S1p受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的劑量方案的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及在需要該治療的哺乳動物(優(yōu)選人類)患者中治療多發(fā)性硬化癥的方法，其包括根據(jù)參考該患者的血液淋巴細胞計數(shù)所確定的給藥方案向該人類施用S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑。
【專利說明】SI P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的劑量方案
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的劑量方案。更具體地，本發(fā)明涉及利用SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑治療患有自身免疫疾病或病癥(例如多發(fā)性硬化癥)的患者的劑量方案。
【背景技術】
[0002]SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑是作為一或多種神經(jīng)鞘胺醇-1-磷酸酯受體(例如SlPl至S1P8)的激動劑傳導信號的化合物。激動劑與SlP受體的結合可使得(例如)細胞內(nèi)異三聚體G-蛋白解離成G a -GTP及G β Y -GTP,及/或增加被激動劑占據(jù)的受體的磷酸化，及/或激活下游信號傳導通路/激酶。
[0003]SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑是可用于治療哺乳動物(尤其人類)的多種病況的治療性化合物。例如，已在大鼠(皮膚、心臟、肝臟、小腸)、狗(腎)及猴(腎)模型中證實SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑在防止移植排斥中的功效。此外，由于其免疫調(diào)節(jié)功效，SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑也可用于治療炎性及自身免疫疾病。已在人類中證實化學名為2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇的SlP受體激動劑(nienya.H.(芬戈莫德(fingolimod))在治療多發(fā)性硬化癥中的功效，多發(fā)性硬化癥是年輕人的神經(jīng)失能及最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病癥的主要原因。Mehling M等人，“FTY720TherapyExerts Differential Effects on T Cell Subsets in Multiple Sclerosis，，，Neurology, 2008, 71(16):1261-7 ；及 Kappos L 等人，“Oral Fingolimod(FTY720)forRelapsing Multiple Sclerosis”，New England Journal of Medicine, 2006 年 9 月 14日；355 (11):1124-40)。
[0004]SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑可在治療劑量下產(chǎn)生負性頻率效應(negativechronotropic effect),即其可降低心節(jié)律，如在例如Schmouder R.等人，^FTY720:Placebo-Controlled Study of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm inHealthy Subjects”，J.Clin.Pharmacol.2006;46;895 中所述。施用 1.25mg FTY720 可誘導心率減少大約8次/分鐘。由于此副作用，SlP調(diào)節(jié)劑或激動劑療法可能需要在密切的醫(yī)學監(jiān)視下開始以檢查心節(jié)律維持在可接受的水平。這可涉及患者住院，其使得治療更加昂貴且復雜。
[0005]對于作為SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的藥物而言，和一般藥物一樣，需要以最低有效量向患者施用該藥物，以便將藥物的任何已知副作用以及任何未知副作用最小化。若且在一定程度上基于接受藥物的個體患者的特定性質(zhì)確定最低有效劑量(即，若依照個性化給藥方案施用藥物)，則將大大增加對接受此藥物的具體患者的益處。
[0006]本發(fā)明涉及施用SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑用于治療自身免疫疾病(例如多發(fā)性硬化癥)的個性化給藥方案。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]本發(fā)明涉及在需要該治療的哺乳動物患者(優(yōu)選人類)中治療自身免疫疾病的方法，其包括依照參考該患者的血液淋巴細胞計數(shù)確定的個性化給藥方案向患者施用作為SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥。此方法在下文中稱作“本發(fā)明方法”。
[0008]本發(fā)明的更具體實施方案涉及本發(fā)明方法，其中該自身免疫疾病是多發(fā)性硬化癥。
[0009]本發(fā)明的另一更具體實施方案涉及本發(fā)明方法，其中若需要，調(diào)節(jié)參考患者的血液淋巴細胞計數(shù)所確定的日劑量，以使其不小于約0.5mg/天且不大于約5.0mg/天。
[0010]本發(fā)明的另一更具體實施方案涉及本發(fā)明方法，其中若需要，調(diào)節(jié)參考患者的血液淋巴細胞計數(shù)所確定的日劑量，以使其不小于約0.2mg/天且不大于約5.0mg/天。
[0011]本發(fā)明的另一更具體實施方案涉及本發(fā)明方法，其中若需要，調(diào)節(jié)參考患者的血液淋巴細胞計數(shù)所確定的日劑量，以使其不小于約0.25mg/天且不大于約5.0mg/天。
[0012]本發(fā)明的另一更具體實施方案涉及本發(fā)明方法，其中若患者的血液淋巴細胞計數(shù)高于血液淋巴細胞目標水平，則增加SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的日劑量，且若患者的血液淋巴細胞計數(shù)低于血液淋巴細胞目標水平，則減少該日劑量。
[0013]本發(fā)明的另一更具體實施方案涉及本發(fā)明方法，其中若患者的血液淋巴細胞計數(shù)高于血液淋巴細胞目標水平，則增加SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的日劑量，且若患者的血液淋巴細胞計數(shù)低于血液淋巴細胞目標水平，則減少該日劑量，且其中血液淋巴細胞目標水平是大于0.2X10e9/L且小于0.5X10e9/L的血液淋巴細胞計數(shù)。
[0014]本發(fā)明的另一更具體實施方案涉及本發(fā)明方法，其中若患者的血液淋巴細胞計數(shù)高于血液淋巴細胞目標水平，則增`加SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的日劑量，且若患者的血液淋巴細胞計數(shù)低于血液淋巴細胞目標水平，則減少該日劑量，且其中血液淋巴細胞目標水平大于0.2X10e9/L且小于1.0X10e9/L的血液淋巴細胞計數(shù)。
[0015]本發(fā)明的另一更具體實施方案涉及本發(fā)明方法，其中通過由以下方法步驟“a”至“e”組成的方法來確定欲向患者施用的維持劑量:
[0016](a)以介于約1.0mg/天與約2.0mg/天之間的導入劑量(Introductory Dosage)向患者施用SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑或其藥學上可接受的鹽或前藥并持續(xù)整個導入期(Introductory Period)；
[0017](b)比較在導入期結束時所測定的患者的血液淋巴細胞計數(shù)與血液淋巴細胞目標水平；
[0018](c) (i)若在導入期結束時所測定的患者的血液淋巴細胞計數(shù)等于血液淋巴細胞目標水平或在其范圍內(nèi)，則以與導入劑量大約相同的維持劑量向個體施用SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑；或者，
[0019](ii)若在導入期結束時所測定的患者的血液淋巴細胞計數(shù)低于血液淋巴細胞目標水平，則以導入后劑量(Post-1ntroductory Dosage)向個體施用SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑并持續(xù)整個導入后時期(Post-1ntroductory Period),該導入后劑量是(A)比導入劑量少約40%與約60%之間及(B)約0.5mg/天中的較大者；或者，
[0020](iii)若在導入期結束時所測定的患者的血液淋巴細胞計數(shù)高于血液淋巴細胞目標水平，則以導入后劑量向個體施用SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑并持續(xù)整個導入后時期，該導入后劑量是㈧比導入劑量多約90%與約110%之間及⑶約5.0mg/天中的較小者；
[0021](d)若在導入后時期期間，以依照上述步驟(c) (ii)或步驟(c) (iii)所確定的導入后劑量向患者施用SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑或其藥學上可接受的鹽或前藥，則比較在導入后時期結束時所測定的患者的血液淋巴細胞計數(shù)與血液淋巴細胞目標水平；
[0022](e) (i)若在導入后時期結束時所測定的患者的血液淋巴細胞計數(shù)等于血液淋巴細胞目標水平或在其范圍內(nèi)，則以與導入后劑量大約相同的維持劑量向患者施用SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑；或者，
[0023](ii)若在導入后時期結束時所測定的患者的血液淋巴細胞計數(shù)低于血液淋巴細胞目標水平，則以維持劑量向個體施用SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑，該維持劑量是㈧比導入后劑量少約40%與約60%之間及(B)約0.5mg/天中的較大者；或者，
[0024](iii)若在導入后時期結束時所測定的患者的血液淋巴細胞計數(shù)高于血液淋巴細胞目標水平，則以維持劑量向個體施用SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑，該維持劑量是㈧比導入后劑量多約90%與約110%之間及⑶約5.0mg/天中的較小者。
[0025]本發(fā)明的另一更具體實施方案涉及上述發(fā)明方法，其包括步驟“a”至“e”，其中導入期為約14天，且其中導入后時期為約14天。
[0026]本發(fā)明的另一更具體實施方案涉及本發(fā)明方法，其中如上述步驟“a”至“e”中所述來確定SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的維持劑量，且其中，若步驟“b”中所涉及的血液淋巴細胞計數(shù)低于血液淋巴細胞目標水平，則在導入后時期期間依照步驟(C) (ii)以比導入劑量少約50%的劑量向個體施用SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑。
[0027]本發(fā)明的另一更具體實施方案涉及本發(fā)明方法，其中如上述步驟“a”至“e”中所述來確定SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的維持劑量，且其中，若步驟”b”中所涉及的血液淋巴細胞計數(shù)高于血液淋巴細胞目標水平，則在導入后時期期間依照步驟(c) (iii)以比導入劑量多約100%的劑量向個體施用SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑。
[0028]本發(fā)明的另一更具體實施方案涉及本發(fā)明方法，其中如上述步驟“a”至“e”中所述來確定SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的維持劑量，且其中導入劑量為約1.0mg/天。
[0029]本發(fā)明的另一更具體實施方案涉及本發(fā)明方法，其中如上述步驟“a”至“e”中所述來確定SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的維持劑量，且其中導入劑量為約1.0mg/天至約2.0mg/天。
[0030]本發(fā)明的另一更具體實施方案涉及本發(fā)明方法，其中如上述步驟“a”至“e”中所述來確定SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的維持劑量，且其中在導入期結束時與患者的血液淋巴細胞計數(shù)比較(即，如上述步驟“C”中所實施)的血液淋巴細胞目標水平不同于在導入后時期結束時與患者的血液淋巴細胞計數(shù)比較(即，如上述步驟“e”中所實施)的血液淋巴細胞目標水平。
[0031]本發(fā)明的另一更具體實施方案涉及本發(fā)明方法，其中如上述步驟“a”至“e”中所述來確定SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的維持劑量，且其中在導入期結束時與患者的血液淋巴細胞計數(shù)比較(即，如上述步驟“C”中所實施)的血液淋巴細胞目標水平是大于約0.2X10e9/L且小于約0.5X10e9/L的血液淋巴細胞計數(shù)，且在導入后時期結束時與患者的血液淋巴細胞計數(shù)比較(即，如上述步驟“e”中所實施)的血液淋巴細胞目標水平是大于約0.2X10e9/L且小于約1.0X 10e9/L的血液淋巴細胞計數(shù)。[0032]本發(fā)明的另一更具體實施方案涉及本發(fā)明方法，其中步驟(C)中所用的血液淋巴細胞目標水平及步驟(e)中所用的血液淋巴細胞目標水平各自獨立地處于以下范圍之一:
[0033](A)大于約 0.2X 10e9/L 且小于約 1.0X 10e9/L ；
[0034](B)大于約 0.2 X 10e9/L 且小于約 0.5 X 10e9/L ；
[0035](C)大于約 0.2 X 10e9/L 且小于約 0.7 X 10e9/L ；
[0036](D)大于約 0.3 X 10e9/L 且小于約 0.7 X 10e9/L ;及
[0037](E)大于約 0.3X 10e9/L 且小于約 1.0X 10e9/L。
[0038]本發(fā)明的另一更具體實施方案涉及本發(fā)明方法，其中SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑是式Ia或Ib的化合物，
[0039]
【權利要求】
1.一種在需要該治療的哺乳動物患者、優(yōu)選人類中治療自身免疫疾病的方法，其包括依照參考該患者的血液淋巴細胞計數(shù)所確定的給藥方案向該患者施用為SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥。
2.如權利要求1的方法，其中該自身免疫疾病是多發(fā)性硬化癥。
3.如權利要求1的方法,其中若該患者的血液淋巴細胞計數(shù)高于血液淋巴細胞目標水平，則增加該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的日劑量，且若該患者的血液淋巴細胞計數(shù)低于該血液淋巴細胞目標水平，則減少該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的日劑量。
4.如權利要求3的方法，其中若需要，對參考該患者的血液淋巴細胞計數(shù)所確定的該日劑量進行調(diào)節(jié)以使其不小于約0.5mg且不大于約5.0mg0
5.如權利要求4的方法，其中若需要，對參考該患者的血液淋巴細胞計數(shù)所確定的該日劑量進行調(diào)節(jié)以使其不小于約0.2mg且不大于約5.0mg0
6.如權利要求4的方法，其中若需要，對參考該患者的血液淋巴細胞計數(shù)所確定的該日劑量進行調(diào)節(jié)以使其不小于約0.25mg且不大于約5.0mg0
7.如權利要求3的方法，其包括: (a)以介于約1.0mg/天與約2.0mg/天之間的導入劑量向該患者施用該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑或其藥學上可接受的鹽或前藥并持續(xù)整個導入期； (b)將在該導入期結束時所確定的該患者的血液淋巴細胞計數(shù)與血液淋巴細胞目標水平進行比較； (c)(i)若在該導入期結束時所確定的該患者的該血液淋巴細胞計數(shù)等于該血液淋巴細胞目標水平或在其范圍內(nèi)，則以與該導入劑量大約相同的維持劑量向該個體施用該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑；或者， (?)若在該導入期結束時所確定的該患者的該血液淋巴細胞計數(shù)低于該血液淋巴細胞目標水平，則以導入后劑量向該個體施用該SIP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑并持續(xù)整個導入后時期，該導入后劑量是(A)比該導入劑量少約40%與約60%之間及(B)約0.5mg/天中的較大者；或者， (iii)若在該導入期結束時所確定的該患者的該血液淋巴細胞計數(shù)高于該血液淋巴細胞目標水平，則以導入后劑量向該個體施用該SIP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑并持續(xù)整個導入后時期，該導入后劑量是㈧比該導入劑量多約90%與約110%之間及⑶約5.0mg/天中的較小者； (d)若在該導入后時期期間，以依照上述步驟(c)(ii)或步驟(c) (iii)所確定的導入后劑量向該患者施用該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑或其藥學上可接受的鹽或前藥,則將在該導入后時期結束時所確定的該患者的該血液淋巴細胞計數(shù)與該血液淋巴細胞目標水平進行比較； (e)(i)若在該導入后時期結束時所確定的該患者的該血液淋巴細胞計數(shù)等于該血液淋巴細胞目標水平或在其范圍內(nèi)，則以與該導入后劑量大約相同的維持劑量向該患者施用該SlP受體調(diào)節(jié)劑或 激動劑；或者， (ii)若在該導入后時期結束時所確定的該患者的該血液淋巴細胞計數(shù)低于該血液淋巴細胞目標水平，則以維持劑量向該個體施用該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑，該維持劑量是(A)比該導入后劑量少約40%與約60%之間及(B)約0.5mg/天中的較大者；或者，(iii)若在該導入后時期結束時所確定的該患者的該血液淋巴細胞計數(shù)高于該血液淋巴細胞目標水平，則以維持劑量向該個體施用該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑，該維持劑量是(A)比該導入后劑量多約90%與約110%之間及⑶約5.0mg/天中的較小者。
8.如權利要求7的方法，其中步驟(c)(ii)⑶及(e)(ii)(B)中所述的日劑量是0.2mg/ 天而非 0.5mg/ 天。
9.如權利要求7的方法，其中步驟(c)(ii)⑶及(e)(ii)(B)中所述的日劑量是0.25mg/ 天而非 0.5mg/ 天。
10.如權利要求7、8或9中任一項的方法，其中該導入劑量是約1.0mg/天。
11.如權利要求7、8或9中任一項的方法，其中該導入期是約14天。
12.如權利要求7、8或9中任一項的方法，其中該導入后時期是約14天。
13.如權利要求4至12中任一項的方法，其中該血液淋巴細胞目標水平是大于約0.2X10e9/L且小于約0.5X10e9/L的血液淋巴細胞計數(shù)。
14.如權利要求4至12中任一項的方法，其中該血液淋巴細胞目標水平是大于約0.3X10e9/L且小于約0.7X10e9/L的血液淋巴細胞計數(shù)。
15.如權利要求7至12中任一項的方法，其中若步驟“b”中所涉及的該血液淋巴細胞計數(shù)低于該血液淋巴細胞目標水平，則在該導入后時期期間依照步驟(c) (ii)以比該導入劑量少約50%的劑量向該個體施用該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑。
16.如權利要求7至12中任一項的方法，其中若步驟“b”中所涉及的該血液淋巴細胞計數(shù)高于該血液淋巴細胞目標水平，則在該導入后時期期間依照步驟(c) (iii)以比該導入劑量多約100%的劑量向該個體施用``該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑。
17.如權利要求7至12中任一項的方法，其中如步驟“c”中所規(guī)定的在該導入期結束時與該患者的血液淋巴細胞計數(shù)進行比較的血液淋巴細胞目標水平不同于如步驟” e”中所規(guī)定的在該導入后時期結束時與該患者的血液淋巴細胞計數(shù)進行比較的血液淋巴細胞目標水平。
18.如權利要求7至12中任一項的方法，其中如步驟“c”中所規(guī)定的在該導入期結束時與該患者的血液淋巴細胞計數(shù)進行比較的血液淋巴細胞目標水平是大于0.2X10e9/L且小于0.5X10e9/L的血液淋巴細胞計數(shù)，且如步驟“e”中所規(guī)定的在該導入后時期結束時與該患者的血液淋巴細胞計數(shù)進行比較的血液淋巴細胞目標水平是大于0.2X10e9/L且小于1.0X 10e9/L的血液淋巴細胞計數(shù)。
19.如前述權利要求中任一項的方法，其中該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑是式Ia或Ib的化合物，
20.如前述權利要求中任一項的方法，其中該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑是1-{4-[1-(4_環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}_氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽或前藥。
21.如前述權利要求中任一項的方法，其中該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑是1-{4-[1-(4_環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}_氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的半富馬酸鹽。
22.一種用于在需要該治療的哺乳動物患者、優(yōu)選人類中治療多發(fā)性硬化癥的含有SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑或其藥學上可接受的鹽或前藥的藥物日單位的試劑盒，其中參考該患者的血液淋巴細胞計數(shù)來確定該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑或其藥學上可接受的鹽或前藥的日劑量。
23.如權利要求22的試劑盒，其中該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑或其藥學上可接受的鹽或前藥的日劑量是使用以下方法確定的維持劑量: (a)以介于約1.0mg/天與約2.0mg/天之間的導入劑量向該患者施用該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑或其藥學上可接受的鹽或前藥并持續(xù)整個導入期； (b)將在該導入期結束時所確定的該患者的血液淋巴細胞計數(shù)與血液淋巴細胞目標水平進行比較； (c)(i)若在該導入期結束時所確定的該患者的血液淋巴細胞計數(shù)等于該血液淋巴細胞目標水平或在其范圍內(nèi)，則以與該導入劑量大約相同的維持劑量向該個體施用該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑；或者， (ii)若在該導入期結束時所確定的該患者的血液淋巴細胞計數(shù)低于該血液淋巴細胞目標水平，則以導入后劑量向該個體施用該SIP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑并持續(xù)整個導入后時期，該導入后劑量是(A)比該導入劑量少約40%與約60%之間及(B)約0.5mg/天中的較大者；或者， (iii)若在該導入期結束時所確定的該患者的血液淋巴細胞計數(shù)高于該血液淋巴細胞目標水平，則以導入后劑量向該個體施用該SIP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑并持續(xù)整個導入后時期，該導入后劑量是⑴比該導入劑量多約90%與約110%之間及(ii)約5.0mg/天中的較小者； (d)若在該導入后時期期間，以依照上述步驟(c)(ii)或步驟(c) (iii)確定的導入后劑量向該患者施用該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑或其藥學上可接受的鹽或前藥,則將在該導入后時期結束時所確定的該患者的血液淋巴細胞計數(shù)與血液淋巴細胞目標水平進行比較； (e)(i)若在該導入后時期結束時所確定的該患者的血液淋巴細胞計數(shù)等于該血液淋巴細胞目標水平或在其范圍內(nèi)，則以與該導入后劑量大約相同的維持劑量向該患者施用該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑；或者， (ii)若在該導入后時期結束時所確定的該患者的血液淋巴細胞計數(shù)低于該血液淋巴細胞目標水平，則以維持劑量向該個體施用該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑，該維持劑量是(A)比該導入后劑量少約40%與約60%之間及(B)約0.5mg/天中的較大者；或者， (iii)若在該導入后時期結束時所確定的該患者的該血液淋巴細胞計數(shù)高于該血液淋巴細胞目標水平，則以維持劑量向該個體施用該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑，該維持劑量是(A)比該導入后劑量多約90%與約110%之間及⑶約5.0mg/天中的較小者。
24.如權利要求22或23的試劑盒，其中該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑是1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽或前藥。
25.如權利要求22、23或24的試劑盒，其中該SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑是1-{4-[1-(4_環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}_氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的半富馬酸鹽。
26.如權利要求22至25中任一項的試劑盒，其中如步驟“c”中所規(guī)定的在該導入期結束時與該患者的血液淋巴細胞計數(shù)進行比較的血液淋巴細胞目標水平是大于0.2X10e9/L且小于0.5X10e9/L的血液淋巴細胞計數(shù)，且如步驟“e”中所規(guī)定的在該導入后時期結束時與該患者的血液淋巴細胞計數(shù)比較的血液淋巴細胞目標水平是大于0.2X 10e9/L且小于1.0X 10e9/L的血液淋巴細胞計數(shù)。
27.如權利要求7至9或權利要求11至21中任一項的方法，其中該導入劑量是約2.0mg/ 天。
28.如權利要求7至9或13至21中任一項的方法，其中該導入期是約7天。
29.如權利要求7至9或13至21中任一項的方法，其中該導入后時期是約7天。
30.如權利要求7至9或13至21中任一項的方法，其中該導入期及該導入后時期的長度獨立地是約7天至約14天。
31.如權利要求4至12中任一項的方法，其中該血液淋巴細胞目標水平是大于約0.2X10e9/L且小于約1.0X 10e9/L的血液淋巴細胞計數(shù)。
32.如權利要求4至12中任一項的方法，其中該血液淋巴細胞目標水平是大于約0.3X10e9/L且小于 約1.0X 10e9/L的血液淋巴細胞計數(shù)。
33.如權利要求4至12中任一項的方法，其中該血液淋巴細胞目標水平是大于約0.2X10e9/L且小于約0.7X10e9/L的血液淋巴細胞計數(shù)。
34.如權利要求7的方法，其中用于步驟(c)中的血液淋巴細胞目標水平及用于步驟(e)中的血液淋巴細胞目標水平獨立地處于以下范圍之一: (A)大于約0.2X10e9/L 且小于約 1.0X10e9/L ； (B)大于約0.2X10e9/L 且小于約 0.5X10e9/L ； (C)大于約0.2X10e9/L 且小于約 0.7X10e9/L ； (D)大于約0.3X10e9/L且小于約0.7X10e9/L ;及 (E)大于約0.3X10e9/L 且小于約 1.0X 10e9/L。
【文檔編號】A61K31/397GK103889408SQ201280051765
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年10月18日 優(yōu)先權日:2011年10月21日
【發(fā)明者】E·瓦爾斯特倫 申請人:諾華股份有限公司