激酶抑制劑多晶型物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明中描述了調(diào)節(jié)激酶活性（包括mTOR活性）的化合物的多晶型物、水合物和溶劑化物；和治療與激酶活性（包括mTOR活性）相關(guān)的疾病和病況的化合物、藥物組合物和方法。
【專利說明】激酶抑制劑多晶型物
[0001]本申請要求2011年8月11日提交的美國臨時申請61/522，624的優(yōu)先權(quán)，所述美國臨時申請的內(nèi)容以全文引用的方式并入。
[0002]發(fā)明背景
[0003]PI3K構(gòu)成了獨特而保守的可使磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’ -OH基團(tuán)磷酸化的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)激酶家族。PI3K家族包含15種具有獨特底物特異性、表達(dá)模式和調(diào)節(jié)模式的激酶。I類PI3K (pllO a、pllO β、pllO δ和pllO Y )典型地由酪氨酸激酶或G蛋白偶聯(lián)受體活化以產(chǎn)生被稱為PIP3的脂質(zhì)產(chǎn)物，所述產(chǎn)物接合下游效應(yīng)子，諸如Akt/roKl路徑中的那些，mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶。II和III類PI3-K通過合成PI (3)P和PI (3，4)P2在細(xì)胞內(nèi)運輸中起關(guān)鍵作用。
[0004]mTOR是與PI3K家族的脂質(zhì)激酶相關(guān)的絲氨酸-蘇氨酸激酶。mTOR牽涉于廣泛的生物過程中，包括細(xì)胞生長、細(xì)胞增殖、細(xì)胞運動性和存活。mTOR路徑的失調(diào)已經(jīng)報道于各種類型的癌癥中。mTOR是整合生長因子與調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)譯、營養(yǎng)攝取、自體吞噬和線粒體功能的營養(yǎng)信號的多功能激酶。
[0005]mTOR以兩種復(fù)合物形式存在，即mTORCl和mT0RC2。mTORCl含有raptor亞單元，并且mT0RC2含有rictor。這些復(fù)合物差異性地調(diào)節(jié)，并且具有獨特底物特異性和雷帕霉素(rapamycin)敏感性。例如，mTORCl使S6激酶(S6K)和4EBP1磷酸化，從而促進(jìn)增加的轉(zhuǎn)譯和核糖體生物合成以促進(jìn)細(xì)胞生長和細(xì)胞周期進(jìn)程。S6K還在反饋路徑中起作用以使PI3K/Akt活化減弱。mT0RC2對雷帕霉素一般不敏感。mT0RC2據(jù)認(rèn)為通過使一些AGC激酶(諸如Akt)的C末端疏水基序磷酸化而調(diào)控生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在許多細(xì)胞環(huán)境下，mT0RC2為Akt的S473位點的磷酸化所需。
[0006] 在過去十年中，mTOR已經(jīng)由于其在細(xì)胞生長控制中的作用和其在人類疾病中的參與而引起了相當(dāng)大的關(guān)注。mTor已經(jīng)牽涉于廣泛的病癥中，包括但不限于癌癥、糖尿病、肥胖、心血管疾病和神經(jīng)病癥。已經(jīng)顯示，mTOR通過整合細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外信號(諸如由生長因子、營養(yǎng)素、能量水平和細(xì)胞應(yīng)激介導(dǎo)的信號)來調(diào)控許多基礎(chǔ)生物過程，包括轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)譯、自體吞噬、肌動蛋白組織和核糖體生物合成。
[0007]因此，激酶(尤其蛋白激酶，諸如mTor和Akt ;以及脂質(zhì)激酶，諸如PI3K)是用于藥物開發(fā)的首要目標(biāo)。雖然具有所述目標(biāo)的抑制活性的化合物通常最初當(dāng)溶解于溶液中時評估其活性，但固態(tài)特征(諸如多晶型)也是重要的。藥物(諸如mTOR的抑制劑)的多晶型物可以具有不同化學(xué)和物理性質(zhì)，包括熔點、化學(xué)反應(yīng)性、表觀溶解度、溶出速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸氣壓和密度。這些性質(zhì)可以對加工或制備藥物和藥物產(chǎn)品的能力具有直接作用。此外，多晶型物通常是管理審查來自各個制造商的藥物產(chǎn)品的‘相同性’的因素。例如，多晶型現(xiàn)象已經(jīng)在許多數(shù)百萬美元和甚至數(shù)十億美元藥物，諸如華法林鈉(warfarin sodium)、法莫替丁(famotidine)和雷尼替丁(ranitidine)中進(jìn)行評估。多晶型可以影響藥物產(chǎn)品(諸如激酶抑制劑)的品質(zhì)、安全性和/或功效。
[0008]因此，仍然需要mTor和/或Akt以及脂質(zhì)激酶(諸如PI3K)的抑制劑的多晶型物。本發(fā)明滿足了這種需要，并且還提供了相關(guān)優(yōu)點。發(fā)明概要
[0009]在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種制備式I化合物的C型多晶型物的方法:
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種制備式I化合物的C型多晶型物的方法:
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)包括水。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)包括THF或二噁烷。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)包括包含有機(jī)溶劑和液態(tài)水的二元結(jié)晶系統(tǒng)。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述液態(tài)水按所述溶劑系統(tǒng)的體積計，以選自以下的量存在:約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約 90%、約 95 和 100%。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述液態(tài)水按所述溶劑系統(tǒng)的體積計，以約85%到約95%之間的量存在。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述一種或多種非C型多晶型物選自由以下組成的群組:A型、B型、D型、E型、F型、非晶型和其混合物。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述一種或多種非C型多晶型物包含至少50重量％A型多晶型物。
9.一種制備式I化合物的C型多晶型物的方法:
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述非無水條件包括呈選自水蒸氣和液態(tài)水的形式的水。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述非無水條件包括液態(tài)水。
12.—種制備式I化合物的A型多晶型物的方法:

13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述步驟(ii)包括使所述式I化合物由單溶劑系統(tǒng)再結(jié)晶。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述步驟(ii)包括使所述式I化合物由不含有二噁烷或THF的多溶劑系統(tǒng)再結(jié)晶。
15.—種制備式I化合物的A型多晶型物的方法:
16.—種制備式I化合物的A型多晶型物的方法:
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中步驟(ii)包括用活性炭處理所述式I化合物。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其中步驟(ii)包括在回流下用甲醇處理所述式I化合物。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述經(jīng)分離的A型多晶型物含有選自以下的量的鈀:少于約I重量％、少于約0.5重量％、少于約0.1重量％、少于約0.05重量％、少于約0.01重量％、少于約0.001重量％和少于約0.0001重量％。
20.—種式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽:
21.如權(quán)利要求20所述的多晶型，其中所述化合物是鹽酸鹽或二鹽酸鹽。
22.—種組合物，其包含式I化合物:
23.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述組合物包含C型多晶型物和A型多晶型物。
24.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中C型多晶型物與非C型多晶型物的總量的比率是大于約1:1。
25.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中C型多晶型物與非C型多晶型物的總量的比率是大于約9:1。
26.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述組合物是至少98重量％式I化合物。
27.一種藥物組合物，其包含治療有效量的式I化合物:
28.如權(quán)利要求27所述的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含所述式I化合物的一種或多種非C型多晶型物。
29.如權(quán)利要求28所述的組合物，其中C型多晶型物與非C型多晶型物的總量的比率是大于約1:1。
30.如權(quán)利要求27所述的組合物，其中所述組合物呈固體劑型。
31.一種治療mTOR相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括向需要其的個體施用如權(quán)利要求27所述的組合物。
32.—種下式的化合物:
33.如權(quán)利要求32所述的化合物，其中Η1-Η7中的至少一者經(jīng)氘原子置換。
34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中Η1-Η7中的每一者經(jīng)氘原子置換。
35.一種藥物組合物，其包含式I和III化合物，

36.一種組合物，其包含式I化合物的水合物或溶劑化物:

37.如權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述組合物包含所述式I化合物的呈水合形式或溶劑化形式的多于一種多晶型物。
38.如權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述組合物包含A型的水合物。
39.如權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述組合物包含A型的溶劑化物。
40.如權(quán)利要求39所述的組合物，其中所述溶劑化物是二甲基乙酰胺溶劑化物。
【文檔編號】A61K31/535GK103957918SQ201280043863
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年8月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月11日
【發(fā)明者】任平達(dá), 邁克爾·馬丁 申請人:因特利凱有限責(zé)任公司