用于口服生物制劑的薄膜包裝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及可密封的模塑體及其生產(chǎn)方法，和用于形成模塑體的復(fù)合薄膜，和該模塑體用于包裝口服生物制劑，尤其口服可施用的疫苗的用途。該復(fù)合薄膜包括兩層外層，外層之一形成為密封層，或者阻擋層或載體層，和其他外層具有粗糙或不均勻或微結(jié)構(gòu)化的表面或者包括至少非織造的材料，粘合劑材料，粘性材料或其結(jié)合。優(yōu)選該復(fù)合薄膜是可生物降解的。通過熱成形，由復(fù)合薄膜形成吸收生物制劑或疫苗的模塑體，然后密封。
【專利說明】用于口服生物制劑的薄膜包裝
[0001]本發(fā)明涉及可密封的模塑體及其生產(chǎn)方法，以及形成模塑體的復(fù)合薄膜和該模塑體用于包裝口服生物制劑(oral biologies)，尤其口腔可服用疫苗的用途。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，模塑體和/或復(fù)合薄膜是可生物降解的。
[0002]給居住在野外的野生動物或者在囚禁的馴服動物和家庭寵物口服施用生物學(xué)有效或獸醫(yī)有效(生物制劑，尤其疫苗)的試劑的問題先前沒有滿意地得到解決。在這一方面，為液體形式或者必須以液體形式施用的有效試劑代表特殊的問題。在這一方面中，大且重要的應(yīng)用領(lǐng)域是在野生狐貍中防狂犬病的接種疫苗。以前為此使用過誘餌，和這些誘餌含有在被固體載體物質(zhì)包封的常規(guī)氣泡包裝(blister pack)內(nèi)的疫苗，而誘餌或引誘劑或排斥劑被固定在所述固體載體物質(zhì)上、這些類型的誘餌例如公開于DE3611122A1或US-A4, 861，586 中。
[0003]然而，氣泡包裝具有大的缺點(diǎn)。另一方面，它們?nèi)菀讖墓腆w載體物質(zhì)中分開。因此，誘餌不再為被目標(biāo)動物攝取的形式，因?yàn)樾枰诜┯靡呙?。而且，動物會分?separate)氣泡包裝，然后拒絕它。[0004]打開氣泡包裝也困難。狐貍必須咬住包裝，以便穿孔鋁箔并達(dá)到內(nèi)容物。然后內(nèi)容物在口腔內(nèi)吸收(take up)。在這一情況下，為了提供有效的免疫，小的攝取量通常是足夠的。然而，當(dāng)它完整時，動物僅僅咬住誘餌，且不可能意識到氣泡包裝。
[0005]相反，這類誘餌完全不適合其他野生動物，這是因?yàn)樗鼈兙哂胁煌氖称废男袨椤Ｒ虼?，浣熊非常精確地研究營養(yǎng)品(nourishment)，并將它撕裂成小片，然后咬食該小片。由于解剖學(xué)原因，口腔的形式和結(jié)構(gòu)不允許誘餌完全吸收。
[0006]因此，本發(fā)明的目的是生成包裝，該包裝克服了現(xiàn)有技術(shù)的用于給動物口服應(yīng)用生物制劑的缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的主題是可密封模塑體形式的容器，它由復(fù)合薄膜形成，其中該復(fù)合薄膜優(yōu)選可生物降解，提供對水，氧氣和二氧化碳高的阻擋性能，可熱成形和可滅菌，且具有用于親水物質(zhì)的粘合層。
[0008]本發(fā)明的主題因此是用于包裝口服生物制劑，尤其口服疫苗的可密封的模塑體，它由至少一種復(fù)合薄膜形成，其中該復(fù)合薄膜包括兩層外層，外層之一形成為密封層，或者阻擋層或載體層，和其他外層具有粗糙或不均勻或微結(jié)構(gòu)化的表面或者至少包括非織造的材料，粘合劑材料，粘性材料或其組合。
[0009]本發(fā)明主題的優(yōu)選實(shí)施方案因此是用于包裝口服生物制劑，尤其口服疫苗的可密封的模塑體，它由至少一種復(fù)合薄膜形成，其中該復(fù)合薄膜包括至少三層，外層之一形成為密封層，另一外層包括非織造材料，和至少一層中間層是阻擋層和/或載體層。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選復(fù)合薄膜是可生物降解的。在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選各層用粘合劑層連接在一起?？赏ㄟ^層壓或擠出方法，或本領(lǐng)域已知的任何其他方法，或者通過所述方法的組合，施加這一粘合劑或粘合劑層。[0010]本發(fā)明的另一主題是生產(chǎn)本發(fā)明的可密封模塑體的方法及其密封。
[0011]本發(fā)明的主題是進(jìn)一步的復(fù)合薄膜本身，其中該復(fù)合薄膜可生物降解，提供對水，氧氣和二氧化碳高的阻擋性能，可熱成形且可滅菌，和具有親水物質(zhì)用粘合劑層。
[0012]本發(fā)明的主題進(jìn)一步是使用復(fù)合薄膜用于生產(chǎn)模塑體以供包裝生物制劑的用途，其中該復(fù)合薄膜可生物降解，提供對水，氧氣和二氧化碳高的阻擋性能，可熱成形且可滅菌，和具有親水物質(zhì)用粘合劑層。
[0013]最后，本發(fā)明的又一主題是本發(fā)明的可密封的模塑體用于密封藥物物質(zhì)，特別是口服生物制劑和口服疫苗的用途。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0014]圖1a和Ib示出了根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合薄膜的實(shí)施方案的實(shí)例。
[0015]圖2a和2b示出了根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合薄膜的進(jìn)一步的實(shí)施方案的實(shí)例。
[0016]圖3示出了對于根據(jù)本發(fā)明的可密封的模塑體的實(shí)施方案的結(jié)構(gòu)來說，根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合薄膜的布局。
[0017]圖4a，4b和4c示出了根據(jù)本發(fā)明的可密封的模塑體的另一實(shí)施方案，在形成模塑體中根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合薄膜的布局，和密封狀態(tài)下的模塑體。
[0018]圖5示出了在本發(fā)明的復(fù)合薄膜上進(jìn)行的差示掃描量熱法(DSC)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果?！揪唧w實(shí)施方式】
[0019]本發(fā)明的主題是包裝口服生物制劑，尤其口服疫苗用的可密封的模塑體，它由至少一種復(fù)合薄膜形成，其中該復(fù)合薄膜包括兩層外層，外層之一形成為密封層，或者阻擋層或載體層，和其他外層具有粗糙或不均勻或微結(jié)構(gòu)化的表面或者至少包括非織造的材料，粘合劑材料，粘性材料或其組合。
[0020]為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供由至少兩層組成的復(fù)合薄膜。這兩層可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，例如擠出涂布或擠出層壓和其他方法或者所述或已知的方法的組合來形成。因此，復(fù)合薄膜由兩層外層組成，所述外層也可稱為復(fù)合薄膜的表面。根據(jù)本發(fā)明，這兩層外層必須包括不同的性能，以便解決本發(fā)明的問題。
[0021]一層外層具有使得該層經(jīng)歷密封過程的性能?？赏ㄟ^一起密封兩個獨(dú)立的復(fù)合薄膜或者在使薄膜成為管狀形式之后，通過密封單一復(fù)合薄膜來實(shí)現(xiàn)這一密封過程，其中密封層或表面面對自身。
[0022]其他外層至少具有允許其他組分，化學(xué)品或物質(zhì)粘附或膠合或粘合到該表面上的表面性能。為了提供這些性能，可至少在該表面上形成不均勻，或者粗糙或微結(jié)構(gòu)化的其他外層?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法，例如研磨法，腐蝕法，糙化法，或本領(lǐng)域已知的其他方法，或者已知或所述方法的組合，實(shí)現(xiàn)這些表面性能。
[0023]此外，外層也可根據(jù)本發(fā)明包括額外的材料，所述額外的材料被固定在其他外部材料的表面上。這意味著例如非織造材料施加在外層的表面上。在根據(jù)本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，可施加粘合劑材料，粘性材料或其組合。
[0024]結(jié)果其他外層應(yīng)當(dāng)具有在橡膠工業(yè)中稱為提供有“良好抓持(grip) ”的性能或者在紡織品工業(yè)中具有“良好的手感或處理”的性能。重要且有利的是提供這些性能，以便進(jìn)一步的材料可連接到密封的模具上，以便形成誘餌，所述誘餌可用于施加生物制劑(biologic)給例如野生動物。
[0025]為了實(shí)現(xiàn)所述的性能，有利的是外層可包括至少一層子層。該子層相對于起始層，有利地具有不同的物理和/或化學(xué)性能。該子層可存在于起始層的一面上或者在起始層的兩面上。
[0026]為了制備具有不同子層的這些層，使用已知的方法。合適的方法已經(jīng)描述了且包括例如擠出涂布或擠出層壓或者共-擠出法。金屬化薄膜和箔的方法也是本領(lǐng)域已知的且可與所謂的或已知的方法組合，以便獲得本發(fā)明的復(fù)合薄膜。
[0027]在本發(fā)明的實(shí)施例中，可由合適的基礎(chǔ)材料，例如聚合物，制備層。該基礎(chǔ)層的一面可具有密封性能，其中該層的另一面可以被金屬化。這意味著在所述的外層中，密封功能，阻擋功能和載體功能存在于由三層子層形成的單一層內(nèi)。這一層然后是復(fù)合薄膜的一部分。
[0028]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的主題是用于包裝口服生物制劑，尤其口服疫苗的可密封的模塑體，它由至少一種復(fù)合薄膜形成，其中該復(fù)合薄膜包括至少三層，將外層之一形成為密封層，其他外層包括非織造材料，和至少一層中間層是阻擋層。優(yōu)選復(fù)合薄膜是可生物降解的。還優(yōu)選相鄰層用粘合劑層連接在一起。在本發(fā)明的上下文中，特別優(yōu)選粘合劑層為層壓的粘合劑層形式，或者為擠出的粘合劑層形式或者為前面所稱的粘合劑層的組合形式。
[0029]根據(jù)本發(fā)明，還優(yōu)選的是，密封層，阻擋層，粘合劑層和/或非織造材料層由天然生物聚合物制成，包括生物基聚合物，石油基聚合物或其混合物。特別優(yōu)選的是，天然生物聚合物選自纖維素，纖維素衍生物，淀粉和淀粉衍生物；生物基聚合物選自聚丙交酯，聚羥基丁酸酯，木質(zhì)素基熱塑性塑料，油基乙氧基丙烯酸酯；和石油-基聚合物選自聚酯，聚氨酯，聚乙烯醇，聚對苯二甲酸己二酸丁二酯，聚琥珀酸丁二酯，聚己內(nèi)酯和聚乙交酯。在本發(fā)明的上下文中，根據(jù)本發(fā)明還優(yōu)選的是聚合物被金屬化。
[0030]根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的是粘合劑是可生物降解的聚氨酯粘合劑。
[0031]根據(jù)本發(fā)明還優(yōu)選的是所述阻擋層是可生物降解的且包括金屬化的纖維素衍生物或含二氧化硅和/或氧化鋁的纖維素衍生物。
[0032]還優(yōu)選的是非織造材料包括纖維長度為1-lOcm，優(yōu)選2-8cm和尤其優(yōu)選4cm的套毛(fleece)或纖維網(wǎng)。
[0033]還優(yōu)選的是阻擋層對流體:水，空氣，氧氣和二氧化碳具有阻擋作用。
[0034]在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，可密封的模塑體的特征在于密封層的厚度為10至100 μ m,優(yōu)選30至70 μ m,和尤其優(yōu)選50 μ m,粘合劑層的厚度為I至10 μ m，優(yōu)選2至5 μ m，和尤其優(yōu)選3 μ m,非織造材料的外層的厚度為0.1至Imm,優(yōu)選0.2至0.5mm和尤其優(yōu)選
0.3mm,和至少一層阻擋層的厚度為5至50 μ m,優(yōu)選10至30 μ m,和尤其優(yōu)選20 μ m。
[0035]還優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的可密封的模塑體進(jìn)一步特征在于復(fù)合薄膜含有I至5，優(yōu)選3，和尤其優(yōu)選2層阻擋層。
[0036]特別優(yōu)選的是，復(fù)合薄膜可熱成形。
[0037]根據(jù)本發(fā)明的可密封的模塑體是優(yōu)選的，因?yàn)樵搹?fù)合薄膜的拉伸強(qiáng)度大于50牛頓，抗撕裂性大于10牛頓，粘結(jié)粘合作用(bonding adhesion)大于1.7牛頓,在38?和90%相對濕度下最大為10g/m2/24h水蒸氣的滲透性，在23°C和50%相對濕度下最大為3cm3/m2/24h 二氧化碳的滲透性,和/或在23°C和50%相對濕度下最大為1.5cm3/m2/24h氧氣的滲透性。
[0038]還優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合薄膜的物理性能應(yīng)當(dāng)至少符合MIL-PRF-44073F “在可撓曲的小袋內(nèi)包裝食品(Packaging of Food in Flexible Pouches) ”用的〃性能規(guī)范(Performance Specification)〃。
[0039]還優(yōu)選復(fù)合薄膜以多片片材部件(sheet piece)形式存在，和可由兩片復(fù)合薄膜生產(chǎn)模塑體。在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選各片復(fù)合薄膜相同或不同，至少一個復(fù)合薄膜是可熱成形的。
[0040]本發(fā)明的另一主題是生產(chǎn)可密封的模塑體的方法，其中通過熱成形，在一片復(fù)合薄膜內(nèi)形成凹陷(recess)，其方式使得非織造材料的外層面向外，根據(jù)權(quán)利要求1_15之一的第二片復(fù)合薄膜與第一片復(fù)合薄膜接觸，其方式使得各密封層彼此面對，和在填充模塑體的凹陷之后，通過施加熱到接觸區(qū)域上，將兩片復(fù)合薄膜密封在一起。[0041 ] 在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，作為本發(fā)明基礎(chǔ)的復(fù)合薄膜，因此可密封的模塑體可由其形成的復(fù)合薄膜包括至少三層，其中每一層用層壓粘合劑層連接，外層之一形成為密封層，其他外層包括非織造材料，和至少一層中間層是阻擋層，其中復(fù)合薄膜是可生物降解的。
[0042]形成優(yōu)選的復(fù)合薄膜，其方式使得密封層的厚度為10至100μπι，優(yōu)選30至70 μ m，和尤其優(yōu)選50 μ m，層壓的粘合劑層的厚度為I至10 μ m，優(yōu)選2至5 μ m，和尤其優(yōu)選3 μ m,非織造材料的外層的厚度為0.1至Imm,優(yōu)選0.2至0.5mm,和尤其優(yōu)選0.3mm,和至少一層阻擋層的厚度為5至50 μ m,優(yōu)選10至30 μ m,和尤其優(yōu)選20 μ m。
[0043]另外，優(yōu)選的復(fù)合薄膜含有I至5，優(yōu)選3和尤其優(yōu)選2層阻擋層。
[0044]根據(jù)本發(fā)明，形成復(fù)合薄膜，其方式使得復(fù)合薄膜的一個外側(cè)可密封。這些類型的可密封的形成是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。這一復(fù)合薄膜側(cè)直接與待包裝的物品接觸。在這一情況下，條件是選擇與待包裝的物品直接接觸的材料面，其方式使得與待包裝的物品沒有發(fā)生相互作用。因此必須排除的是，包裝的物品將被包裝損壞，或者它們的活性將受到負(fù)面影響。
[0045]然而，與本發(fā)明有關(guān)的術(shù)語“可密封”還理解為適合于與另一復(fù)合薄膜的外側(cè)連接在一起的復(fù)合薄膜的外層的任何結(jié)構(gòu)。可通過與彼此粘合，接觸粘合或粘結(jié)各外層，進(jìn)行這一連接。在這一情況下，可使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的相應(yīng)的膠水或粘合劑或粘合試劑。
[0046]另外，復(fù)合薄膜具有阻擋層。這一阻擋層確保來自環(huán)境的介質(zhì)，例如水，水蒸氣，空氣，氧氣，二氧化碳和在大氣內(nèi)存在的其他物質(zhì)沒有進(jìn)入由復(fù)合薄膜形成的包裝內(nèi)部，到達(dá)包裝的物品并損壞包裝的物品。另一方面，阻擋層確保包裝的物品中的組分，尤其流體和/或液體，例如水不可能從氣泡內(nèi)部泄露出。
[0047]根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步重要的是復(fù)合薄膜的第二外側(cè)包括非織造材料或施加到外側(cè)上的非織造材料。這一非織造材料代表未與待包裝的物品接觸的所形成的包裝表面。
[0048]根據(jù)本發(fā)明，整個復(fù)合薄膜是可生物降解的。可生物降解性這一性能通過標(biāo)準(zhǔn)EN13432, ASTM D.6400_99UNI11183:2006 或 AS4736-2006 定義。實(shí)現(xiàn)了可生物降解性，因?yàn)槊芊鈱?，阻擋層，粘合劑層和非織造材料層包括天然生物聚合物，生物基聚合物，石油基聚合物或其混合物。此處?yōu)選粘合劑是可生物降解的粘合劑，例如聚氨酯粘合劑。
[0049]在這一情況下，天然生物聚合物選自纖維素，纖維素衍生物，淀粉和淀粉衍生物；生物基聚合物選自聚丙交酯，聚羥基丁酸酯，木質(zhì)素基熱塑性塑料，油基乙氧基丙烯酸酯；和石油基聚合物選自聚酯，聚氨酯，聚乙烯醇，聚對苯二甲酸己二酸丁二酯，聚琥珀酸丁二酯，聚己內(nèi)酯和聚乙交酯。在本發(fā)明的上下文中，應(yīng)當(dāng)理解，紙張或紙纖維也可選擇作為天然生物聚合物。其他合適的可生物降解的聚合物是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，例如在DE19630235A1, DE19811773A1 和 DE19811226A1 中描述的那些。
[0050]在復(fù)合薄膜的外側(cè)上存在的或者形成復(fù)合薄膜的外側(cè)的非織造材料也是可生物降解的。合適的非織造材料例如根據(jù)DE4409465A1是已知的。非織造材料含有至少一種可降解的聚合物/共聚物纖維，或通過包含淀粉和/或添加發(fā)酵淀粉而可降解的聚合物/共聚物纖維，其選自天然聚合物或用合成聚合物改性的天然聚合物，和/或通過生物淀粉，例如土豆，甜菜，甘蔗，玉米，和小麥等改性過的合成聚合物纖維，尤其聚烯烴和/或聚酯/共聚酯的那些，它們可例如由通過細(xì)菌菌株改性的淀粉，發(fā)酵淀粉產(chǎn)品或者植物獲得，例如土豆，油菜籽等以及還組合數(shù)種可能不同的各種可生物降解的聚合物纖維和/或天然纖維或共聚酰胺和/或生物纖維，例如黃麻，大麻，亞麻或類似物和/或可降解的聚集體和/或可降解的薄膜。套毛或非織造材料可被構(gòu)造為疏水或親水的，這取決于各自的應(yīng)用領(lǐng)域。
[0051]可例如通過纖維化，由薄膜生產(chǎn)非織造纖維，但非織造纖維也可包括紡絲纖維，作為套毛或非織造材料，所述紡絲纖維例如通過針織或水-射流增強(qiáng)(射流噴網(wǎng)成布法)而機(jī)械增強(qiáng)，或者熱增強(qiáng)或通過粘合劑增強(qiáng)，或者通過所有這些可能性的混合物增強(qiáng)。在這一情況下，薄膜以及也有紡絲纖維可預(yù)先拉伸一個或數(shù)個尺寸(dimensions)。然后可例如通過粘合劑，在層上施加套毛或非織造材料。在這一情況下，優(yōu)選非織造材料包括纖維長度為I至IOcm,優(yōu)選2至8cm,和尤其優(yōu)選4cm的套毛。
[0052]為了改進(jìn)復(fù)合薄膜的性能，條件是復(fù)合薄膜中的至少一層被形成為阻擋層。除了可生物降解性(它是聚合物本身固有的)以外，還將聚集體(aggregrates)添加到阻擋層中，或者將金屬和/或氧化物材料施加到阻擋層上，以便提供或者改進(jìn)阻擋性能。由聚乙烯醇形成的阻擋層例如根據(jù)DE19632799A1是已知的。含有金屬或氧化物材料的合適的阻擋層根據(jù)DE4328767A1是已知的。在金屬的情況下，尤其合適的是銀，鋁，鐵和類似物，同時在氧化物化合物的情況下，以下是尤其合適的:氧化鋁，氧化鈰，氧化鉿，氧化鎂，二氧化硅，一氧化娃，氧化鉭，二氧化鈦，氧化鈦(III), 一氧化鈦,氧化釔，氧化錯，一氧化錯和類似物或其混合物。尤其優(yōu)選的是阻擋層可生物降解，且包括纖維素衍生物，所述纖維素衍生物被金屬化或者含有二氧化硅和/或氧化鋁。
[0053]為了確保復(fù)合薄膜和由其生產(chǎn)的可密封或已密封的模塑體所要求的使用性能，有利的是復(fù)合薄膜的拉伸強(qiáng)度大于50牛頓，抗撕裂性大于10牛頓，粘結(jié)粘合作用大于1.7牛頓，在38 V和90 %相對濕度下最大為10g/m2/24h水蒸氣的滲透性，在23 °C和50 %相對濕度下最大為3cm3/m2/24h 二氧化碳的滲透性,和/或在23°C和50%相對濕度下最大為1.5cm3/m2/24h氧氣的滲透性。
[0054] 重要的是強(qiáng)調(diào)，關(guān)于這一點(diǎn)，復(fù)合薄膜的阻擋性能應(yīng)當(dāng)在兩個方向上均有效。重要的是保護(hù)包含在模塑體內(nèi)的物品避免環(huán)境影響，從而避免來自外部的作用的影響。然而，還必須確保包含在模塑體內(nèi)的物品沒有泄露出該模塑體。[0055]所述的復(fù)合薄膜特別適合于形成可密封的模塑體，然后所述可密封的模塑體以口服施加生物制劑的密封形式提供。
[0056]因此，本發(fā)明的主題也是可密封的模塑體，它由本文描述的兩片材部件的復(fù)合薄膜形成。在這一情況下，根據(jù)本發(fā)明條件是，單獨(dú)的片中復(fù)合薄膜相同或不同地構(gòu)造。這意味著可在一個復(fù)合薄膜中，與其他復(fù)合薄膜不同地構(gòu)造層的順序或者阻擋層的數(shù)量。在任何情況下，必須構(gòu)造至少一層復(fù)合薄膜可熱成形，以便在其內(nèi)引入活性物質(zhì)。然而，根據(jù)本發(fā)明可提供熱形成一種復(fù)合薄膜的兩片，其中一種復(fù)合薄膜可以相同或不同于也在這一情況下的其他復(fù)合薄膜。然后有利的是熱形成兩片，若較大量的活性物質(zhì)被引入的話。
[0057]根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)可密封的模塑體的方法導(dǎo)致下述事實(shí):在一片復(fù)合薄膜內(nèi)通過熱成型，形成凹陷，其方式使得非織造材料的外層面向外，第二片相同的復(fù)合薄膜或者改性的復(fù)合薄膜與第一片復(fù)合薄膜接觸，各密封層面向彼此，和在填充模塑體之后，通過施加熱量到接觸區(qū)域，兩片復(fù)合薄膜密封在一起。根據(jù)本發(fā)明，尤其優(yōu)選的是兩片復(fù)合薄膜中的每一片通過熱成形,形成凹陷。
[0058]然而，根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)可密封的模塑體的方法也可導(dǎo)致模塑體由其形成的復(fù)合薄膜不具有可熱密封的密封層的情況。在這一情況下，首先通過熱成形，形成模塑體，恰好如前面所述，和在用粘合劑、膠水和粘合層提供模塑體之后，和僅僅然后任選地在用待包裝的物品填充模塑體之后，通過引入另一復(fù)合薄膜密閉(密封)該模塑體。這一方法的變體可以是有利的，若在常見的密封層情況下，施加熱量可對待包裝的物品造成負(fù)面影響的話。在這一情況下，使用粘合劑或膠水或粘合層也可限制在實(shí)際接觸位置的區(qū)域上。
[0059]根據(jù)本發(fā)明還提供形成模塑體，其方式使得小片之一中的過量的材料保留在密封接縫的區(qū)域內(nèi)。為此目的，例如使具有不同寬度的小片密封在一起。從密封接縫中凸出(projecting)的過量的材料然后可通過合適的方法印刷。從密封接縫中凸出的過量材料優(yōu)選按所需尺寸化，其方式使得與可能存在的印制(printing) —起，它還從整個誘餌，即用誘餌材料包封的模塑體中凸出且是可視的。
[0060]根據(jù)本發(fā)明，也可形成模塑體，以便獲得小袋或枕形包裝或條形包裝(stickpack)。這意味著本領(lǐng)域中已知的任何包裝形式是合適的且在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0061]也是可能且在本發(fā)明范圍內(nèi)的是形成小袋形式或枕形包裝形式的模塑體。這意味著兩片復(fù)合薄膜密封在一起，以便形成在小袋或枕頭的四面上具有密封接縫的矩形或正方形模具。
[0062]根據(jù)本發(fā)明也預(yù)見到可模塑所謂條形包裝形式的復(fù)合薄膜，因?yàn)樗鼈兡壳坝糜诎b糖(糖條或瑞士咖啡糖(sugar stick)包)。在這一情況下，需要僅僅一種復(fù)合薄膜且必須沿著薄膜的行進(jìn)(running)方向折疊或彎曲，以便提供管狀模具。這一管狀模具然后可分成(sparate)單一模具，所述單一模具可用生物物質(zhì)或類似物填充，和之后密封且切割成單一劑型形式以供進(jìn)一步加工。
[0063]本發(fā)明的可密封或已密封的模塑體以特別的方式適用于生物制劑的口服施用。
[0064]在獸醫(yī)中生物活性或有效的試劑在此要理解為是生物制劑，這些以經(jīng)典和/或生物技術(shù)方式生產(chǎn)。此處尤其包括采用經(jīng)典或生物技術(shù)方法生產(chǎn)的人類藥物，獸藥，避孕品和滅活疫苗，活體疫苗或減活疫苗形式的疫苗。除了實(shí)際的活性物質(zhì)以外，所制備的活性物質(zhì)相應(yīng)地也可含有生理學(xué)上可耐受，進(jìn)而本身沒有以損壞方式起作用的添加劑，賦形劑和助劑。
[0065]在本發(fā)明的意義上，術(shù)語“ 口服”或“口服施用”要理解為通過經(jīng)過人類或動物的口(經(jīng)口)施用物質(zhì)。因此，該物質(zhì)可以在口腔內(nèi)釋放和/或再吸收。在本發(fā)明的意義上，口服生物制劑還包括僅僅在胃部或者在腸道內(nèi)釋放和/或再吸收的制劑。
[0066]由可生物降解的材料生產(chǎn)模塑體本身。因此,引入用活性物質(zhì)填充的模塑體到環(huán)境中，甚至在相對大的用量下是生態(tài)學(xué)不令人反對的。可根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，例如EN13432，ASTMD.6400-99UNI11183:2006或AS4736-2006的條件，進(jìn)行可生物降解性的測試。
[0067]另外，可對模塑體滅菌。取決于待施加的活性物質(zhì)，制劑和/或完全填充與密封的模塑體必須進(jìn)行滅菌。可通過熱或化學(xué)方法，或者通過富含能量的輻射線，進(jìn)行滅菌。復(fù)合薄膜中的材料必須相對于滅菌是穩(wěn)定的。
[0068]由于阻擋層而導(dǎo)致模塑體和/或復(fù)合薄膜對來自環(huán)境的起作用的物質(zhì)，例如水，水蒸氣，氧氣，二氧化碳和在大氣內(nèi)包含的其他物質(zhì)幾乎不可滲透。因?yàn)樗龅奈镔|(zhì)的作用導(dǎo)致在模塑體內(nèi)存在的生物制劑經(jīng)常非常敏感且可被損壞并喪失它們的功效。因此，生物制劑必須受到保護(hù)，避免這些環(huán)境影響。
[0069]形成復(fù)合薄膜，其方式使得與生物制劑接觸的聚合物層不與它們相互作用，和尤其沒有產(chǎn)生損壞效果。
[0070]在模塑體的外側(cè)上提供的非織造材料最終完成不同的任務(wù)。非織造材料可被構(gòu)造為疏水，親水，疏脂或親脂，這取決于所使用的起始材料的選擇。進(jìn)一步地，非織造材料代表模塑體的擴(kuò)大的有效表面。若因目標(biāo)動物的動作導(dǎo)致模塑體被打開或爆開，則包含在其內(nèi)的液體或粘稠形式的制劑沒有完全跑出，而是在顯著的程度上被非織造材料吸附。這意味著另外，制劑保留在與目標(biāo)動物接觸的區(qū)域內(nèi)和因此被目標(biāo)動物口服攝取生物制劑的可能性增加?？赏ㄟ^生物的合適的蓋侖制劑，例如在液體的情況下，增加粘度，從而增強(qiáng)這一效果O
[0071]然而,通過表面性能的合適構(gòu)造,非織造材料也可適合于改進(jìn)其他材料對表面的粘合性。因此，可將模塑體例如引入到誘餌內(nèi)，其中誘餌材料是例如脂肪?？梢虼诉€針對其他誘餌材料，例如蛋白質(zhì)，碳水化合物和類似物相應(yīng)地調(diào)節(jié)或選擇表面性能，以便改進(jìn)粘合性。按照這一方式，誘餌材料對模塑體表面的粘合性被增強(qiáng)，和誘餌中兩種組分的分離變得困難。
[0072]最后，使用本文描述的本發(fā)明的可密封的模塑體密封藥學(xué)物質(zhì)，特別是口服生物制劑和口服疫苗是本發(fā)明的另一主題。
[0073]現(xiàn)基于附圖和在其內(nèi)引入的實(shí)施方案的實(shí)例，更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。
[0074]圖1a和Ib示出了根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合薄膜I的實(shí)施方案的實(shí)例。在圖1a中，示出了含兩層外層2和3的復(fù)合薄膜I。含兩層外層的復(fù)合薄膜I是復(fù)合薄膜的最簡單形式。復(fù)合薄膜一般地包括至少兩層和這兩層自然是外層。
[0075] 根據(jù)本發(fā)明，外層2必須包括某些性能。一層外層2必須具有至少密封能力。這意味著這一層2可以用另一復(fù)合薄膜來密封，所述另一復(fù)合薄膜有具有密封能力的外層，或者在通過形成例如管道而改變鋼板外層2的幾何布局之后，具有密封能力的外層2可以用相同的外層2密封。外層2除了密封能力以外，兩層外層2也可形成為阻擋層或載體層。也可能且在本發(fā)明范圍內(nèi)的是這些能力固有地結(jié)合在單一層內(nèi)，然后形成外層2。[0076]根據(jù)本發(fā)明，其他外層3也必須包括某些性能。如圖1a所示，其他外層3具有粗糙或不均勻或微結(jié)構(gòu)化的表面。為了粘合可能成為誘餌的一部分的進(jìn)一步的材料，這種表面改性是重要的。正如本文已經(jīng)描述的，本發(fā)明的密封的模塑體是誘餌的一部分，它必須在模塑體周圍形成。這一誘餌然后被用于給動物施用在密封的模塑體內(nèi)包含的生物制劑。本領(lǐng)域中已知的復(fù)合薄膜根本不具有任何不均勻或粗糙或微結(jié)構(gòu)化的表面。
[0077]在圖1b中，示出了本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案。外層2現(xiàn)在包括兩層子層4和6。子層4是密封層，而子層6是阻擋層或載體層。可例如通過共擠出工藝，形成含兩層子層4和6的這些外層2。這意味著外層2現(xiàn)在還顯示出密封性能，所述密封性能通過密封子層4進(jìn)入外層2內(nèi)。外層3包括非織造材料7。這也示出于圖1b中。
[0078]為了實(shí)現(xiàn)外層3的表面的粘合性能，根據(jù)本發(fā)明，也可改性外層3。在這一情況下，外層3包括至少非織造材料7，粘合劑材料(未示出)，粘性材料(未示出)或其組合。
[0079]圖2a和2b示出了本發(fā)明的復(fù)合薄膜I的進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案的實(shí)例。圖2a中所示的本發(fā)明的復(fù)合薄膜I由三層組成，其中通過層壓粘合劑層5，將每一層連接到相鄰層上。兩層外層之一形成為密封層4。第二外層7由非織造材料形成。發(fā)現(xiàn)阻擋層6在這些層之間。[0080]本發(fā)明的復(fù)合薄膜I的實(shí)施方案的實(shí)例具有大于一層阻擋層6，它被示出于圖2b中。示出了具有兩層阻擋層6的復(fù)合薄膜1，所述兩層阻擋層6通過層壓粘合劑層5連接在一起。通過層壓粘合劑層5，阻擋層之一被連接到密封層4上，和通過層壓粘合劑層5，阻擋層6之一被連接到含非織造材料的外層7上。
[0081]圖3示出了本發(fā)明的可密封的模塑體10的實(shí)施方案的實(shí)例。在每一情況下，也被放大示出的這些薄膜的區(qū)域的特征在于在這一附圖中的圓的各情況。通過兩片本發(fā)明的復(fù)合薄膜1，形成模塑體10。在該附圖的下部區(qū)域中示出且通過一片薄膜形成的一部分模塑體10具有下陷(depression)或凹陷,這可通過熱成形復(fù)合薄膜I而產(chǎn)生。在該附圖的上部區(qū)域中示出了本發(fā)明的第二片復(fù)合薄膜I。本發(fā)明的兩片復(fù)合薄膜I的薄膜相對于彼此對齊，以便每一密封層2面對彼此。在放大圖中，示出了復(fù)合薄膜I的示意性結(jié)構(gòu)，因?yàn)樗苍趫D2a中示出且在這一附圖的說明的范圍內(nèi)。作為一個實(shí)例，示出了具有一層阻擋層4的復(fù)合薄膜的實(shí)施方案。然而，也可通過本發(fā)明復(fù)合薄膜I的任何其他實(shí)施方案形成模塑體10。
[0082]在圖4a，4b和4c中示出了本發(fā)明的可密封的模塑體10的另一實(shí)施方案。如同在圖3的實(shí)施方案的實(shí)施例中的情況一樣，這一模塑體也通過兩片本發(fā)明的復(fù)合薄膜I的薄膜形成。然而，在圖4a和4b中示出了一個實(shí)施方案，其中在密封之前形成了這兩片薄膜。在這兩片薄膜內(nèi)形成了下陷或凹陷。示出了其中兩部分的可密封模塑體10相同的實(shí)施方案。在圖4a的放大的截圖(excerpts)中示出了由本發(fā)明的復(fù)合薄膜I中的薄膜片擁有的例舉結(jié)構(gòu)。
[0083]圖4a示出了可密封的模塑體10，其中本發(fā)明的復(fù)合薄膜I的多片片材部件尚未彼此接觸。復(fù)合薄膜I的多片片材部件已經(jīng)相對于彼此對齊，其方式使得可密封該模塑體。
[0084]在圖4b中示出了本發(fā)明的復(fù)合薄膜I的兩片薄膜彼此接觸，以便形成可密封的模塑體。在實(shí)踐中，當(dāng)按照這一方式排列薄膜片時，模塑體已經(jīng)被填充和隨后將被密封。
[0085]最后，在圖4c中示出了通過在復(fù)合薄膜I中輥壓，也可形成模具或可密封的模塑體10。 在這一實(shí)施方案中，外層2面向自身，且可被密封，形成接縫狀的結(jié)構(gòu)。然后可通過沿著管狀結(jié)構(gòu)(糖條或瑞士咖啡糖包裝)的行進(jìn)方向的額外密封，隔開所得管狀模具。根據(jù)圖4c也明顯的是其他外層3現(xiàn)面向外，且可用于進(jìn)一步粘合誘餌材料。為了實(shí)現(xiàn)它，可在外層3中包括非織造材料7 (未示出)。
[0086]圖5示出了在如本文描述的實(shí)施例2和3中展示的本發(fā)明復(fù)合薄膜上進(jìn)行的差示掃描量熱法(DSC)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
[0087]下述實(shí)施例更加詳細(xì)地解釋了本發(fā)明。
[0088]實(shí)施例1
[0089]第一實(shí)施方案的總體布置
[0090]如下所述形成本發(fā)明的模塑體:
[0091]由彼此密封的復(fù)合薄膜制造的模塑體是可生物降解的且可熱成形，從內(nèi)側(cè)到外側(cè)提供下述層結(jié)構(gòu):
[0092]?可生物降解的聚酯的密封層
[0093].具有反應(yīng)性N-CO基的可生物降解的雙組分粘合劑
[0094].可生物降解、金屬化的纖維素層的阻擋層
[0095].具有反應(yīng)性N-CO基的可生物降解的雙組分粘合劑
[0096].由粘膠纖維制造的可生物降解的非織造材料的有吸引力的材料的粘合層
[0097]實(shí)施例2
[0098]第二實(shí)施方案的總體布置
[0099]從內(nèi)側(cè)到外側(cè)提供下述層結(jié)構(gòu)的復(fù)合薄膜:
[0100].通過擠出層壓工藝連接到阻擋層上的可生物降解的聚酯的密封層
[0101].可生物降解、金屬化的PVdC層的阻擋層
[0102]?通過擠出層壓工藝連接到阻擋層的其他側(cè)上的可生物降解聚酯的密封層
[0103].可生物降解的非織造材料(粘膠纖維和纖維素纖維(I: l/w:w)的混合物)的有吸引力的材料的粘合層
[0104]實(shí)施例3
[0105]第三實(shí)施方案的總體布置
[0106]從內(nèi)側(cè)到外側(cè)提供下述層結(jié)構(gòu)的復(fù)合薄膜:
[0107].通過擠出涂布工藝連接到阻擋層上的可生物降解的聚酯的密封層
[0108].可生物降解、金屬化的聚丙交酯共混物層(Coex箔)的阻擋層
[0109]?通過擠出層壓工藝連接到阻擋層的其他側(cè)上的可生物降解聚酯的密封層
[0110].由粘膠纖維制造的可生物降解的非織造材料的有吸引力的材料的粘合層
[0111]實(shí)施例4
[0112]DSC 實(shí)驗(yàn)
[0113]圖5示出了采用根據(jù)實(shí)施例2和3形成的復(fù)合薄膜進(jìn)行的DSC實(shí)驗(yàn)。
[0114]采用DSC204F1 -差示掃描量熱計(jì)(制造商:NETZSCH Ger a tebau GmbH，德國)，在ΙΟΚ/min的加熱速率下，在0-300°C的范圍內(nèi)，在氮?dú)庀逻M(jìn)行實(shí)驗(yàn)。進(jìn)行兩個加熱循環(huán)，這兩個加熱循環(huán)被范圍從300至_20°C的溫度范圍內(nèi)的一個冷卻循環(huán)中斷。
[0115]如圖5所示，標(biāo)記為實(shí)施例2和實(shí)施例3的兩個樣品在約100°C下的第一加熱循環(huán)中顯示出峰。這一峰被認(rèn)為與樣品內(nèi)存在的濕度損失有關(guān)。在冷卻循環(huán)過程中，這兩個樣品在幾乎相同的溫度下顯示出結(jié)晶峰。在第二加熱循環(huán)中，這兩個樣品在幾乎相同的溫度下也顯示出結(jié)晶熔融峰。
[0116]令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，即使復(fù)合薄膜的結(jié)構(gòu)和或化學(xué)組成極端不同，但在第一加熱循環(huán)期間復(fù)合材料被再調(diào)節(jié)過之后，本發(fā)明的復(fù)合薄膜的熱行為相當(dāng)類似。
[0117]附圖標(biāo)記的目錄
[0118]I復(fù)合薄膜
[0119]2第一外層
[0120]3第二外層
[0121]4密封層
[0122]5層壓粘合劑層
[0123]6阻擋層/載體層
[0124]7非織造材料層
[0125]10可密封的模塑體
【權(quán)利要求】
1.由至少一種復(fù)合薄膜形成的用于包裝口服生物制劑，尤其口服疫苗的可密封的模塑體， 其中該復(fù)合薄膜包括兩層外層， 外層之一形成為密封層，或者阻擋層或載體層，和 另一層外層具有粗糙或不均勻或微結(jié)構(gòu)化的表面或者包括至少非織造的材料，粘合劑材料，粘性材料或其組合。
2.權(quán)利要求1的可密封的模塑體，其中復(fù)合薄膜包括至少三層， 外層之一形成為密封層， 另一層外層包括非織造材料和 至少一層中間層是阻擋層和/或載體層。
3.權(quán)利要求1或2的可密封的模塑體，其中復(fù)合薄膜是可生物降解的。
4.權(quán)利 要求1，2或3的可密封的模塑體，其中用粘合劑層將相鄰層連接在一起。
5.權(quán)利要求4的可密封的模塑體，其中粘合劑層是層壓粘合劑層形式，或者擠出粘合劑層形式，或者前面所述的粘合劑層的結(jié)合形式。
6.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的可密封的模塑體，進(jìn)一步特征在于密封層，阻擋層，粘合劑層，非織造材料，粘合劑材料，和/或粘性材料由天然生物聚合物制成，所述天然生物聚合物包括生物基聚合物，石油-基聚合物或其混合物。
7.權(quán)利要求6的可密封的模塑體，進(jìn)一步特征在于天然生物聚合物選自纖維素，纖維素衍生物，淀粉和淀粉衍生物；生物基聚合物選自聚丙交酯，聚羥基丁酸酯，木質(zhì)素基熱塑性材料，油基乙氧基丙烯酸酯；和石油基聚合物選自聚酯，聚氨酯，聚乙烯醇，聚對苯二甲酸己二酸丁二酯，聚琥珀酸丁二酯，聚己內(nèi)酯和聚乙交酯。
8.權(quán)利要求6或7的可密封的模塑體，進(jìn)一步特征在于聚合物被金屬化。
9.權(quán)利要求4-8任何一項(xiàng)的可密封的模塑體，進(jìn)一步特征在于粘合劑是可生物降解的聚氨酯粘合劑。
10.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的可密封的模塑體，進(jìn)一步特征在于阻擋層是可生物降解的且包括金屬化的纖維素衍生物或含二氧化硅和/或氧化鋁的纖維素衍生物。
11.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的可密封的模塑體，進(jìn)一步特征在于非織造材料包括平均纖維長度為1-lOcm，優(yōu)選2-8cm，和尤其優(yōu)選4cm的套毛。
12.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的可密封的模塑體，進(jìn)一步特征在于阻擋層對流體，亦即水，空氣，氧氣和二氧化碳具有阻擋效應(yīng)。
13.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的可密封的模塑體，進(jìn)一步特征在于 密封層的平均厚度為10至100 μ m，優(yōu)選30至70 μ m，和尤其優(yōu)選50 μ m, 粘合劑層的厚度為I至10 μ m，優(yōu)選2至5 μ m，和尤其優(yōu)選3 μ m, 非織造材料的外層的厚度為0.1至Imm,優(yōu)選0.2至0.5mm和尤其優(yōu)選0.3mm,和至少一層阻擋層的厚度為5至50 μ m,優(yōu)選10至30 μ m,和尤其優(yōu)選20 μ m。
14.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的可密封的模塑體，進(jìn)一步特征在于復(fù)合薄膜含有I至5，優(yōu)選3，和尤其優(yōu)選2層阻擋層。
15.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的可密封的模塑體，進(jìn)一步特征在于復(fù)合薄膜可熱成形。
16.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的可密封的模塑體，進(jìn)一步特征在于復(fù)合薄膜的拉伸強(qiáng)度大于50牛頓,抗撕裂性大于10牛頓，粘結(jié)粘合作用(bonding adhesion)大于1.7牛頓，在38°C和90%相對濕度下最大為10g/m2/24h水蒸氣的滲透性，在23°C和50%相對濕度下最大為3cm3/m2/24h 二氧化碳的滲透性,和/或在23°C和50%相對濕度下最大為1.5cm3/m2/24h氧氣的滲透性。
17.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的可密封的模塑體，進(jìn)一步特征在于復(fù)合薄膜以多片片材部件(sheet piece)形式存在且可由兩片復(fù)合薄膜生產(chǎn)模塑體。
18.權(quán)利要求17的可密封的模塑體，進(jìn)一步特征在于各片的復(fù)合薄膜相同或不同，至少一個復(fù)合薄膜可熱成形。
19.權(quán)利要求17的可密封的模塑體的生產(chǎn)方法，其中 通過熱成形，在一片復(fù)合薄膜內(nèi)形成凹陷(recess)，其方式使得非織造材料的外層面向外，根據(jù)權(quán)利要求1-16之一的第二片復(fù)合薄膜與第一片復(fù)合薄膜接觸，其方式使得各密封層彼此面對，和 在填充模塑體的凹陷之后，通過施加熱到接觸區(qū)域上，將兩片復(fù)合薄膜密封在一起。
20.權(quán)利要求1-18任何一項(xiàng)的可密封的模塑體用于密封藥學(xué)物質(zhì)，特別是口服生物制劑和口服疫苗的用途 。
【文檔編號】A61J1/03GK103957864SQ201280054554
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月7日
【發(fā)明者】J·威爾克, C·凱瑟, P·舒斯特 申請人:Idt生物制劑有限公司