一種免疫調(diào)節(jié)新型化合物、其用途和包含其的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種式I所示的化合物，其中R為鹵族元素或C1-C6烷基。所述化合物具有S1P1受體激動(dòng)劑活性和選擇特異性，并具有顯著縮短的體內(nèi)半衰期，因此是優(yōu)質(zhì)第二代S1P1受體激動(dòng)劑。本發(fā)明還提供了所述化合物在制備用于治療由S1P1受體介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途，包含其的藥物組合物，以及采用所述化合物和藥物組合物治療由S1P1受體介導(dǎo)的疾病或病癥中的用途。
【專利說明】一種免疫調(diào)節(jié)新型化合物、其用途和包含其的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及具有SlPl受體激動(dòng)劑活性的新型化合物、包含所述化合物的藥物組合物、以及所述化合物和藥物組合物在制備由SlPl受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的疾病治療藥物中的用途和治療相關(guān)疾病中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]本領(lǐng)域公知，淋巴細(xì)胞需要鞘氨醇-1-磷酸一類受體(SlPl)的存在來從淋巴組織導(dǎo)出并進(jìn)入外周循環(huán)，而SlPl內(nèi)化會(huì)阻止淋巴細(xì)胞從淋巴組織導(dǎo)出并將這些重要的免疫細(xì)胞限制于淋巴組織中。
[0003]大量研究已表明，存在多種SlPl受體激動(dòng)劑，它們能夠結(jié)合到淋巴細(xì)胞上表達(dá)的同源受體并導(dǎo)致SlPl受體內(nèi)化，繼而阻止淋巴細(xì)胞導(dǎo)出。所以，SlPl受體激動(dòng)劑可通過阻止淋巴細(xì)胞的運(yùn)輸來降低人體啟動(dòng)免疫反應(yīng)的能力，因而可以作為免疫抑制劑用于治療各種自身免疫性疾病。
[0004]許多SlPl受體激動(dòng)劑已被描述過，其中最典型的化合物是FTY720(又名“芬戈莫德”)。目前諾華公司正以Gilenya的商品名推廣銷售FTY720，以用于治療多發(fā)性硬化癥。盡管FTY720具有臨床功效，但是其是一個(gè)非選擇性的SlP受體激動(dòng)劑，能激活若干SlP受體，如SlPl、S1P2、S1P3、S1P4、S1P5。其中，F(xiàn)TY720與S1P3的結(jié)合往往會(huì)導(dǎo)致一系列重要的副作用，如心動(dòng)過緩。因此，為了克服FTY720的副作用，許多制藥公司和生物技術(shù)公司一直在尋找更專一、更安全的第二代SlPl激動(dòng)劑。
[0005]除了提高靶點(diǎn)專一性外，縮短藥物即SlPl受體激動(dòng)劑在體內(nèi)的半衰期也是篩選第二代 SlP 激動(dòng)劑的重要目標(biāo)(Pan` 等人，2013, ACS Medicinal ChemistryLetters, 4,P333)。傳統(tǒng)上，較長半衰期的小分子藥物被認(rèn)為可取的，因?yàn)榘胨テ陂L可以避免藥品的頻繁使用。然而，作為免疫抑制劑藥物，較長半衰期可變成一個(gè)嚴(yán)重劣勢，其原因在于其將會(huì)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的運(yùn)輸被持續(xù)抑制，外周血淋巴細(xì)胞數(shù)減少，從而使得用藥者免疫功能低下，增加病毒性感染的風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床采用的SlPl受體激動(dòng)劑如FTY720即有這一缺陷。在發(fā)生感染的情況下，往往需通過停止藥物使得外周血淋巴細(xì)胞數(shù)盡快恢復(fù)到正常水平，以便能夠快速恢復(fù)人體免疫功能。FTY720在人體內(nèi)的半衰期長達(dá)4-7天，因此即便停止服用該藥物，需要在很長時(shí)間內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)才能恢復(fù)正常(Budde等人，2002，Journal of theAmerican Society of Nephrology, 13:1073-83)。
[0006]因此，目前本領(lǐng)域仍然需要開發(fā)新型的具有SlPl受體選擇性、且半衰期較短的SlPl受體激動(dòng)劑，以克服現(xiàn)有療法的缺陷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明人開展了藥物化學(xué)合成，并結(jié)合大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)及免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)等研究對(duì)合成的大量化合物進(jìn)行了篩選。研究發(fā)現(xiàn)，在以式IA所示的已被描述的化合物1-{4-[5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-芐基}-3-吖丁啶羧酸(Li 等人，2005，Journal of Medicinal Chemistry，48 (20) 6169-6173 ;本文又稱為
“化合物I”)的2-位置上添加鹵族元素或烷基可以獲得新的化合物，這些化合物經(jīng)由靜脈
和口服后，不僅保持了體外及體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)的藥效，并且鹵族元素取代所得的化合物經(jīng)兩
種給藥方式的半衰期均可以得到明顯降低。
[0008]:
【權(quán)利要求】
1.一種式I所示的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所示的化合物，其中，R為F、Cl或Br;或者R為C1-C3烷基，優(yōu)選甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物在制備用于治療由SlPl受體介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中，所述疾病或病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸炎 、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎、移植、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血-再灌注損傷、實(shí)體腫瘤、與血管生成有關(guān)的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒病、炎性腸病、胰島素和非胰島素依賴性糖尿病以及其它相關(guān)免疫疾病。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中，所述疾病或病癥選自多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸炎和牛皮癬。
6.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物和任選的藥學(xué)上可接受的載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為片劑、栓劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、糖衣劑、顆粒劑、干粉劑、口服溶液劑、注射用小針、注射用凍干粉針或大輸液； 優(yōu)選地，所述藥學(xué)上可接受的輔料選自稀釋劑、增溶劑、崩解劑、懸浮劑、潤滑劑、粘合齊?、填充劑、矯味劑、甜味劑、抗氧化劑、表面活性劑、防腐劑、包裹劑和色素。
8.一種治療由SlPl受體介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述受試者為哺乳動(dòng)物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其中，所述疾病或病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸炎、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎、移植、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血-再灌注損傷、實(shí)體腫瘤、與血管生成有關(guān)的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒病、炎性腸病、胰島素和非胰島素依賴性糖尿病以及其它相關(guān)免疫疾??； 優(yōu)選地，所述疾病或病癥選自多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸炎和牛皮癬。
【文檔編號(hào)】A61P37/06GK103450171SQ201310433018
【公開日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2013年9月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月22日
【發(fā)明者】鄭偉, 潘武賓, 楊欣 申請(qǐng)人:蘇州康乃德生物醫(yī)藥有限公司