專利名稱：制備s1p1受體調節(jié)劑及其晶體形式的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于制備式(Ia)的(R)-2-(9-氯-7-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)_2，3-二氫-IH-卩比咯并[1，2_a] Π引哚-I-基)乙酸、鹽及其晶體形式的鹽、方法和方法中間體。化合物(R) _2_ (9-氯-7-(4-異丙氧基-3-( 二氟甲基)節(jié)基氧基)-2,3-二氫-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚-I-基)乙酸已經被鑒定為SlPl受體調節(jié)劑，其可用于治療SlPl受體相關障礙，例如，由淋巴細胞介導的疾病和障礙、移植排斥、自身免疫性疾病和障礙、炎性疾病和障礙(例如，急性和慢性炎性病癥)、癌癥和特征為血管完整性的潛在缺陷或者與血管發(fā)生相關的病癥，如可為病理性的(例如，如可在炎癥、腫瘤發(fā)展和動脈粥樣硬化中發(fā)生)。
背景技術：
已經顯示SlPl受體激動劑例如通過調節(jié)白細胞運輸、隔離(sequester)次級淋巴組織中的淋巴細胞和/或者增強血管完整性從而具有至少一種免疫抑制、抗炎和/或者止血活性。因此，SlPl受體激動劑可用作免疫抑制劑，所述免疫抑制劑用于至少以下疾病而具有較小的副作用(諸如對全身性感染的免疫應答的損傷)自身免疫性疾病和障礙、炎性疾病和障礙(例如，急性和慢性炎性病癥)、移植排斥、癌癥和/或特征為血管完整性的潛在缺陷或者與血管發(fā)生相關的病癥，如可為病理性的(例如，如可在炎癥、腫瘤發(fā)展和動脈粥樣硬化中發(fā)生)。I-磷酸-鞘氨醇(S1P, sphingosine-1-phosphate)受體1-5構成了具有七個跨膜結構域的G蛋白偶聯(lián)受體的一個家族。這些受體稱為SlPl至S1P5(以前分別稱為內皮分化基因(EDG, endothelial differentiation gene)受體-I、-5、-3、-6 和-8 ；Chun 等人，Pharmacological Reviews, 54 :265-269, 2002),通過與鞘氨醇激酶催化的鞘氨醇磷酸化所產生的I-磷酸-鞘氨醇結合而活化。S1P1、S1P4和S1P5受體活化Gi但不活化Gq，而S1P2和S1P3受體活化Gi和Gq兩者。S1P3受體(而不是SlPl受體)響應于激動劑，伴隨細胞內鈣的增加?？紤]到對用于治療SlPl受體相關障礙的SlPl激動劑的不斷增長的需求，式(Ia)的化合物(R)-2_(9-氯-7-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-2，3-二氫-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚-I-基)乙酸已經顯示為重要的新化合物，參見PCT專利申請PCT/US2009/004851，將其內容通過引用的方式全文并入本申請，所述式(Ia)為
權利要求
1.選自以下的鹽 (R)-2-(9-氯-7-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)_2，3- 二氫-IH-吡咯并[I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸L-賴氨酸鹽； (R) -2- (9-氯-7- (4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-2，3- 二氫-IH-吡咯并[I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸鈉鹽； (R)-2-(9-氯-7-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)_2，3- 二氫-IH-吡咯并[I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸鈉鹽水合物； (R) -2- (9-氯-7- (4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-2，3- 二氫-IH-吡咯并 [I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸乙二胺鹽水合物； (R)-2-(9-氯-7-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)_2，3- 二氫-IH-吡咯并[I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸2-氨基-2-羥基甲基-丙烷-1，3- 二醇鹽； (R)-2-(9-氯-7-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)_2，3- 二氫-IH-吡咯并[I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸L-精氨酸鹽； (R) -2- (9-氯-7- (4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-2，3- 二氫-IH-吡咯并[I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸鋅鹽； (R)-2-(9-氯-7-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)_2，3- 二氫-IH-吡咯并[I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸鈣鹽； (R) -2- (9-氯-7- (4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-2，3- 二氫-IH-吡咯并[I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸N-甲基葡糖胺鹽； (R)-2-(9-氯-7-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)_2，3- 二氫-IH-吡咯并[I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸鉀鹽；和 (R)-2-(9-氯-7-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)_2，3- 二氫-IH-吡咯并[I, 2-a] Π引哚-I-基)乙酸續(xù)鹽。
2.權利要求I的鹽，其為(R)-2_(9-氯-7-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-2，3- 二氫-IH-吡咯并[1，2-a]吲哚-I-基)乙酸L-賴氨酸鹽。
3.權利要求2的鹽的晶體形式，其具有的X-射線粉末衍射圖包含在約6.9°和約11.4° 2 Θ處的峰。
4.權利要求2的鹽的晶體形式，其具有的X-射線粉末衍射圖包含在約6.9°、約11.4°、約 13. 7°、約 21. 7。和約 22. 9° 2 Θ 處的峰。
5.權利要求2的鹽的晶體形式，其具有的X-射線粉末衍射圖包含在約6.9°、約11.4°、約 13. 6°、約 13. 7°、約 19. 8°、約 20. 6°、約 21. 7°、約 22. 1° 和約 22. 9° 2Θ處的峰。
6.權利要求2的鹽的晶體形式，其具有的X-射線粉末衍射圖基本上如圖4中所示。
7.權利要求2-6中的任一項的鹽的晶體形式，其具有的差示掃描量熱法熱譜圖包含外推起始溫度為約213° C至約217° C的吸熱譜線。
8.權利要求2-6中的任一項的鹽的晶體形式，其具有的差示掃描量熱法熱譜圖包含外推起始溫度為約220° C至約224° C的吸熱譜線。
9.權利要求2-6中的任一項的鹽的晶體形式，其具有的差示掃描量熱法熱譜圖包含第一外推起始溫度為約213° C至約217° C ;以及第二外推起始溫度為約220° C至約224° C的吸熱譜線。
10.權利要求2-6中的任一項的鹽的晶體形式，其具有的差示掃描量熱法熱譜圖基本上如圖5中所示。
11.權利要求2-10中的任一項的鹽的晶體形式，其具有的熱重分析曲線顯示高至約110°C時的少于約O. 1%重量損失。
12.權利要求2-10中的任一項的鹽的晶體形式，其具有的熱重分析曲線基本上如圖5中所示。
13.權利要求2的鹽的晶體形式，其 1)X-射線衍射圖包含在約6.9°、約11. 4°、約13. 7°、約21. 7°和約22. 9° 2Θ處的峰；· 2)差示掃描量熱法熱譜圖包含外推起始溫度為約213°C至約217° C的吸熱譜線；和/或 3)熱重分析曲線顯示高至約110°C時的少于約O.1%重量損失。
14.權利要求2的鹽的晶體形式，其 1)X-射線衍射圖包含在約6.9°、約11.4°、約13. 6°、約13. 7°、約19. 8 °、約20.6°、約 21. 7°、約 22. I。和約 22. 9° 2 Θ 處的峰； 2)差示掃描量熱法熱譜圖包含第一外推起始溫度為約213°C至約217° C ;以及第二外推起始溫度為約220° C至約224° C的吸熱譜線；和/或 3)熱重分析曲線顯示高至約110°C時的少于約O.1%重量損失。
15.制備式(Ia)的(R)-2-(9-氯-7-(4-異丙氧基-3-(二氟甲基)節(jié)基氧基)-2，3-二氫-IH-吡咯并[1，2-a]吲哚-I-基)乙酸的L-賴氨酸鹽的方法
16.制備式(Ia)的(R)-2-(9-氯-7-(4-異丙氧基-3-(二氟甲基)節(jié)基氧基)-2，3-二氫-IH-吡咯并[1，2-a]吲哚-I-基)乙酸的L-賴氨酸鹽的方法
17.權利要求16的方法，其中所述接觸步驟的溶劑包括乙腈、四氫呋喃、丙酮或乙酸乙酯。
18.權利要求16的方法，其中所述接觸步驟的溶劑包括乙醇或異丙醇。
19.權利要求16-18中的任一項的方法，其中在所述(R)-2-(9-氯-7-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)_2，3-二氫-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚_1_基)乙酸和L-賴氨酸之間的摩爾比為約I. O: I. O-約I. O: I. 2。
20.權利要求16-19中的任一項的方法，所述方法進一步包括以下步驟分離所述(R) -2- (9-氯-7- (4-異丙氧基-3- ( 二氟甲基)節(jié)基氧基)-2, 3- 二氫-IH-卩比咯并[1，2-a]吲哚-I-基)乙酸的L-賴氨酸鹽。
21.權利要求20的方法，其中在所述分離后，所述(R)-2-(9-氯-7-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)_2，3-二氫-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚_1_基)乙酸的L-賴氨酸鹽具有約97%或更高的純度和約97%或更大的對映體過量。
22.制備式(Ia)的(R)-2-(9-氯-7-(4-異丙氧基-3-(二氟甲基)節(jié)基氧基)-2，3-二氫-IH-吡咯并[l，2_a]吲哚-I-基)乙酸的方法，所述式(Ia)為
23.權利要求22的方法，其中R6為CH2CH30
24.權利要求22或23的方法，其中所述水解步驟的堿包括氫氧化鈉。
25.權利要求22-24中的任一項的方法，其中所述水解步驟的溶劑包括二噁烷、甲醇和水。
26.權利要求22-25中的任一項的方法，其中所述水解進一步包括以下步驟分離所述(R) -2- (9-氯-7- (4-異丙氧基-3- ( 二氟甲基)節(jié)基氧基)-2, 3- 二氫-IH-卩比咯并[1，2-a]口引哚-I-基)乙酸。
27.權利要求26的方法，其中在所述分離后，所述(R)-2-(9-氯-7-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)_2，3-二氫-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚_1_基)乙酸具有約97%或更大的對映體過量。
28.通過權利要求15-21中的任一項的方法制備的鹽，其中所述鹽為(R)-2-(9-氯-7-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-2，3_ 二氫-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚-I-基)乙酸的或者通過權利要求22-27中的任一項的方法制備的(R) -2- (9-氯-7- (4-異丙氧基-3- ( 二氟甲基)節(jié)基氧基)-2, 3- 二氫-IH-卩比咯并[1，2-a]吲哚-I-基)乙酸的L-賴氨酸鹽。
29.制備式(IIk)的4-(氯甲基)-I-異丙氧基-2-(二氟甲基)苯的方法，所述式(IIk)為
30.權利要求29的方法，其中所述添加步驟的堿包括2-甲基丙-2-醇鉀。
31.權利要求29或30的方法，其中所述添加步驟的溶劑包括四氫呋喃。
32.權利要求29-31中的任一項的方法，其中所述水解步驟的氫氧化物堿包括氫氧化鈉。
33.權利要求29-32中的任一項的方法，其中所述水解步驟的溶劑包括乙醇。
34.權利要求29-33中的任一項的方法，其中所述還原劑包括BH3。
35.權利要求29-34中的任一項的方法，其中所述還原步驟的溶劑包括四氫呋喃。
36.權利要求29-35中的任一項的方法，其中所述氯化劑包括亞硫酰氯。
37.權利要求29-37中的任一項的方法，其中所述氯化步驟的溶劑包括甲苯。
38.組合物，其包含所述權利要求I或2的鹽，或所述權利要求3-14中的任一項的晶體形式。
39.權利要求38的組合物，其中所述鹽或所述晶體形式構成所述組合物的約97重量％或更多。
40.藥物組合物，其包含所述權利要求1、2或28的鹽，或所述權利要求3-14中的任一項的晶體形式和藥用載體。
41.用于制備組合物的方法，所述方法包括混合權利要求1、2或28的鹽，或所述權利要求3-14中的任一項的晶體形式和藥用載體。
42.治療個體中的SlPl受體相關障礙的方法，其包括向所述需要治療的個體給藥治療有效量的權利要求1、2或28的鹽，或者所述權利要求3-14中的任一項的晶體形式，或者權利要求40的藥物組合物。
43.權利要求1、2或28的鹽或權利要求3-14中的任一項的晶體形式在制備用于治療SlPl受體相關障礙的藥物中的用途。
44.權利要求1、2或28的鹽，或權利要求3-14中的任一項的晶體形式，或權利要求40的藥物組合物，其用于通過療法治療人或動物體的方法中。
45.權利要求1、2或28的鹽，或權利要求3-14中的任一項的晶體形式，或權利要求40的藥物組合物，其用于治療SlPl受體相關障礙的方法中。
46.權利要求42的方法，權利要求43的用途，權利要求44、45的鹽，或權利要求40的藥物組合物，其中所述SlPl受體相關障礙選自銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、克羅恩病、移植排斥、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、I型糖尿病、痤瘡、心肌缺血再灌注損傷、高血壓性腎病、腎小球硬化、胃炎、多肌炎、甲狀腺炎、白癜風、肝炎和膽汁性肝硬化。
47.下式的化合物
48.式(IIh)-E的化合物，或其鹽
49.式(IIh)-Z的化合物，或其鹽
50.權利要求48或49的化合物，其中R1、R2和R3各自為H，以及 R6為CH2CH3或叔丁基。
51.下式的化合物；或其鹽
52.下式的化合物；或其鹽
53.式(IIm)的化合物，或其鹽
54.權利要求53的化合物，其中R6為CH2CH3或叔丁基。
55.式(IIn)的化合物，或其鹽
56.權利要求55的化合物，其中R6為CH2CH3或叔丁基。
全文摘要
本發(fā)明涉及在制備式(Ia)的(R)-2-(9-氯-7-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸、鹽及其晶體形式中可用的鹽、方法和方法中間體?；衔?R)-2-(9-氯-7-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸已經被鑒定為S1P1受體調節(jié)劑，其可用于治療S1P1受體相關障礙，例如，由淋巴細胞介導的疾病和障礙、移植排斥、自身免疫性疾病和障礙、炎性疾病和障礙(例如，急性和慢性炎性病癥)、癌癥和特征為血管完整性的潛在缺陷或者與血管發(fā)生相關的病癥，如可為病理性的(例如，如可在炎癥、腫瘤發(fā)展和動脈粥樣硬化中發(fā)生)。
文檔編號A61P37/00GK102884064SQ201180022490
公開日2013年1月16日 申請日期2011年3月2日 優(yōu)先權日2010年3月3日
發(fā)明者R.M.瓊斯, D.J.巴扎德, T.加鮑伊, B.R.約翰遜, M.卡塞姆, T.O.希拉德, S.斯蒂恩 申請人:艾尼納制藥公司