(cè)索硬化等。
[0007]根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，本發(fā)明涉及通式I類衍生物:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.通式I化合物
2.權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其具體化合物為:Ε-2-(3，4-二羥基苯基)乙烯基芐基亞諷、Ε-2-(3，4- 二羥基苯基)乙烯基-4-氣芐基亞諷、Ε-2-(3，4- 二羥基苯基)乙稀基_4-叔丁基芐基亞諷、Ε-2- (3,4- 二羥基苯基)乙烯基-4- 二氣甲基芐基亞諷、Ε-2- (3,4-二羥基苯基)乙烯基-4-甲氧基芐基亞砜、Ε-2-(3，4-二羥基苯基)乙烯基苯乙基亞砜、Ε-2-(3，4-二羥基苯基)乙烯基苯丙基亞砜、Ε-2-(3，4-二羥基苯基)乙烯基苯丁基亞砜、Ε-2- (3,4- 二乙酸氧基苯基)乙烯基芐基亞諷、Ε-2-(3,4- 二乙酸氧基苯基)乙烯基-4-氣芐基亞諷、Ε-2- (3,4- 二乙酸氧基苯基)乙烯基-4-叔丁基芐基亞諷、Ε-2- (3,4- 二乙酸氧基苯基)乙烯基_4-二氣甲基芐基亞諷、Ε-2-(3,4- 二乙酸氧基苯基)乙烯基-4_甲氧基芐基亞砜、Ε-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基苯乙基亞砜、Ε-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)乙烯基苯丙基亞砜、Ε-2- (3,4- 二乙酰氧基苯基)乙烯基苯丁基亞砜。
3.合成權(quán)利要求1和2所述的化合物可按照以下合成路線制備，通過下列反應(yīng)式將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容；
4.權(quán)利要求3所述的制備方法，以溴代烷為起始原料，與巰基乙酸在堿催化下反應(yīng)生成硫醚(la-lh)，硫醚(Ia-1h)用H2O2氧化選擇性生成含有活潑亞甲基的亞砜化合物(2a-2h)，亞砜化合物(2a-2h)與3，4_ 二羥基苯甲醛在吡咯烷和醋酸催化下生成帶有酚羥基的單一構(gòu)型的反式α，β-不飽和亞砜類化合物(3a_3h)，最后以堿為催化劑，與酸酐或酰氯反應(yīng)生成酚羥基被保護的單一構(gòu)型的反式目標(biāo)產(chǎn)物(4a_4h)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3和4的制備方法，硫醚(Ia-1h)制備為亞砜化合物(2a-2h)用醇類作為溶劑；優(yōu)選的，所述醇為甲醇。
6.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物以及至少一種可藥用載體。
7.權(quán)利要求1-3所述化合物在制備神經(jīng)保護劑藥物中的用途。
8.權(quán)利要求7所述的用途，其中所述神經(jīng)保護藥物為用于治療阿茲海默病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏病、多發(fā)性硬化癥、小腦萎縮癥、不同類型脊髓小腦共濟失調(diào)、脊髓性肌萎縮癥、腦缺血、原發(fā)性側(cè)索硬化的藥物。
【文檔編號】A61P9/10GK103936637SQ201310017220
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2013年1月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月18日
【發(fā)明者】劉俊義, 寧顯玲, 張志麗, 郭瑩, 王孝偉, 田超 申請人:北京大學(xué)