藥物組合物和在治療咳嗽病況中的用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了包含多種具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物的組合物以及用該組合物治療咳嗽病況的方法和用途。
【專利說明】藥物組合物和在治療咳嗽病況中的用途
[0001]咳嗽是幫助大呼吸道一肺清除體內(nèi)分泌物、刺激物、外源顆粒物和微生物的防御性反射行為。當(dāng)沿著空氣通道的特殊細(xì)胞變得應(yīng)激性并觸發(fā)一連串事件時(shí)，發(fā)生咳嗽，導(dǎo)致高壓下空氣被沖出肺?？人苑瓷浒ㄈ齻€(gè)階段:吸入，對(duì)抗關(guān)閉的聲門的強(qiáng)迫呼出，和聲門打開之后空氣從肺中猛烈釋放出一通常伴有特征性的聲音?？人钥勺詣?dòng)發(fā)生和不自覺地發(fā)生。
[0002]盡管咳 嗽通常是痛苦的，但是咳嗽可有一個(gè)原因或多個(gè)原因的組合。例如，咳嗽可以是持續(xù)時(shí)間短的簡(jiǎn)單的病毒性上呼吸道感染，僅持續(xù)數(shù)周(急性咳嗽)。但是，咳嗽可以是持續(xù)的，持續(xù)若干周、若干月，或者甚至若干年(慢性咳嗽)。慢性咳嗽可由下述引起:連續(xù)的粘液流向喉嚨、哮喘、胃食管反流、包括慢性支氣管炎和肺部腫瘤的多種肺部病癥(disorder)、污染物、窒息、心血管病癥，和甚至某些藥劑，比如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑的副作用。在一些情況下，咳嗽作為防止將外源材料呼入肺的保護(hù)性機(jī)制，或作為伴有傳染性過程的保護(hù)性機(jī)制——從氣道排出不想要的粘液和病原體。但是，在慢性咳嗽的許多情況下，該機(jī)制沒有任何有用的作用，并可顯著影響一個(gè)人的整個(gè)生活方式，引起失眠、疲憊、煩惱、故作姿態(tài)(self consciousness)和社會(huì)局限性。身體上的后果可以是聲啞、大小便失禁、出汗和胸壁痛。因此，在咳嗽沒有任何有用作用的那些情況下，稱為鎮(zhèn)咳藥的用來抑制咳嗽的藥物組合物和/或治療性化合物的益處是高度期望的。
[0003]咳嗽的并發(fā)癥可分為急性的或慢性的。急性并發(fā)癥包括咳嗽性昏厥(當(dāng)咳嗽時(shí)間延長(zhǎng)且劇烈時(shí)，由于流向腦的血液增加而導(dǎo)致的暈眩)、失眠、咳嗽-誘導(dǎo)的嘔吐、引起自發(fā)性氣胸的濾過泡破裂(雖然這尚待證明)、結(jié)膜下出血或“紅眼”、咳嗽性排便且婦女中有脫垂現(xiàn)象、咳嗽性排尿。慢性并發(fā)癥是常見的并包括腹外疝或盆腔疝、下肋骨疲勞性骨折和肋軟骨炎。
[0004]即使咳嗽藥品是個(gè)人門診就醫(yī)的常見非處方藥，但其治療咳嗽的有效性是令人懷疑的。2006年，美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)提出了這樣的指導(dǎo)原則:認(rèn)為“大多數(shù)的非處方咳嗽藥劑是無效的”，并且若干研究報(bào)道似乎證實(shí)了該結(jié)論。例如，非阿片類鎮(zhèn)咳藥物右美沙芬作為咳嗽治療劑售賣。但是，其治療咳嗽的功效和適宜性是令人懷疑的，因?yàn)槠渑R床治療的表面上的成功歸因于安慰劑作用；右美沙芬自身對(duì)治療咳嗽沒有任何功效(Ramsey et al.，Br.J.Clin.Pharmacol.)。類似地，已顯示，減充血?jiǎng)﹤温辄S堿在豚鼠的檸檬酸誘導(dǎo)的咳嗽模型中有非常有限的功效(Minamizawa等人，J Pharmacol.Sc1.102 (I) ; 136-142，2006)，并且大多數(shù)的文獻(xiàn)對(duì)偽麻黃堿具有鎮(zhèn)咳作用沒有記載。事實(shí)上，盡管許多論文描述了偽麻黃堿對(duì)“咳嗽和傷風(fēng)(cold)”的作用(這在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域沒有什么意義)，但沒有人描述或者甚至檢驗(yàn)直接的鎮(zhèn)咳作用。最后，綜述文獻(xiàn)報(bào)道了，關(guān)于抗組胺藥苯海拉明對(duì)人類咳嗽的功效未在文獻(xiàn)中被明確證實(shí)(Bjornsdottir et al., Pharma.World Sc1.29 (6): 577-583，2007)。換句話說，沒有抗組胺藥對(duì)咳嗽具有功效的任何強(qiáng)有力的證據(jù)。
[0005]因而，仍需要開發(fā)具有鎮(zhèn)咳活性的藥物組合物和/或治療性化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明的許多方面公開了下述組合物，所述組合物包含多種具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物。治療性化合物，包括但不限于甲基黃嘌呤類化合物、非阿片類鎮(zhèn)咳劑、阿片類鎮(zhèn)咳劑、減充血?jiǎng)?、祛痰劑、粘液溶解劑、抗組胺、非留體類抗炎藥(NSAID)、神經(jīng)性疼痛劑、萜烯、ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑或其任何組合。本文公開的組合物可減少不想要的副作用和/或減輕與咳嗽病況有關(guān)的癥狀。本文公開的組合物可抑制與咳嗽有關(guān)的迷走神經(jīng)功能、抑制與咳嗽有關(guān)的中樞神經(jīng)功能和/或抑制與咳嗽有關(guān)的周圍神經(jīng)功能。
[0007]本說明書的許多方面還公開了下述組合物，所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和具有鎮(zhèn)咳活性的多種額外的治療性化合物。甲基黃嘌呤類化合物，包括但不限于氨茶堿、咖啡因、IBMX、副黃嘌呤、己酮可可堿、可可堿、茶堿、黃嘌呤或其任何組合。額外的治療性化合物，包括但不限于非阿片類鎮(zhèn)咳劑、阿片類鎮(zhèn)咳劑、減充血?jiǎng)?、祛痰劑、粘液溶解劑、抗組胺、非留體類抗炎藥(NSAID)、神經(jīng)性疼痛劑、萜烯、ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑或其任何組合。本文公開的組合物可減少不想要的副作用和/或減輕與咳嗽病況有關(guān)的癥狀。本文公開的組合物可抑制與咳嗽有關(guān)的迷走神經(jīng)功能、抑制與咳嗽有關(guān)的中樞神經(jīng)功能和/或抑制與咳嗽有關(guān)的周圍神經(jīng)功能。
[0008]本說明書的許多方面還公開了治療個(gè)體的咳嗽病況的方法。所公開的方法包括下述步驟:給個(gè)體施用本文公開的藥物組合物，其中所述施用減輕與咳嗽病況有關(guān)的癥狀?？人圆r可以是急性咳嗽病況、亞急性咳嗽病況或慢性咳嗽病況?？人圆r可以是干咳病況或痰咳病況。咳嗽病況可以是與疾病或病癥有關(guān)的咳嗽。施用藥物組合物還可減少個(gè)體的不想要的副作用。
[0009]本發(fā)明的許多方面公開了所公開的組合物和/或治療性化合物在制造用于治療咳嗽病況的藥物中的用途。
[0010]本發(fā)明的許多方面公開了所公開的組合物和/或治療性化合物在咳嗽病況的治療中的用途。
[0011]發(fā)明描述
[0012]本說明書公開了多種治療性化合物的組合物，所述多種治療性化合物組合時(shí)對(duì)減輕與咳嗽病況有關(guān)的癥狀產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。因此，就每一種單獨(dú)的治療性化合物的等同作用而言，服用顯著減少劑量的兩種治療性化合物，借以減小副作用和藥物負(fù)擔(dān)。
[0013]此外，本說明書公開了，通過吸入來施用所公開的多種治療性化合物的組合物，以口服施用劑量的三分之一的劑量觀察到治療作用。通過吸入途徑，本文公開的治療性化合物是令人吃驚地有效的并且不服從口服ρκ/ro關(guān)系，這表示，所公開的多種治療性化合物的組合物在肺部有相當(dāng)大的局部效應(yīng)。因此，通過吸入途徑，就相等的口服效果而言，服用更少的藥物，因此減小副作用和藥物負(fù)擔(dān)。
[0014]本說明書的多個(gè)方面部分地公開了藥物組合物。在本文中使用時(shí)，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的組合物”同義于“藥物組合物”，并且指的是治療上有效濃度的活性成分(例如本文中所公開的治療化合物之任一種)。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”指當(dāng)施用于個(gè)體時(shí)不產(chǎn)生不利的、變應(yīng)性的或其他不適當(dāng)?shù)幕虿幌胍姆磻?yīng)的任何分子實(shí)體或組合物。本文中所公開的藥物組合物可用于醫(yī)療應(yīng)用和獸醫(yī)應(yīng)用。藥物組合物可以被單獨(dú)施用給個(gè)體或與其他補(bǔ)充活性成分、試劑、藥物或激素結(jié)合施用于個(gè)體。
[0015]本文公開的藥物組合物可包含一種或多種本文公開的治療性化合物。在一種實(shí)施方式中，本文公開的藥物組合物可僅包含單一的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物。在另一實(shí)施方式中，本文公開的藥物組合物可包含具有鎮(zhèn)咳活性的多種治療性化合物。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，本文公開的藥物組合物包含具有鎮(zhèn)咳活性的至少一種治療性化合物、具有鎮(zhèn)咳活性的至少兩種治療性化合物、具有鎮(zhèn)咳活性的至少三種治療性化合物或具有鎮(zhèn)咳活性的至少四種治療性化合物。在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的藥物組合物包含至多兩種具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物、至多三種具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物或至多四種具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的藥物組合物包含一到三種具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物、兩到四種具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物、兩到五種具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物、三到五種具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物或兩到三種具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物，包括但不限于甲基黃嘌呤類化合物、非阿片類鎮(zhèn)咳劑、阿片類鎮(zhèn)咳劑、減充血?jiǎng)?、祛痰劑、粘液溶解劑、抗組胺、非留體類抗炎藥(NSAID)、神經(jīng)性疼痛劑、萜烯、ACE抑制劑和/或血管緊張素II受體拮抗劑。
[0016]在另一實(shí)施方式中，本文公開的藥物組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和單一的額外的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物。在另一實(shí)施方式中，本文公開的藥物組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和多種額外的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，本文公開的藥物組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和至少一種額外的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物、至少兩種額外的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物、至少三種額外的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物、至少四種額外的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物。在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的藥物組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和至多一種額外的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物、至多兩種額外的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物、至多三種額外的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物、至多四種額外的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的藥物組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和一到三種額外的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物、 兩到四種額外的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物、兩到三種額外的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物、兩到五種額外的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物或三到五種額外的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，額外的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物，包括但不限于非阿片類鎮(zhèn)咳劑、阿片類鎮(zhèn)咳劑、減充血?jiǎng)㈧钐祫?、粘液溶解劑、抗組胺、非留體類抗炎藥(NSAID)、神經(jīng)性疼痛劑、萜烯ACE抑制劑和/或血管緊張素II受體拮抗劑。
[0017]在另一實(shí)施方式中，本文公開的藥物組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和多種本文公開的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物，其中所述多種治療性化合物不包括本文公開的非阿片類鎮(zhèn)咳劑。在該實(shí)施方式的一個(gè)方面中，本文公開的藥物組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和多種具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物，其中多種治療性化合物不包括右美沙芬。
[0018]在另一實(shí)施方式中，本文公開的藥物組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和多種本文公開的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物，其中多種治療性化合物不包括本文公開的抗組胺。在該實(shí)施方式的一個(gè)方面中，本文公開的藥物組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和多種具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物，其中多種治療性化合物不包括阿扎他定、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、右氯苯那敏、右溴苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、吡拉明、曲吡那敏或曲普利啶。[0019]本文公開的藥物組合物可減少由施用含在藥物組合物中的一種或多種治療性化合物引起不想要的副作用。不想要的副作用的例子，包括但不限于鎮(zhèn)靜、認(rèn)知模糊、頭昏眼花、困倦、姿勢(shì)性高血壓、協(xié)調(diào)問題、虛弱、發(fā)抖、呼吸抑制、作用于神經(jīng)的作用、睡眠障礙、不想要的覺醒、CNS刺激、重量增加、食欲改變、性功能改變、便秘、口干、腸糜爛、胃潰瘍、腎臟炎癥、心血管性高血壓、心血管刺激、hyperchlimina、社交困難、胸痛和/或壓力性尿失禁。
[0020]在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，與非阿片類鎮(zhèn)咳劑有關(guān)的不想要的副作用，包括但不限于鎮(zhèn)靜、作用于神經(jīng)的作用、幻覺或其任何組合。在該實(shí)施方式的其他方面中，與阿片類鎮(zhèn)咳劑有關(guān)的不想要的副作用，包括但不限于鎮(zhèn)靜、便秘、呼吸抑制或其任何組合。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，與減充血?jiǎng)┯嘘P(guān)的不想要的副作用，包括但不限于不想要的覺醒、CNS刺激、心血管刺激、心動(dòng)過速或其任何組合。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，與抗組胺藥有關(guān)的不想要的副作用，包括但不限于鎮(zhèn)靜、口干、基于感官副作用、抗毒蕈堿副作用或其任何組合。
[0021]在該實(shí)施方式的其他方面中，與NSAID有關(guān)的不想要的副作用，包括但不限于腸糜爛、胃潰瘍、腎臟炎癥、心血管性高血壓或其任何組合。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，與神經(jīng)性疼痛劑有關(guān)的不想要的副作用，包括但不限于認(rèn)知模糊、頭昏眼花、困倦、協(xié)調(diào)問題、虛弱、發(fā)抖、重量增加、食欲改變、性功能改變、睡眠障礙或其任何組合。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，與ACE抑制劑有關(guān)的不想要的副作用，包括但不限于咳嗽、hyperchlimina、姿勢(shì)性高血壓、頭昏眼花、頭痛、困倦、虛弱或其任何組合。在該實(shí)施方式的進(jìn)一步的方面中，與血管緊張素2受體拮抗劑有關(guān)的不想要的副作用，包括但不限于咳嗽、hyperchlimina,姿勢(shì)性高血壓、頭昏眼花、頭痛、困倦、虛弱或其任何組合。
[0022]本發(fā)明的多個(gè)方面部分地公開了治療性化合物。治療性化合物是這樣的化合物，其在疾病的診斷、治愈、緩解、 治療或預(yù)防中提供藥理學(xué)活性或其他直接作用，或影響人身體或動(dòng)物的結(jié)構(gòu)或任何功能。可選擇任何合適形式的治療性化合物。本文公開的治療性化合物可以以藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物(例如，鹽酸化物)的形式使用。額外地，本文公開的治療性化合物以外消旋物或單獨(dú)的對(duì)映體(包括R-對(duì)映體或S-對(duì)映體)的形式提供。因而，本文公開的治療性化合物可僅包含治療性化合物的R-對(duì)映體、僅包含治療性化合物的S-對(duì)映體或治療性化合物的兩種R-對(duì)映體和S-對(duì)映體的組合。本文公開的治療性化合物還可作為藥物前體或活性代謝產(chǎn)物提供。
[0023]本文公開的治療性化合物可具有鎮(zhèn)咳活性。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“鎮(zhèn)咳活性”是指治療性化合物減輕與咳嗽病況有關(guān)的癥狀的能力，與咳嗽病況有關(guān)的癥狀包括但不限于咳嗽頻率、咳嗽嚴(yán)重程度、咳嗽音量或噪聲水平、聲啞、咽喉痛、呼吸困難、呼吸道阻塞、喘鳴、呼吸道狹窄、呼吸道炎癥、與咳嗽有關(guān)的肌肉痙攣、生痰(phlegm)、昏暈、失眠、嘔吐、結(jié)膜下出血(紅眼)、咳嗽性排便、咳嗽排尿、腹外疝、盆腔疝、肋軟骨炎和下肋骨骨折。
[0024]在一種實(shí)施方式中，本文公開的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物減輕與咳嗽病況有關(guān)的癥狀。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物將與咳嗽病況有關(guān)的癥狀減輕，例如至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。在該實(shí)施方式的其他方面中，具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物將與咳嗽病況有關(guān)的癥狀減輕，例如約10%至約100%、約20%至約100%、約30%至約100%、約40%至約100%、約50%至約100%、約60%至約100%、約70%至約100%、約80%至約100%、約10%至約90%、約20%至約90%、約30%至約90%、約40%至約90%、約50%至約90%、約60%至約90%、約70%至約90%、約10%至約80%、約20%至約80%、約30%至約80%、約40%至約80%、約50%至約80%或約60%至約80%、約10%至約70%、約20%至約70%、約30%至約70%、約40%至約70%或約50%至約70%。
[0025]在另一實(shí)施方式中，本文公開的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物減少在給定時(shí)間周期中發(fā)生的咳嗽頻率或咳嗽次數(shù)。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物將咳嗽頻率減少至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。在該實(shí)施方式的其他方面中，具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物將咳嗽頻率減少，例如約10%至約100%、約20%至約100%、約30%至約100%、約40%至約100%、約50%至約100%、約60%至約100%、約70%至約100%、約80%至約100%、約10%至約90%、約20%至約90%、約30%至約90%、約40%至約90%、約50%至約90%、約60%至約90%、約70%至約90%、約10%至約80%、約20%至約80%、約30%至約80%、約40%至約80%、約50%至約80%或約60%至約80%、約10%至約70%、約20%至約70%、約30%至約70%、約40%至約70%或約50% 至約 70%。
[0026]在另一實(shí)施方式中，本文公開的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物減輕咳嗽的嚴(yán)重程度。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物將咳嗽嚴(yán)重程度減輕，例如至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。在該實(shí)施方式的其他方面中，具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物將咳嗽嚴(yán)重程度減輕，例如約10%至約100%、約20%至約100%、約30%至約100%、約40%至約100%、約50%至約100%、約60%至約100%、約70%至約100%、約80%至約100%、約10%至約90%、約20%至約90%、約30%至約90%、約40%至約90%、約50%至約90%、約60%至約90%、約70%至約90%、約10%至約80%、約20%至約80%、約30%至約80%、約40%至約80%、約50%至約80%或約60%至約80%、約10%至約70%、約20%至約70%、約30%至約70%、約40%至約70%或約50%至約70%。
[0027]在另一實(shí)施方式中，本文公開的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物減輕與咳嗽有關(guān)的肌肉痙攣。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物將與咳嗽有關(guān)的肌肉痙攣減輕，例如至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。在該實(shí)施方式的其他方面中，具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物將與咳嗽有關(guān)的肌肉痙攣減輕，例如約10%至約100%、約20%至約100%、約30%至約100%、約40%至約100%、約50%至約100%、約60%至約100%、約70%至約100%、約80%至約100%、約10%至約90%、約20%至約90%、約30%至約90%、約40%至約90%、約50%至約90%、約60%至約90%、約70%至約90%、約10%至約80%、約20%至約80%、約30%至約80%、約40%至約80%、約50%至約80%或約60%至約80%、約10%至約70%、約20%至約70%、約30%至約70%、約40%至約70%或約50%至約70%。
[0028]在另一實(shí)施方式中，本文公開的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物減小咳嗽音量或噪聲水平。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物將咳嗽音量或噪聲水平減小，例如至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。在該實(shí)施方式的其他方面中，具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物將咳嗽音量或噪聲水平減小，例如約10%至約100%、約20%至約100%、約30%至約100%、約40%至約100%、約50%至約100%、約60%至約100%、約70%至約100%、約80%至約100%、約10%至約90%、約20%至約90%、約30%至約90%、約40%至約90%、約50%至約90%、約60%至約90%、約70%至約90%、約10%至約80%、約20%至約80%、約30%至約80%、約40%至約80%、約50%至約80%或約60%至約80%、約10%至約70%、約20%至約70%、約30%至約70%、約40%至約70%或約50% 至約 70%。
[0029]咳嗽機(jī)制是由下述的感覺神經(jīng)纖維刺激引起的反射弧，所述感覺神經(jīng)纖維屬于分布式遍布在呼吸道中的迷走神經(jīng)的分支，在上呼吸道中最集中。這些纖維對(duì)化學(xué)和/或機(jī)械刺激響應(yīng)。刺激之后，脈沖沿著神經(jīng)(傳入支)，傳至中間神經(jīng)終端的神經(jīng)節(jié)，其中吻合神經(jīng)相交，以進(jìn)一步將脈沖傳輸?shù)剿枨实目人灾袠?。在腦中，所有的神經(jīng)脈沖成為一個(gè)整體，并且產(chǎn)生了一組協(xié)同的神經(jīng)脈沖，成為導(dǎo)致呼氣肌收縮以產(chǎn)生有效咳嗽的神經(jīng)(傳出支)。本文公開的藥物組合物或治療性化合物具有下述鎮(zhèn)咳作用，所述鎮(zhèn)咳作用在沿著反射弧的一個(gè)位點(diǎn)處起作用或在沿著反射弧的多個(gè)位點(diǎn)的組合處起作用。
[0030]在一種實(shí)施方式中，本文公開的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物抑制與咳嗽有關(guān)的迷走神經(jīng)功能。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物將與咳嗽有關(guān)的迷走神經(jīng)功能抑制，例如至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至 少95%。在該實(shí)施方式的其他方面中，具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物將與咳嗽有關(guān)的迷走神經(jīng)功能抑制，例如約10%至約100%、約20%至約100%、約30%至約100%、約40%至約100%、約50%至約100%、約60%至約100%、約70%至約100%、約80%至約100%、約10%至約90%、約20%至約90%、約30%至約90%、約40%至約90%、約50%至約90%、約60%至約90%、約70%至約90%、約10%至約80%、約20%至約80%、約30%至約80%、約40%至約80%、約50%至約80%或約60%至約80%、約10%至約70%、約20%至約70%、約30%至約70%、約40%至約70%或約50%至約70%。
[0031]在另一實(shí)施方式中，本文公開的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物抑制與咳嗽有關(guān)的中樞神經(jīng)功能。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物將與咳嗽有關(guān)的中樞神經(jīng)功能抑制，例如至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。在該實(shí)施方式的其他方面中，具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物將與咳嗽有關(guān)的中樞神經(jīng)功能抑制，例如約10%至約100%、約20%至約100%、約30%至約100%、約40%至約100%、約50%至約100%、約60%至約100%、約70%至約100%、約80%至約100%、約10%至約90%、約20%至約90%、約30%至約90%、約40%至約90%、約50%至約90%、約60%至約90%、約70%至約90%、約10%至約80%、約20%至約80%、約30%至約80%、約40%至約80%、約50%至約80%或約60%至約80%、約10%至約70%、約20%至約70%、約30%至約70%、約40%至約70%或約50%至約70%。
[0032]在另一實(shí)施方式中，本文公開的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物抑制與咳嗽有關(guān)的周圍神經(jīng)功能。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物將與咳嗽有關(guān)的周圍神經(jīng)功能抑制，例如至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。在該實(shí)施方式的其他方面中，具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物將與咳嗽有關(guān)的周圍神經(jīng)功能抑制，例如約10%至約100%、約20%至約100%、約30%至約100%、約40%至約100%、約50%至約100%、約60%至約100%、約70%至約100%、約80%至約100%、約10%至約90%、約20%至約90%、約30%至約90%、約40%至約90%、約50%至約90%、約60%至約90%、約70%至約90%、約10%至約80%、約20%至約80%、約30%至約80%、約40%至約80%、約50%至約80%或約60%至約80%、約10%至約70%、約20%至約70%、約30%至約70%、約40%至約70%或約50%至約70%。
[0033]本文公開的治療性化合物可以是甲基黃嘌呤類化合物。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“甲基黃嘌呤類化合物”是指下述一類治療性化合物，所述治療性化合物由在碳和氮原子的六元環(huán)上附有兩個(gè)氧原子的多種嘌呤組成，其起平滑肌松弛劑、血管擴(kuò)張劑和/或利尿劑作用。甲基黃嘌呤類化合物通過使支氣管平滑肌放松，借以擴(kuò)張發(fā)炎的呼吸道或以其方式擴(kuò)張收縮的呼吸道而起支氣管擴(kuò)張劑作用。甲基黃嘌呤類化合物是:1)競(jìng)爭(zhēng)性非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，其提高細(xì)胞內(nèi)cAMP、激活PKA、抑制TNF-α并抑制白三烯合成，借以減少炎癥和天然免疫；以及2)非選擇性腺苷受體拮抗劑，阻斷Al、A2和A3受體，借以抑制支氣管收縮和腺苷的困倦-誘導(dǎo)作用。甲基黃嘌呤類化合物在多達(dá)六十種不同的植物物種中天然存在，所述植物物種包括咖啡類植物、可可類植物、茶類植物和可樂(kola或cola)類植物。合適的甲基黃嘌呤類化合物的例子，包括但不限于氨茶堿、咖啡因(1，3，7-三甲基-1H-嘌呤-2，6 (3H, 7H) - 二酮)、IBMX、副黃嘌呤、己酮可可堿、可可堿(3，7- 二氫-3，7- 二甲基-1H-嘌呤-2，6- 二酮)、茶堿(1，3- 二甲基-7H-嘌呤-2，6- 二酮)和黃嘌呤(3，7- 二氫-嘌呤-2,6-二酮)。
[0034]本文公開的治療性化合物可以是非阿片類鎮(zhèn)咳劑。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“非阿片類鎮(zhèn)咳劑”是指不是基于阿片的一類治療性化合物，其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)起作用，以抑制咳嗽反射。非阿片類鎮(zhèn)咳劑優(yōu)選地是NMDA拮抗劑。合適的非阿片類鎮(zhèn)咳劑的例子，包括但不限于苯丙哌林、退嗽(Benzonate )、二苯醚銨、布他米酯、氯哌丁、氯苯達(dá)諾、右美沙芬、地布酸鹽、二甲啡燒、羥丙哌嗪、非決酯、印丹他多、異米尼爾、嗎氯酮、美普替索、奈哌那隆、奧索拉明、奧昔拉定、二乙哌啶二酮、噴托維林、普諾地嗪和齊培丙醇。
[0035]本文公開的治療性化合物可以是阿片類鎮(zhèn)咳劑。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“阿片類鎮(zhèn)咳劑”是指基于阿片的一類治療性化合物，其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)起作用，以抑制咳嗽反射。合適的阿片類鎮(zhèn)咳劑的例子，包括但不限于阿芬太尼、α甲基芬太尼、丁丙諾啡、卡芬太尼、可待因、二乙酰嗎啡、雙氫可待因、乙基嗎啡、埃托啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛哌丁胺、嗎啡、那可丁、奧派文、氧嗎啡酮、羥可待因酮、罌粟堿、噴他佐辛、哌替啶、丙氧酚、瑞芬太尼、舒芬太尼、蒂巴因、替培啶、和曲馬多。
[0036]本文公開的治療性化合物可以是減充血?jiǎng)?。?dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“減充血?jiǎng)笔侵复龠M(jìn)痰的痰液(sputum)或粘液從呼吸道中分泌、液化或排出的一類治療性化合物。減充血?jiǎng)┩ㄟ^使鼻和鼻竇中的發(fā)炎的血管收縮，借以減少炎癥和粘液形成來起作用。減充血?jiǎng)﹥?yōu)選地是α-腎上腺素受體激動(dòng)劑。合適的減充血?jiǎng)┑睦樱ǖ幌抻诼辄S堿、左旋甲基苯丙胺、萘唑啉、氧甲唑啉、苯腎上腺素、苯丙醇胺、丙己君、偽麻黃堿、辛弗林和四氫唑啉。
[0037]本文公開的治療性化合物可以是祛痰劑。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“祛痰劑”是指促進(jìn)痰的痰液或粘液從呼吸道中分泌、液化或排出的一類治療性化合物。祛痰劑通過下述起作用:破壞造成呼吸道中粘液的稠度或粘度的粘蛋白之間的鍵，借以提高粘液流動(dòng)性并使得粘液易于通過咳嗽從體內(nèi)去除。合適的祛痰劑的例子，包括但不限于氨溴索、碳酸氫銨、碳酸銨、溴己新、碘化鈣、羧甲司坦、愈創(chuàng)木酚、愈創(chuàng)木酚苯甲酸鹽、愈創(chuàng)木酚碳酸鹽、愈創(chuàng)木酚磷酸鹽、愈創(chuàng)木酚甘油醚、愈創(chuàng)茶堿、氫碘酸、碘化甘油、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、碘化鉀、檸檬酸鈉、碘化鈉、蘇合香酯、萜二醇、三葉草、藥蜀葵根、五硫化二銻、雜芬油、吐根(吐根糖漿)、左旋馬鞭草烯醇、梅遠(yuǎn)志根和泰洛沙泊。
[0038]本文公開的治療性化合物可以是粘液溶解劑。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“粘液溶解劑”是指促進(jìn)痰的痰液或粘液從呼吸道中分泌、液化或排出的一類治療性化合物。合適的粘液溶解劑的例子，包括但不限于乙酰半胱胺酸、溴己新、羧甲司坦、米多澳醇、衣立西平、來托司坦、溶菌酶、鹽酸美司坦、美司鈉、索布瑞醇、司替羅寧、硫普羅寧、泰洛沙泊、氨溴索、氯化銨、阿法鏈道酶、依普拉酮、厄多半胱、來托司坦、和萘替克新。 [0039]本文公開的治療性化合物可以是抗組胺。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“抗組胺藥”是指通過一種或多種組胺受體來抑制組胺作用的一類治療性化合物。典型地，抗組胺阻斷Hl受體用來治療咳嗽、傷風(fēng)和/或變應(yīng)性的反應(yīng)。合適的抗組胺藥的例子，包括但不限于阿伐斯汀、阿利馬嗪、阿司咪唑、阿扎他啶、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽庚啶、地氯雷他定、右氯苯那敏、右溴苯那敏、茶苯海明、苯海拉明、多西拉敏、非索非那定、羥嗪、左旋西替利嗪、氯雷他定、美可洛嗪、咪唑斯汀、喹硫平、非尼拉敏、異丙嗪、吡拉明、曲吡那敏、和曲普利啶。
[0040]本文中所公開的治療化合物可以是NSAID。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“NSAID”是指具有鎮(zhèn)痛、抗炎、和解熱特性的一類治療化合物。NSAID通過阻斷環(huán)氧合酶來消炎。根據(jù)它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)或作用機(jī)理，可以將NSAID分類。NSAID的非限制性例子包括水楊酸衍生物NSAIDJt -氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、滅酸衍生物NSAID、非選擇性環(huán)氧合酶(COX)抑制劑、選擇性環(huán)氧合酶I (COXl)抑制劑和選擇性環(huán)氧合酶2 (C0X2)抑制劑。NSAID可以是洛芬(piOfen)。合適的水楊酸衍生物NSAID的例子包括但不限于乙酰水楊酸(阿司匹林)、二氟尼酸、水楊酸羥乙酯和雙水楊酸酯。合適的對(duì)-氨基苯酹衍生物NSAID的例子,包括但不限于對(duì)撲熱息痛(Paracetamol)和非那西丁。合適的丙酸衍生物NSAID的例子，包括但不限于阿明洛芬、苯惡洛芬、右旋酮洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奧沙普秦、普拉洛芬和舒洛芬。合適的乙酸衍生物NSAID的例子包括但不限于醋氯芬酸、阿西美辛、阿克他利、阿氯芬酸、阿洛普令、氨芬酸、氨基比林、安特非寧(Antraphenine)、阿扎丙宗、貝諾酯、芐達(dá)明、布替布芬、氯西諾嗪(chlorthenoxacin)、水楊酸膽堿、氯美辛(chlometacin)、雙氯芬酸、依莫法宗、依匹唑、依托度酸、氯苯泰松、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、格拉非寧、吲哚美辛、酮咯酸、乳?；被揭颐?lactyl phenetidin)、安乃近、甲芬那酸、莫非保松、莫非唑酸、萘丁美酮、尼芬那宗、尼氟酸、奧沙美辛、哌保松、普拉洛芬、丙喹酮、Protozininc acid、水楊酰胺、噻拉米特、舒林酸、替諾立定和佐美酸。合適的烯醇酸(昔康)衍生物NSAID的例子，包括但不限于屈惡昔康、伊索昔康、氯諾昔康、美洛昔康、吡羅昔康和替諾昔康。合適的滅酸衍生物NSAID的例子包括但不限于氟滅酸、甲滅酸、甲氯芬那酸和托芬那酸。合適的選擇性C0X-2抑制劑的例子，包括但不限于塞來昔布、依托昔布、非羅考昔、羅美昔布、美洛昔康、帕瑞昔布、洛芬昔布和伐地昔布。
[0041]本文公開的治療性化合物可以是神經(jīng)性疼痛劑。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“神經(jīng)性疼痛劑”是指具有止痛、抗抑郁、抗驚厥、抗癲癇和/或止痙攣特性的一類治療性化合物。神經(jīng)性疼痛劑典型地是神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑和/或離子通道抑制劑。合適的神經(jīng)性疼痛劑的例子，包括但不限于乙酰唑胺、阿米替林、氧阿米替林、巴氯芬、布替林、卡馬西平、卡立普多、氯巴占、氯米帕明、芋螺毒素、環(huán)苯扎林、地美替林、地西帕明、地西泮、二苯西平、二甲他林、多塞平、度洛西汀、乙苯妥英、非爾氨脂、磷苯妥英、加巴噴丁、丙咪嗪、氧米帕明、氯胺酮、拉莫三嗪、利多卡因、利諾卡因、洛非帕明、美芬妥英、美利曲辛、美他帕明、美他沙酮、美沙酮、美索巴莫、硝沙西平、去甲替林、諾昔替林、奧卡西平、苯巴比妥、苯琥胺、苯妥英、哌嗪、普瑞巴林、普羅加比、丙吡西平、普羅替林、奎紐帕明、司替戊醇、噻加賓、托吡酯、三甲雙酮、丙戊酸鹽(Va I pr oat e )、文拉法辛、氨己烯酸和唑尼沙胺。
[0042]本文公開的治療性化合物可以是萜烯。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“萜烯”是指具有止痛、抗驚厥和/或止痙攣特性的一類治療性化合物。萜烯看起來像是部分地作為參與神經(jīng)信號(hào)的TripMS鈣通道阻滯劑起作用。萜烯典型地是油的形式。合適的萜烯的例子，包括但不限于樟腦油、香茅油、丁香油、桉油、姜油、馬薄荷油、1-薄荷醇、檸檬油、檸檬烯、馬郁蘭油、薄荷油、橙花油、薄荷素油、松油、玫瑰油、迷迭香油、留蘭香油、茶樹油、百里香油和水性薄荷油。[0043]本文公開的治療性化合物可以是ACE抑制劑。ACE抑制劑減小腎素-血管緊張素-醛固酮體系的活性并且最初用來治療高血壓、糖尿病腎病和充血性心力衰竭。但是ACE抑制劑的常見的副作用是咳嗽。因而，甲基黃嘌呤類化合物和ACE抑制劑一起施用會(huì)是減少或防止由ACE抑制劑產(chǎn)生的咳嗽副作用發(fā)作的主動(dòng)措施。合適的ACE抑制劑的例子，包括但不限于卡托普利、依那普利、賴諾普利、馬來酸鹽和雷米普利。
[0044]本文公開的治療性化合物可以是血管緊張素II受體拮抗劑。血管緊張素II受體拮抗劑調(diào)控腎素-血管緊張素-醛固酮體系的活性，并且起初用來治療高血壓、糖尿病腎病和充血性心力衰竭。但是，血管緊張素II受體拮抗劑的常見副作用是咳嗽。因而，甲基黃嘌呤類化合物和血管緊張素II受體拮抗劑一起施用會(huì)是減少或防止由血管緊張素II受體拮抗劑產(chǎn)生的咳嗽副作用發(fā)作的主動(dòng)措施。合適的血管緊張素II受體拮抗劑的例子，包括但不限于阿齊沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦和維沙坦。
[0045]本文中所公開的藥物組合物可任選地包括促進(jìn)活性成分被加工成藥學(xué)上可接受組合物的藥學(xué)上可接受的載體。本文中使用時(shí)，術(shù)語“藥理學(xué)可接受的載體”同義于“藥物載體”，并且指的是當(dāng)施用時(shí)實(shí)質(zhì)上不具有長(zhǎng)期或永久性不利影響的任何載體，并包括術(shù)語例如“藥理學(xué)可接受的載劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、添加劑、輔助劑或賦形劑”。這種載體通常與活性化合物混合或者允許稀釋或包裹(enclose)活性化合物，并且可以是固體、半固體或液體試劑?？梢岳斫猓钚猿煞挚梢允强扇艿幕蚩梢宰鳛樗栎d體或稀釋劑中的懸浮液被遞送?？梢允褂枚喾N藥學(xué)可接受載體中的任何一種，其包括但不限于水性介質(zhì)例如水、鹽水、甘氨酸、透明質(zhì)酸等等；固體載體例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等等；溶劑；分散介質(zhì)；涂層；抗菌劑和抗真菌劑；等滲劑和吸收延遲劑 ;或任何其他非活性成分?？梢愿鶕?jù)施用的模式選擇藥理學(xué)上可接受的載體。除了因?yàn)槿魏嗡幚韺W(xué)上可接受的載體與活性成分不相容外，其在藥學(xué)上可接受組合物中的用途是可以考慮的。這種藥物載體的具體用途的非限制性例子可以在以下中找到-PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems(Howard C.Ansel 等，eds., Lippincottffilliams&ffilkins Publishers,第 7 版，1999) ；REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICEOF PHARMACY(Alfonso R.Gennaro ed.，Lippincott, Williams&Wilkins,第 20 版，2000)；Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G.Hardman 等，eds., McGraw-Hill Professional,第 10 版，2001)；以及 Handbook of PharmaceuticalExcipients (Raymond C.Rowe 等，APhA Publications,第 4 版，2003)。這些方案是常規(guī)方法，并且任何修改都在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)并且來自本文中的教導(dǎo)。 [0046]本文中所公開的藥物組合物可以任選地包含但不限于其他藥學(xué)上可接受的組分(或藥物組分)，包括但不限于緩沖劑、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、鹽、抗氧化劑、滲透壓調(diào)節(jié)試劑、生理物質(zhì)、藥理學(xué)物質(zhì)、填充劑、乳化劑、潤(rùn)濕劑、矯味劑或著色劑等。可以使用調(diào)節(jié)PH的各種緩沖劑和手段來制備本文中所公開的藥物組合物，前提是所得制劑是藥學(xué)上可接受的。這種緩沖劑，包括但不限于乙酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、中性緩沖鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水和硼酸鹽緩沖液?？梢岳斫?，需要的話，可以使用酸或堿來調(diào)節(jié)組合物的pH。藥學(xué)上可接受的抗氧化劑，包括但不限于焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙酰半胱氨酸、丁基羥基苯甲醚和丁基化羥基甲苯。有用的防腐劑，包括但不限于苯扎氯銨、氯丁醇、硫柳萊(thimerosal)、醋酸苯萊、硝酸苯萊、一種穩(wěn)定的氧氯組合物和螯合劑,例如DTPA或DTPA-雙酰胺、鈣DTPA和CaNaDTPA-雙酰胺?？捎糜谒幬锝M合物的等滲調(diào)節(jié)劑，包括但不限于鹽，例如氯化鈉、氯化鉀、甘露醇或甘油和其他藥學(xué)上可接受的等滲調(diào)節(jié)劑。藥物組合物可以以鹽的形式提供，并且可以由許多酸形成，這些酸，包括但不限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽傾向于比相應(yīng)的游離堿形式更溶于水性溶劑或其他質(zhì)子溶劑中?？梢岳斫?這些物質(zhì)和藥理學(xué)領(lǐng)域中已知的其他物質(zhì)可以包含于藥物組合物中。
[0047]可配制本文公開的治療性化合物或包含這種治療性化合物的組合物，用于使用局部、經(jīng)腸或腸胃外施用途徑的局部或全身遞送。額外地，將本文公開的治療性化合物可被單獨(dú)配制在藥物組合物中，或可與本文公開的一種或多種其他治療性化合物一起配制在單一的藥物組合物中。
[0048]本文公開的治療性化合物或包含這種治療性化合物的組合物，可被制成吸入配方。適于經(jīng)腸或腸胃外施用的吸入配方，包括但不限于氣溶膠、干粉?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域中用于制造藥物組合物的任何方法，制備意圖用于這種施用的本文公開的治療性化合物或組合物。
[0049]在這種吸入型配藥形式中，可制備下述的治療性化合物，其用在壓力式定量吸入氣霧劑(PDI)或其他的定量吸入氣霧劑(MDI)中的作為液體推進(jìn)劑中的氣溶膠來進(jìn)行遞送。適用于PDI或MDI的推進(jìn)劑，包括但不限于CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22( 二氟一氯甲烷)、HFA-152( 二氟甲烷和異丁烷)。還可使用霧化器或其他氣溶膠遞送體系來遞送治療性化合物?？芍苽溆迷诟煞畚雱?DPI)中的作為干粉遞送的治療性化合物。用于吸入劑的干粉通常具有小于30pm、優(yōu)選地小于20pm和更優(yōu)選地小于IOpm的總氣體動(dòng)力學(xué)中位數(shù)直徑。具有在約5pm至約0.5pm范圍中的氣體動(dòng)力學(xué)直徑的微粒通常在呼吸道的細(xì)支氣管中沉積，而，具有在約2pm至約0.05pm范圍中的氣體動(dòng)力學(xué)直徑的較小的顆粒,可能在氣泡中沉積。DPI可以是被動(dòng)遞送機(jī)制，所述被動(dòng)遞送機(jī)制依賴于個(gè)體吸氣以將顆粒引入肺中；*DPI可以是主動(dòng)遞送機(jī)制，所述主動(dòng)遞送機(jī)制需要用于將粉末遞送給個(gè)體的機(jī)制。如本文所公開的，吸入的甲基黃嘌呤類化合物的等效鎮(zhèn)咳作用僅需要口服施用的相同甲基黃嘌呤類化合物劑量的三分之一。在吸入配方中，本文公開的用于吸入配方的治療上有效量的治療性化合物可以在約0.0001%(w/v)至約60%(w/v)、約0.001%(w/v)至約40.0%(w/V)或約0.01%(w/v)至約20.0%(w/v)之間。在吸入配方中，本文公開的用于吸入配方的治療上有效量的治療性化合物還可在約0.0001%(w/w)至約60%(w/w)、約0.001%(w/w)至約40.0%(w/w)或約 0.01%(w/w)至約 20.0%(w/w)之間。
[0050]本文公開的治療性化合物或包含這種治療性化合物的組合物，可被制成固體配方。適于經(jīng)腸或腸胃外施用的固體配方，包括但不限于膠囊、片劑、藥丸、錠劑、糖錠、粉末和適于吸入或在無菌可注射溶液或分散液中復(fù)原的細(xì)粒?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域已知的用于制造藥物組合物的任何方法，制備意圖用于這種施用的本文公開的治療性化合物或組合物。在這種固體配藥形式中，可將治療性化合物與下述混合:(a)至少一種常規(guī)的惰性賦形劑(或載體)，例如，檸檬酸鈉或磷酸氫鈣；或(b)填料或填充劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、異麥芽糖醇和娃酸；(C)粘合劑,例如,羧甲基纖維素、藻酸鹽(alignates)、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠；(d)保濕劑，例如，甘油；(e)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、木薯淀粉、褐藻酸、一些符合硅酸鹽和碳酸鈉；(f)溶液緩聚劑，例如,石蠟；(g)吸收加速劑,例如,季銨化合物；(h)潤(rùn)濕劑，例如，乙酰醇和甘油單硬脂酸鹽；(i )吸收劑，例如，瓷土和斑脫土 ；( j )滑潤(rùn)劑，例如，滑石、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂酰硫酸鈉和它們的混合物；和(10緩沖劑。片劑可以是未被包覆的，或它們可以是通過已知技術(shù)包覆的以延遲在腸胃道中的分解和吸收并借以在更長(zhǎng)的周期上提供緩釋作用。例如，可利用時(shí)間延遲材料，比如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。在固體配方中，本文公開的治療上有效量的治療性化合物典型地可以在約0.0001%(w/w)至約60%(w/w)、約 0.001%(w/w)至約 40.0%(w/w)或約 0.01%(w/w)至約 20.0%(w/w)之間。
[0051]可將本文公開的治療性化合物或包含這種治療性化合物的組合物制成半固體配方。半固體配方適于局部施用，包括但不限于軟膏、霜、藥膏和凝膠?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域已知的用于制造藥物組合物的任何方法，制備意圖用于這種施用的本文公開的治療性化合物或組合物。在半固體配方中，本文公開的治療上有效量的治療性化合物典型地可以在約 0.0001% (w/v)至約 60% (w/v)、約 0.001% (w/v)至約 40.0% (w/v)或約 0.01% (w/v)至約20.0%(w/v)之間。在半固體配方中，本文公開的治療上有效量的治療性化合物典型地還可以在約 0.0001% (w/w)至約 60% (w/w)、約 0.001% (w/w)至約 40.0% (w/w)或約 0.01% (w/w)至約 20.0%(w/w)之間。
[0052]本文公開的治療性化合物或包含這種治療性化合物的組合物，可被制成液體配方。適于經(jīng)腸或腸胃外施用的液體配方，包括但不限于溶液、糖漿、酏劑、分散液、乳液和懸浮液?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域已知的用于制造藥物組合物的任何方法，制備意圖用于這種施用的本文公開的治療性化合物或組合物。在這種液體配藥形式中，本文公開的治療性化合物或組合物可與下述混合:Ca)合適的水性和非水性載體；(b)稀釋劑；(C)溶劑，例如，水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、植物油，例如，油菜籽油和橄欖油，和可注射的有機(jī)醚，比如油酸乙酯；和/或流變改性劑，例如，表面活性劑、或包覆劑，比如卵磷脂。在分散液和懸浮液的情況下，還可通過保持特定的顆粒尺寸來控制流動(dòng)性。在液體配方中，本文公開的治療上有效量的治療性化合物典型地可以在約0.0001%(w/v)至約60%(w/v)、約0.001%(w/v)至約40.0%(w/v)或約 0.01%(w/v)至約 20.0%(w/v)之間。
[0053] 可用甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖漿和酏劑。這種配方還可含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑。
[0054]可通過將本文公開的治療性化合物在混有適于制造水性懸浮液的賦形劑的混合物中懸浮，來配制液體懸浮液。這種賦形劑是懸浮劑，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、角質(zhì)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、天然樹膠、瓊脂、西黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤(rùn)濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或環(huán)氧烷烴與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯硬脂酸，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七乙烯氧基十六燒醇，或環(huán)氧乙烷與源于脂肪酸的偏酯(例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)的縮合產(chǎn)物。
[0055]油性懸浮液可通過將本文公開的治療性化合物與下述物質(zhì)懸浮在混合物中來配制:(a)植物油，例如，杏仁油、落花生油、鱷梨油、卡諾拉油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、葡萄籽油、榛子油、大麻油、亞麻籽油、橄欖油、棕櫚油、花生油、油菜籽油、米糠油、紅花油、芝麻油、大豆油、黃豆油、葵花籽油、胡桃油、小麥油或其組合；(b)飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸或其組合，例如，棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸或其組合，(C)礦物油例如，液體石蠟，(d)表面活性劑或去垢劑。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。甜味劑，比如上述列出的那些，且可添加矯味劑以提供好吃的口服制劑?？赏ㄟ^添加抗氧化劑，比如抗壞血酸，來保存組合物。
[0056]適于通過添加水來制備水性懸浮液的可分散的粉末和細(xì)粒，這提供在混有分散劑和潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物中的組合的治療性化合物。
[0057]本文公開的治療性化合物可以是水包油乳液的形式。油相可以是本文公開的植物油或本文公開的礦物油或其混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的樹膠，例如，阿拉伯樹膠或西黃蓍膠，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和得自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如，失水山梨醇單油酸酯)以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。
[0058]本文公開的治療性化合物或包含這種治療性化合物的組合物，還可以放入藥物遞送平臺(tái)中，以實(shí)現(xiàn)隨著時(shí)間的受控的釋放曲線。這種藥物遞送平臺(tái)包含在聚合物基質(zhì)(典型地可生物降解的、可生物蝕解的和/或可生物吸收的聚合物基質(zhì))內(nèi)分散的本文公開的治療性化合物。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“聚合物”是指具有線性、分支或星型結(jié)構(gòu)的合成的均聚物或共聚物、天然存在的均聚物或共聚物，以及合成修飾物或其衍生物。共聚物可以以任何形式(例如無規(guī)共聚物、嵌段共聚物、多嵌段共聚物、遞變嵌段共聚物接枝共聚物或三嵌段共聚物)排列。聚合物通常是縮合聚合物。可通過引入交聯(lián)劑或改變側(cè)鏈殘基的疏水性，對(duì)聚合物進(jìn)一步改進(jìn)，以提高其機(jī)械特性或降解特性。如果聚合物是交聯(lián)的，聚合物通常是小于5%交聯(lián)的聚合物，通常是小于1%交聯(lián)的聚合物。
[0059]合適的聚合物，包括但不限于藻酸鹽(alginates)、脂肪族聚酯、聚草酸亞烷基酯、聚酰胺、聚酰胺酯、聚酸酐、聚碳酸酯、聚酯、聚乙二醇、聚羥基脂肪族羧酸，聚原酸酯、聚氧雜酯(polyoxaester)、多肽、聚膦腈、聚多糖和聚氨酯。聚合物通常包含至少約10% (w/w)、至少約 20% (w/w)、至少約 30% (w/w)、至少約 40% (w/w)、至少約 50% (w/w)、至少約60%(w/w)、至少約70%(w/w)、至少約80%(w/w)或至少約90%(w/w)的藥物遞送平臺(tái)。用于制造藥物遞送平臺(tái)的可生物降解的、可生物蝕解的和/或可生物吸收的聚合物的例子描述于 Drost,等人，Controlled Release Formulation, U.S.Patent4, 756, 911> Smith,等人，Sustained Release Drug Delivery Devices, U.S.Patent5, 378, 475> Wong andKochinke, Formulation for Controlled Release of Drugs by Combining Hyrophilicand Hydrophobic Agents, U.S.Patent7, 048，946、Hughes,等人，Compositions andMethods for Localized Therapy of the Eye, U.S.Patent Publication2005/0181017、Hughes, Hypotensive Lipid-Containing Biodegradable Intraocular Implants andRelated Methods, U.S.Patent Publication2005/0244464、Altman,等人，Silk FibroinHydrogels and Uses Thereof, U.S.Patent Publication2011/0008437 中，所述每一篇文獻(xiàn)其全部?jī)?nèi)容通過引用并入。
[0060]在 該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，組成基質(zhì)的聚合物是多肽，例如絲素、角蛋白或膠原。在該實(shí)施方式的其他方面中，組成基質(zhì)的聚合物是多糖，例如，纖維素、瓊脂糖、彈性蛋白、殼聚糖、幾丁質(zhì)或糖胺聚糖，比如硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素或透明質(zhì)酸。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，組成基質(zhì)的聚合物是聚酯，例如D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己內(nèi)酯和其組合。
[0061]本領(lǐng)域技術(shù)人員知道用于形成合適的所公開的藥物遞送平臺(tái)的合適聚合物的選擇取決于若干種因素。在適當(dāng)聚合物的選擇中，更為相關(guān)的因素，包括但不限于聚合物與藥物的相容性、期望的藥物釋放動(dòng)力學(xué)、在植入位置處期望的平臺(tái)的生物降解動(dòng)力學(xué)、在植入位置處期望的平臺(tái)的可生物蝕解的動(dòng)力學(xué)、在植入位置處期望的平臺(tái)的可生物吸收的動(dòng)力學(xué)、平臺(tái)的體內(nèi)機(jī)械性能、處理溫度、平臺(tái)的生物相容性和患者耐受性。在一定程度上表示聚合物的體外和體內(nèi)行為的其他相關(guān)因素，包括化學(xué)品組合物、成分的空間分布、聚合物的分子量和結(jié)晶程度。
[0062]藥物遞送平臺(tái)包括持續(xù)釋放(sustained release)藥物遞送平臺(tái)和緩釋(extended release)藥物遞送平臺(tái)二者。當(dāng)在本文中使用時(shí),術(shù)語“持續(xù)釋放”是指本文公開的治療性化合物在約七天或更長(zhǎng)時(shí)間的周期上釋放。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“緩釋”是指本文公開的治療性化合物在小于約七天的時(shí)間周期上釋放。
[0063]在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，在例如施用后約7天、施用后約15天、施用后約30天、施用后約45天、施用后約60天、施用后約75天或施用后約90天的周期上，持續(xù)釋放藥物遞送平臺(tái)用基本上為零級(jí)的釋放動(dòng)力學(xué)來釋放本文公開的治療性化合物。在該實(shí)施方式的其他方面中，在例如施用后至少7天、施用后至少15天、施用后至少30天、施用后至少45天、施用后至少60天、施用后至少75天或施用后至少90天的周期上，持續(xù)釋放藥物遞送平臺(tái)用基本上為零級(jí)的釋放動(dòng)力學(xué)來釋放本文公開的治療性化合物。
[0064]在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，在例如施用后約7天、施用后約15天、施用后約30天、施用后約45天、施用后約60天、施用后約75天或施用后約90天的周期上，持續(xù)釋放藥物遞送平臺(tái)用基本上為一級(jí)的釋放動(dòng)力學(xué)，來釋放本文公開的治療性化合物。在該實(shí)施方式的其他方面中，在例如施用后至少7天、施用后至少15天、施用后至少30天、施用后至少45天、施用后至少60天、施用后至少75天或施用后至少90天的周期上，持續(xù)釋放藥物遞送平臺(tái)用基本上為一級(jí)的釋放動(dòng)力學(xué)，來釋放本文公開的治療性化合物。
[0065]在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，在例如施用后約I天、施用后約2天、施用后約3天、施用后約4天、施用后約5天或施用后約6天的周期上，藥物遞送平臺(tái)用基本上為零級(jí)的釋放動(dòng)力學(xué)來釋放本文公開的治療性化合物。在該實(shí)施方式的其他方面中，在例如施用后至多I天、施用后至多2天、施用后至多3天、施用后至多4天,施用后至多5天或施用后至多6天的時(shí)間周期上，藥物遞送平臺(tái)用基本上為零級(jí)的釋放動(dòng)力學(xué)來釋放本文公開的治療性化合物。 [0066]在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，在例如施用后約I天、施用后約2天、施用后約3天、施用后約4天、施用后約5天或施用后約6天的周期上，藥物遞送平臺(tái)用基本上為一級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)來釋放本文公開的治療性化合物。在該實(shí)施方式的其他方面中，在例如施用后至多I天、施用后至多2天、施用后至多3天、施用后至多4天、施用后至多5天或施用后至多6天的周期上，藥物遞送平臺(tái)用基本上為一級(jí)的釋放動(dòng)力學(xué)來釋放本文公開的治療性化合物。
[0067]本發(fā)明的多個(gè)方面部分地公開了治療患有咳嗽病況的個(gè)體的方法。在一種實(shí)施方式中，該方法包括下述步驟:向需要的個(gè)體施用本文公開的藥物組合物，其中施用減輕與咳嗽病況有關(guān)的癥狀，借以治療個(gè)體。本說明書的多個(gè)方面部分地公開了治療具有咳嗽病況的個(gè)體的方法。在一種實(shí)施方式中，該方法包含以下步驟:向需要的個(gè)體施用本文中所公開的藥物組合物，其中施用減輕與咳嗽病況有關(guān)的癥狀，從而治療該個(gè)體。
[0068]咳嗽病況是指其中個(gè)體具有突然的反射(咳嗽反射)的基于迷走神經(jīng)的病癥，所述反射可反復(fù)地發(fā)生、在生理上設(shè)計(jì)來將多種刺激物、顆粒、微生物或其他生物體、分泌物等等之任一種從大呼吸道清理出去并通常伴有特征性聲音?？人园ㄎ?、對(duì)抗關(guān)閉的聲門的強(qiáng)迫呼出、和聲門打開之后空氣立即從肺中猛烈釋放出。通過刺激兩種類型的傳入神
經(jīng)-有髓的快速適應(yīng)性受體(rapidly adapting receptor)和末端在肺中的無髓C-纖
維來引發(fā)咳嗽反射。
[0069]咳嗽由其持續(xù)時(shí)間、特征、音色和時(shí)機(jī)而被分類。例如，咳嗽可分為急性咳嗽、亞急性咳嗽或慢性咳嗽。急性咳嗽是其中咳嗽突然發(fā)作的一種咳嗽并且這種咳嗽在個(gè)體中存在三周或更短。亞急性咳嗽是其中咳嗽在個(gè)體中存在約三周至約八周的一種咳嗽。慢性咳嗽是其中咳嗽在個(gè)體中存在約八周或更長(zhǎng)時(shí)間的一種咳嗽。
[0070]咳嗽還可以分為干(干性的(dry))咳嗽或痰咳。干咳是咳嗽期間沒有痰或痰液從呼吸系統(tǒng)排出的一種咳嗽。痰咳是咳嗽期間有痰或痰液從呼吸系統(tǒng)排出的一種咳嗽?？人赃€可基于發(fā)生時(shí)間而被分類，所述發(fā)生時(shí)間比如僅在夜里發(fā)生、在夜里和白天都發(fā)生或僅在白天發(fā)生。
[0071]咳嗽最初可由許多因素引起，所述因素包括但不限于哮喘；支氣管炎；呼入或窒息；胃食管反流疾病(GERD);由細(xì)菌、病毒或其他寄生蟲引起的呼吸道感染；炎癥；一些藥劑，例如，ACE抑制劑；污染物；鼻后滴漏；吸煙；迷走神經(jīng)刺激；外耳道疾??；肺部疾病，比如支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、間質(zhì)性肺部疾病和結(jié)節(jié)??；腫瘤或其他肺中的癌癥；習(xí)慣(習(xí)慣性咳嗽)；抽搐或其他病癥，比如抽動(dòng)穢語綜合征(抽搐性咳嗽)；和心血管疾病，比如心力衰竭、肺梗死和主動(dòng)脈瘤。[0072]當(dāng)咳嗽是呼吸道感染的結(jié)果時(shí)，一些此類感染，包括但不限于傷風(fēng)、哮吼、百日咳、肺炎和肺結(jié)核。哮喘是慢性咳嗽的常見原因。當(dāng)咳嗽是哮喘的(除了氣道高反應(yīng)性和可逆性之外的)唯一癥狀時(shí)，哮喘被稱為咳嗽變異性哮喘。特應(yīng)性咳嗽是在具有變應(yīng)性的超敏反應(yīng)(特應(yīng)性)家族史且在痰液中有高數(shù)量的嗜酸細(xì)胞但是氣道功能正常的個(gè)體中發(fā)生的咳嗽。心理性咳嗽可在沒有身體引發(fā)因素的情況下發(fā)生，這可能是由于情感或心理問題。當(dāng)在本文中使用時(shí)，感染后咳嗽是指引起咳嗽的感染或其他因素消失后繼續(xù)存在的咳嗽。感染后咳嗽典型地是伴有肺、胸或喉嚨中怕癢感覺的干咳并可在始發(fā)因素去除后持續(xù)數(shù)周。感染后咳嗽的實(shí)際原因可以是由于下述始發(fā)因素導(dǎo)致炎癥，所述炎癥發(fā)過來產(chǎn)生不舒服或怕癢的感覺，這種感覺產(chǎn)生更嚴(yán)重的咳嗽。具有諷刺意味的是，然后感染后的咳嗽本身作為咳嗽的原因。
[0073]本說明書的多個(gè)方面部分地公開了治療患有咳嗽病況的個(gè)體的方法。本文中使用時(shí)，術(shù)語“治療”指的是個(gè)體中咳嗽病況的臨床癥狀減少或消除；或延緩或預(yù)防個(gè)體中咳嗽病況的臨床癥狀發(fā)生。例如，術(shù)語“治療”可以指將特征為咳嗽病況的病況癥狀減少，例如至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少100%。另外，例如，術(shù)語“治療”可以指控制咳嗽，比如每一給定時(shí)間周期中減少咳嗽次數(shù)和/或減輕咳嗽的嚴(yán)重程度。與咳嗽病況有關(guān)的實(shí)際癥狀是眾所周知的，并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過考慮下述因素來確定，所述因素，包括但不限于咳嗽病況的部位、咳嗽病況的起因、咳嗽病況的嚴(yán)重程度、和/或感染咳嗽病況的組織或器官。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道與具體類型的咳嗽病況有關(guān)的癥狀或指標(biāo)，并且知道如何確定個(gè)體是否是本文中所公開的治療的候選者。
[0074]咳嗽病況癥狀，包括但不限于咳嗽、聲啞、咽喉痛、呼吸困難、呼吸道阻塞、呼吸道狹窄、呼吸道炎癥、生痰、昏暈、失眠、嘔吐、結(jié)膜下出血(紅眼)、咳嗽性排便、咳嗽排尿、腹外疝、盆腔疝、肋軟骨炎和下肋骨骨折。與咳嗽病況有關(guān)的實(shí)際癥狀是眾所周知的，并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過考慮下述因素來確定，所述因素，包括但不限于咳嗽病況的部位、咳嗽病況的起因、咳嗽病況的嚴(yán)重程度、和/或感染咳嗽病況的組織或器官。
[0075]在一種實(shí)施方式中，咳嗽病況包括急性咳嗽病況。
[0076]在另一實(shí)施方式中，咳嗽病況包括亞急性咳嗽病況。
[0077]在另一實(shí)施方式中，咳嗽病況包括慢性咳嗽病況。
[0078]在另一實(shí)施方式中，咳嗽病況包括干咳病況。
[0079]在另一實(shí)施方式中，咳嗽病況包括痰咳病況。
[0080]在另一實(shí)施方式中，咳嗽病況包括與疾病或病癥有關(guān)的咳嗽。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，疾病或病癥包括哮喘、特應(yīng)性咳嗽、支氣管炎、胃食管反流疾病(GERD)、呼吸道感染、炎癥、藥劑、污染物、鼻后滴漏、吸煙事件、迷走神經(jīng)刺激、外耳道疾病、肺部疾病、肺部腫瘤、習(xí)慣性咳嗽、抽搐、抽動(dòng)穢語綜合征、心血管疾病、感染后咳嗽。在該實(shí)施方式的一個(gè)方面中，肺部疾病，包括但不限于支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、間質(zhì)性肺部疾病、結(jié)節(jié)病、C0PD。在該實(shí)施方式的另一方面中，心血管疾病，包括但不限于心力衰竭、肺梗死和主動(dòng)脈瘤。仍在該實(shí)施方式的另一方面中，呼吸道感染，包括但不限于傷風(fēng)、哮吼、百日咳、肺炎和肺結(jié)核。
[0081]將組合物或化合物施用于個(gè)體。個(gè)體通常為人。通常，作為傳統(tǒng)咳嗽病況治療的候選者的任何個(gè)體是本文中所公開的咳嗽病況治療的候選者。除了披露該過程的所有有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和益處的充分知情同意外，術(shù)前評(píng)估通常還包括常規(guī)的病史和身體檢查。
[0082]本文中所公開的藥物組合物可以以治療有效的量包含治療化合物。本文中使用時(shí)，術(shù)語“有效的量”同義于“治療有效的量”、“有效劑量”或“治療有效的劑量”，并且當(dāng)與治療咳嗽病況有關(guān)地使用時(shí)，指的是為實(shí)現(xiàn)所需治療效果所必需的本文中所公開的治療化合物的最小劑量，并且包括足以減輕與咳嗽病況有關(guān)的癥狀的劑量。治療咳嗽病況時(shí)，本文中所公開的治療化合物的有效性可以如下確定:基于一個(gè)或多個(gè)臨床癥狀和/或與該病況有關(guān)的生理指標(biāo)來觀察個(gè)體中的改善?？人圆r的改善還可以通過并發(fā)治療的需求減少來表不。
[0083]針對(duì)具體咳嗽病況而施用于個(gè)體的本文中所公開的治療化合物的適當(dāng)有效量可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過考慮下述因素來確定，所述因素，包括但不限于咳嗽病況的類型、咳嗽病況的部位、咳嗽病況的起因、咳嗽病況的嚴(yán)重程度、所期望的緩解的程度、所期望的緩解的持續(xù)時(shí)間、所使用的具體治療化合物、所使用的治療化合物的排泄速率、所使用的治療化合物的藥效動(dòng)力學(xué)、包含于組合物中的其他化合物的性質(zhì)、施用的具體途徑、患者的具體特征、病史和風(fēng)險(xiǎn)因素，例如年齡、體重、一般健康狀況等等或其任意組合。此外，當(dāng)使用治療化合物的重復(fù)施用時(shí)，治療化合物的有效量還取決于以下因素，包括但不限于施用的頻率、治療化合物的半衰期、或其任意組合。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知，本文中所公開的治療化合物的有效量可以在施用于人之前從使用施用動(dòng)物模型的體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)施用研究推知。
[0084]鑒于多種施用途徑的不同功效，預(yù)期必要的有效量的廣泛變化。例如，通常預(yù)期，本文公開的治療性化合物的口服施用比吸入施用需要更高的劑量水平。類似地，預(yù)期，本文公開的治療性化合物的全身施用比局部施用需要更高的劑量水平?？墒褂脤?duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言熟知的標(biāo)準(zhǔn)的常規(guī)經(jīng)驗(yàn)優(yōu)化手段，來調(diào)整這些劑量水平的變化。優(yōu)選地，通過醫(yī)師考慮上述提到的因素，來確定精確的治療上有效的劑量水平和模式。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，可在整個(gè)治療過程中監(jiān)測(cè)個(gè)體的病況并且施用的本文公開的有效量的治療性化合物可相應(yīng)地調(diào)整。
[0085]該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，本文公開的治療上有效量的治療性化合物將與咳嗽病況有關(guān)的癥狀減輕，例如至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的治療上有效量的治療性化合物將與咳嗽病況有關(guān)的癥狀減輕，例如至多10%、至多15%、至多20%、至多25%、至多30%、至多35%、至多40%、至多45%、至多50%、至多55%、至多60%、至多65%、至多70%、至多75%、至多80%、至多85%、至多90%、至多95%或至多100%。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的治療上有效量的治療性化合物將與咳嗽病況有關(guān)的癥狀減輕，例如約10%至約100%、約10%至約90%、約10%至約80%、約10%至約70%、約10%至約60%、約10%至約50%、約10%至約40%、約20%至約100%、約20%至約90%、約20%至約80%、約20%至約20%、約20%至約60%、約20%至約50%、約20%至約40%、約30%至約100%、約30%至約90%、約30%至約80%、約30%至約70%、約30%至約60%或約30%至約50%。
[0086]在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的治療上有效量的治療性化合物通常在約
0.0Olmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，本文公開的有效量的治療性化合物可以是，例如至少0.0Olmg/kg/天、至少0.01mg/kg/天、至少0.1mg/kg/天、至少1.0mg/kg/天、至少5.0mg/kg/天、至少10mg/kg/天、至少15mg/kg/天、至少20mg/kg/天、至少25mg/kg/天、至少30mg/kg/天、至少35mg/kg/天、至少40mg/kg/天、至少45mg/kg/天或至少50mg/kg/天。在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的有效量的治療性化合物可在，例如約0.0Olmg/kg/天至約10mg/kg/天、約0.0Olmg/kg/天至約15mg/kg/天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 25mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/天至約 30mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 35mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 40mg/kg/天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 45mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 50mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/天至約75mg/kg/天或約0.0Olmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的有效量的治療性化合物可在，例如約0.01mg/kg/天至約IOmg/kg/ 天、約 0.01mg/kg/ 天至約 15mg/kg/ 天、約 0.01mg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 0.01mg/kg/ 天至約 25mg/kg/ 天、約 0.01mg/kg/ 天至約 30mg/kg/ 天、約 0.01mg/kg/ 天至約 35m`g/kg/ 天、約 0.01mg/kg/ 天至約 40mg/kg/ 天、約 0.01mg/kg/ 天至約 45mg/kg/ 天、約 0.01mg/kg/ 天至約 50mg/kg/ 天、約 0.01mg/kg/ 天至約 75mg/kg/ 天或約 0.01mg/kg/ 天至約 IOOmg/kg/天的范圍內(nèi)。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的有效量的治療性化合物可在，例如約 0.lmg/kg/ 天至約 10mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 15mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 25mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 30mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 35mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 40mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 45mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 50mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 75mg/kg/ 天或約
0.lmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。
[0087]在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的有效量的治療性化合物可在，例如約lmg/kg/ 天至約 10mg/kg/ 天、約 lmg/kg/ 天至約 15mg/kg/ 天、約 lmg/kg/ 天至約 20mg/kg/天、約lmg/kg/天至約25mg/kg/天、約lmg/kg/天至約30mg/kg/天、約lmg/kg/天至約35mg/kg/ 天、約 lmg/kg/ 天至約 40mg/kg/ 天、約 lmg/kg/ 天至約 45mg/kg/ 天、約 lmg/kg/天至約50mg/kg/天、約lmg/kg/天至約75mg/kg/天或約lmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的有效量的治療性化合物可在，例如約5mg/kg/ 天至約 10mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 15mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 25mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 30mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 35mg/kg/天、約5mg/kg/天至約40mg/kg/天、約5mg/kg/天至約45mg/kg/天、約5mg/kg/天至約50mg/kg/天、約5mg/kg/天至約75mg/kg/天或約5mg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。
[0088]在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的治療上有效量的治療性化合物通常在約Img/天至約3，OOOmg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，本文公開的有效量的治療性化合物可以是，例如至少50mg/天、至少IOOmg/天、至少150mg/天、至少200mg/天、至少250mg/天、至少300mg/天、至少350mg/天、至少400mg/天、至少450mg/天、至少500mg/天、至少550mg/天、至少600mg/天、至少650mg/天、至少700mg/天、至少750mg/天、至少800mg/天、至少850mg/天、至少900mg/天、至少950mg/天、至少1，OOOmg/天、至少1，50mg/天、至少I, IOOmg/天、至少I, 150mg/天、至少I, 200mg/天、至少I, 250mg/天、至少I, 300mg/天、至少1，350mg/天、至少1，400mg/天、至少1，450mg/天、至少1，500mg/天、至少1，600mg/天、至少1，700mg/天、至少1，800mg/天、至少1，900mg/天、至少2，OOOmg/天、至少2，IOOmg/天、至少2，200mg/天、至少2，300mg/天、至少2，400mg/天、至少2，500mg/天、至少2，600mg/天、至少2，700mg/天、至少2，800mg/天、至少2，900mg/天或至少3，OOOmg/天。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的有效量的治療性化合物可在，例如約50mg/天至約I, OOOmg/ 天、約 IOOmg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 150mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 200mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 250mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 300mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 350mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 400mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 450mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 500mg/天至約1，OOOmg/天、約50mg/天至約1，500mg/天、約IOOmg/天至約1，500mg/天、約150mg/天至約1，500mg/天、約200mg/天至約1，500mg/天、約250mg/天至約1，500mg/天、約300mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 350mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 400mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 450mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 500mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 1，OOOmg/ 天至約 3，OOOmg/天、約 1，IOOmg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，200mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，3000mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，400mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，500mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約I, 600mg/天至約3，OOOmg/天、約I, 700mg/天至約3，OOOmg/天、約I, 800mg/天至約3，OOOmg/天、約1，900mg/天至約3，OOOmg/天或約2，OOOmg/天至約3，OOOmg/天之間。
[0089]在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的治療上有效量的甲基黃嘌呤類化合物通常在約0.0Olmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中,本文公開的有效量的甲基黃嘌呤類化合物可以是，例如至少0.0Olmg/kg/天、至少0.0 lmg/kg/天、至少 0.lmg/kg/ 天、至少 1.0mg/kg/ 天、至少 5.0mg/kg/ 天、至少 10mg/kg/ 天、至少 15mg/kg/天、至少20mg/kg/天、至少25mg/kg/天、至少30mg/kg/天、至少35mg/kg/天、至少40mg/kg/天、至少45mg/kg/天或至少50mg/kg/天。在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的有效量的甲基黃嘌呤類化合物可在，例如約0.0Olmg/kg/天至約10mg/kg/天、約0.0Olmg/kg/天至約 15mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 25mg/kg/天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 30mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 35mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 40mg/kg/ 天、 約 0.0Olmg/kg/ 天至約 45mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 50mg/kg/天、約0.0Olmg/kg/天至約75mg/kg/天或約0.0Olmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的有效量的甲基黃嘌呤類化合物可在，例如約 0.0 lmg/kg/ 天至約 10mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 15mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 25mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 30mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 35mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 40mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 45mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 50mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 75mg/kg/ 天或約0.01mg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的有效量的甲基黃嘌呤類化合物可在，例如約0.lmg/kg/天至約10mg/kg/天、約0.1mg/kg/ 天至約 15mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 25mg/kg/天、約 0.lmg/kg/ 天至約 30mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 35mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 40mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 45mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 50mg/kg/ 天、約0.lmg/kg/天至約75mg/kg/天或約0.lmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。
[0090]在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的有效量的甲基黃嘌呤類化合物可在，例如約lmg/kg/天至約10mg/kg/天、約lmg/kg/天至約15mg/kg/天、約lmg/kg/天至約20mg/kg/天、約lmg/kg/天至約25mg/kg/天、約lmg/kg/天至約30mg/kg/天、約lmg/kg/天至約35mg/kg/ 天、約 lmg/kg/ 天至約 40mg/kg/ 天、約 lmg/kg/ 天至約 45mg/kg/ 天、約 lmg/kg/天至約50mg/kg/天、約lmg/kg/天至約75mg/kg/天或約lmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的有效量的甲基黃嘌呤類化合物可在，例如約 5mg/kg/ 天至約 10mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 15mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 20mg/kg/天、約5mg/kg/天至約25mg/kg/天、約5mg/kg/天至約30mg/kg/天、約5mg/kg/天至約35mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 40mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 45mg/kg/ 天、約 5mg/kg/天至約50mg/kg/天、約5mg/kg/天至約75mg/kg/天或約5mg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。
[0091]在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的治療上有效量的甲基黃嘌呤類化合物通常在約Img/天至約3，OOOmg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，本文公開的有效量的甲基黃嘌呤類化合物可以是，例如至少50mg/天、至少IOOmg/天、至少150mg/天、至少200mg/天、至少250mg/天、至少300mg/天、至少350mg/天、至少400mg/天、至少450mg/天、至少500mg/天、至少550mg/天、至少600mg/天、至少650mg/天、至少700mg/天、至少750mg/天、至少800mg/天、至少850mg/天、至少900mg/天、至少950mg/天、至少1，OOOmg/天、至少I, 50mg/天、至少I, IOOmg/天、至少I, 150mg/天、至少I, 200mg/天、至少I, 250mg/天、至少1，300mg/天、至少1，350mg/天、至少1，400mg/天、至少1，450mg/天、至少1，500mg/天、至少1，600mg/天、至少1，700mg/天、至少1，800mg/天、至少1，900mg/天、至少2，OOOmg/天、至少2，IOOmg/天、至少2，200mg/天、至少2，300mg/天、至少2，400mg/天、至少2，500mg/天、至少2，600mg/天、至少2，700mg/天、至少2，800mg/天、至少2，900mg/天，或至少3，OOOmg/天。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，本文公開的有效量的甲基黃嘌呤類化合物可在，例如約50mg/天至約1，OOOmg/天、約IOOmg/天至約I，OOOmg/天、約150mg/天至約I, OOOmg/ 天、約 200mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 250mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 300mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 350mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 400mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 450mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 500mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 50mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 IOOmg/天至約1，500mg/天、約150mg/天至約1，500mg/天、約200mg/天至約1，500mg/天、約250mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 300mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 350mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 400mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 450mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 500mg/ 天至約 1，500mg/天、約 1，OOOmg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，IOOmg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，200mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，3000mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，400mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約I, 500mg/天至約3，OOOmg/天、約I, 600mg/天至約3，OOOmg/天、約I, 700mg/天至約3，OOOmg/ 天、約 1，800mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，900mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天，或約2，OOOmg/天至約3，OOOmg/天之間。
[0092]在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的非阿片類鎮(zhèn)咳劑通常在約0.0 lmg/kg/天至約50mg/kg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的非阿片類鎮(zhèn)咳劑可以是，例如至少0.0 lmg/kg/天、至少0.025mg/kg/天、至少0.05mg/kg/天、至少0.075mg/kg/ 天、至少 0.lmg/kg/ 天、至少 0.25mg/kg/ 天、至少 0.5mg/kg/ 天、至少 0.75mg/kg/ 天、至少 1.0mg/kg/ 天、至少 2.5mg/kg/ 天、至少 5.0mg/kg/ 天、至少 7.5mg/kg/ 天、至少 IOmg/kg/天、至少25mg/kg/天或至少50mg/kg/天。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的非阿片類鎮(zhèn)咳劑可以是，例如至少0.lmg/kg/天、至少 0.2mg/kg/ 天、至少 0.3mg/kg/ 天、至少 0.4mg/kg/ 天、至少 0.5mg/kg/ 天、至少 0.6mg/kg/天、至少0.7mg/kg/天、至少0.8mg/kg/天、至少0.9mg/kg/天、至少1.0mg/kg/天、至少1.25mg/kg/ 天、至少 1.5mg/kg/ 天、至少 1.75mg/kg/ 天、至少 2.0mg/kg/ 天、至少 2.25mg/kg/ 天、至少 2.5mg/kg/ 天、至少 2.75mg/kg/ 天、至少 3.0mg/kg/ 天、至少 3.25mg/kg/ 天、至少 3.5mg/kg/ 天、至少 3.75mg/kg/ 天、至少 4.0mg/kg/ 天、至少 4.25mg/kg/ 天、至少 4.5mg/kg/天、至少4.75mg/kg/天或至少5.0mg/kg/天。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的非阿片類鎮(zhèn)咳劑可以是，例如約0.0 lmg/kg/天至約 0.lmg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 0.5mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 lmg/kg/天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 5mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 10mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 0.lmg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 0.5mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 lmg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 5mg/kg/ 天或約 0.lmg/kg/ 天至約 10mg/kg/ 天。 [0093]在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的非阿片類鎮(zhèn)咳劑通常在約Img/天至約500mg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的非阿片類鎮(zhèn)咳劑可以是，例如至少Img/天、至少5mg/天、至少IOmg/天、至少25mg/天、至少50mg/天、至少75mg/天、至少IOOmg/天、至少150mg/天、至少200mg/天、至少250mg/天、至少300mg/天、至少350mg/天、至少400mg/天、至少450mg/天或至少500mg/天。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的非阿片類鎮(zhèn)咳劑可以是，例如約Img/天至約IOOmg/天、約Img/天至約150mg/天、約Img/天至約200mg/天、約Img/天至約250mg/天、約Img/天至約300mg/天、約Img/天至約350mg/天、約Img/天至約400mg/天、約Img/天至約450mg/天、約Img/天至約500mg/天、約IOmg/天至約IOOmg/天、約IOmg/天至約150mg/天、約IOmg/天至約200mg/天、約IOmg/天至約250mg/天、約IOmg/天至約300mg/天、約IOmg/天至約350mg/天、約IOmg/天至約400mg/天、約IOmg/天至約450mg/天或約IOmg/天至約500mg/天。
[0094]在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的阿片類鎮(zhèn)咳劑通常在約0.01mg/kg/天至約10mg/kg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的阿片類鎮(zhèn)咳劑可以是，例如至少 0.0 lmg/kg/ 天、至少 0.025mg/kg/ 天、至少 0.05mg/kg/ 天、至少 0.075mg/kg/天、至少0.lmg/kg/天、至少0.25mg/kg/天、至少0.5mg/kg/天、至少0.75mg/kg/天、至少1.0mg/kg/ 天、至少 2.5mg/kg/ 天、至少 5.0mg/kg/ 天、至少 7.5mg/kg/ 天或至少 10mg/kg/天。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的阿片類鎮(zhèn)咳劑可以是，例如約0.0 lmg/kg/天至約0.lmg/kg/天、約0.0 lmg/kg/天至約0.5mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 lmg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 5mg/kg/ 天、約 0.01mg/kg/ 天至約 10mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 0.lmg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 0.5mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 lmg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 5mg/kg/ 天或約 0.lmg/kg/天至約10mg/kg/天。
[0095]在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的阿片類鎮(zhèn)咳劑通常在約0.1mg/天至約IOOmg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的阿片類鎮(zhèn)咳劑可以是，例如至少0.1mg/天、至少0.5mg/天、至少Img/天、至少5mg/天、至少IOmg/天、至少20mg/天、至少30mg/天、至少40mg/天、至少50mg/天、至少60mg/天、至少70mg/天、至少80mg/天、至少90mg/天或至少IOOmg/天。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的阿片類鎮(zhèn)咳劑可以是，例如約0.1mg/天至約IOmg/天、約0.1mg/天至約20mg/天、約0.1mg/天至約40mg/天、約0.1mg/天至約60mg/天、約0.1mg/天至約80mg/天、約0.1mg/天至約IOOmg/天、約Img/天至約IOmg/天、約Img/天至約20mg/天、約Img/天至約40mg/天、約Img/天至約60mg/天、約Img/天至約80mg/天、約Img/天至約IOOmg/天、約2.5mg/天至約IOmg/天、約2.5mg/天至約20mg/天、約2.5mg/天至約40mg/天、約2.5mg/天至約60mg/天、約2.5mg/天至約80mg/天或約2.5mg/天至約IOOmg/天。
[0096]在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的減充血?jiǎng)?、祛痰劑?或粘液溶解劑通常在約0.0Olmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的減充血?jiǎng)?、祛痰劑?或粘液溶解劑可以是，例如至少0.0Olmg/kg/天、至少0.0 lmg/kg/ 天、至少 0.lmg/kg/ 天、至少 1.0mg/kg/ 天、至少 5.0mg/kg/ 天、至少 10mg/kg/天、至少15mg/kg/天、至少20mg/kg/天、至少25mg/kg/天、至少30mg/kg/天、至少35mg/kg/天、至少40mg/kg/天、至少45mg/kg/天或至少50mg/kg/天。在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的減充血?jiǎng)?、祛痰劑?或粘液溶解劑可在，例如約0.0Olmg/kg/天至約10mg/kg/天、約0.0Olmg/kg/天至約15mg/kg/天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 25mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/天至約 30mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 35mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 40mg/kg/天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 45mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 50mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/天至約75mg/kg/天或約0.0Olmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。仍在該實(shí)施方式的其 他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的減充血?jiǎng)?、祛痰劑?或粘液溶解劑可在，例如約0.0 lmg/kg/天至約10mg/kg/天、約0.0 lmg/kg/天至約 15mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 25mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 30mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 35mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 40mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 45mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 50mg/kg/ 天、約0.0 lmg/kg/天至約75mg/kg/天或約0.0 lmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的減充血?jiǎng)㈧钐祫┖?或粘液溶解劑可在，例如約0.lmg/kg/天至約10mg/kg/天、約0.1mg/kg/ 天至約 15mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 25mg/kg/天、約 0.lmg/kg/ 天至約 30mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 35mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 40mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 45mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 50mg/kg/ 天、約0.lmg/kg/天至約75mg/kg/天或約0.lmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。
[0097]在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的減充血?jiǎng)?、祛痰劑?或粘液溶解劑可在，例如約lmg/kg/天至約10mg/kg/天、約 lmg/kg/ 天至約 15mg/kg/ 天、約 lmg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 lmg/kg/ 天至約 25mg/kg/天、約lmg/kg/天至約30mg/kg/天、約lmg/kg/天至約35mg/kg/天、約lmg/kg/天至約40mg/kg/ 天、約 lmg/kg/ 天至約 45mg/kg/ 天、約 lmg/kg/ 天至約 50mg/kg/ 天、約 lmg/kg/天至約75mg/kg/天或約lmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的減充血?jiǎng)?、祛痰劑?或粘液溶解劑可在，例如約5mg/kg/天至約10mg/kg/天、約5mg/kg/天至約15mg/kg/天、約 5mg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 25mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 30mg/kg/天、約5mg/kg/天至約35mg/kg/天、約5mg/kg/天至約40mg/kg/天、約5mg/kg/天至約45mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 50mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 75mg/kg/ 天或約 5mg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。
[0098]在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的減充血?jiǎng)?、祛痰劑?或粘液溶解劑通常在約Img/天至約6，OOOmg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的減充血?jiǎng)?、祛痰劑?或粘液溶解劑可以是，例如至少50mg/天、至少IOOmg/天、至少150mg/天、至少200mg/天、至少250mg/天、至少300mg/天、至少350mg/天、至少400mg/天、至少450mg/天、至少500mg/天、至少550mg/天、至少600mg/天、至少650mg/天、至少700mg/天、至少750mg/天、至少800mg/天、至少850mg/天、至少900mg/天、至少950mg/天、至少I, OOOmg/天、至少I, 50mg/天、至少I, IOOmg/天、至少I, 150mg/天、至少I, 200mg/天、至少 1，250mg/ 天、至少 1，300mg/ 天、至少 1，350mg/ 天、至少 1，400mg/ 天、至少 1，450mg/天、至少1，500mg/天、至少1，600mg/天、至少1，700mg/天、至少1，800mg/天、至少1，900mg/天、至少2，OOOmg/天、至少2，IOOmg/天、至少2，200mg/天、至少2，300mg/天、至少2，400mg/天、至少2，500mg/天、至少2，600mg/天、至少2，700mg/天、至少2，800mg/天、至少2，900mg/天、至少3，OOOmg/天、至少3，500mg/天、至少4，OOOmg/天、至少4，500mg/天、至少5，OOOmg/天、至少5，500mg/天、或至少6，OOOmg/天。 [0099]仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的減充血?jiǎng)?、祛痰劑?或粘液溶解劑可在，例如約50mg/天至約1，OOOmg/天、約IOOmg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 150mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 200mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 250mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 300mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 350mg/ 天至約 1，OOOmg/天、約400mg/天至約1，OOOmg/天、約450mg/天至約1，OOOmg/天、約500mg/天至約I, OOOmg/ 天、約 50mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 IOOmg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 150mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 200mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 250mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 300mg/天至約1，500mg/天、約350mg/天至約1，500mg/天、約400mg/天至約l,500mg/天、約450mg/ 天至約 I, 500mg/ 天、約 500mg/ 天至約 I, 500mg/ 天、約 I, OOOmg/ 天至約 3, OOOmg/天、約 1，IOOmg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，200mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，3000mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，400mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，500mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，600mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，700mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，800mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，900mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 2，OOOmg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，OOOmg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，IOOmg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，200mg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，3000mg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，400mg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，500mg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，600mg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，700mg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，800mg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，900mg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 2，OOOmg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 2，500mg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 3，OOOmg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，OOOmg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，IOOmg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，200mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，3000mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，400mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，500mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，600mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，700mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，800mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，900mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 2，OOOmg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 2，500mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 3，OOOmg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 3，500mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 4，OOOmg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，OOOmg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 1，IOOmg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 1，200mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 1，3000mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 1，400mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 1，500mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 1，600mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 1，700mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 1，800mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 1，900mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 2，OOOmg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 2，500mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約3, OOOmg/天至約6, OOOmg/天、約3, 500mg/天至約6, OOOmg/天、約4, OOOmg/天至約6，OOOmg/ 天、約 4，500mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天，或約 5，OOOmg/ 天至約 6，OOOmg/ 天之間。
[0100]在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的抗組胺藥通常在約0.0Olmg/kg/天至約50mg/kg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的抗組胺藥可以是，例如至少 0.001mg/kg/ 天、至少 0.0025mg/kg/ 天、至少 0.005mg/kg/ 天、至少 0.0075mg/kg/ 天、至少 0.0 lmg/kg/ 天、至少 0.025mg/kg/ 天、至少 0.05mg/kg/ 天、至少 0.075mg/kg/ 天、至少0.lmg/kg/ 天、至少 0.25mg/kg/ 天、至少 0.5mg/kg/ 天、至少 0.75mg/kg/ 天、至少 1.0mg/kg/天、至少2.5mg/kg/天、至少5.0mg/kg/天、至少7.5mg/kg/天、至少10mg/kg/天、至少25mg/kg/天或至少50mg/kg/天。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的抗組胺藥可以是，例如至少0.lmg/kg/天、至少0.2mg/kg/天、至少 0.3mg/kg/ 天、至少 0.4mg/kg/ 天、至少 0.5mg/kg/ 天、至少 0.6mg/kg/ 天、至少 0.7mg/kg/ 天、至少 0.8mg/kg/ 天、至少 0.9mg/kg/ 天、至少 1.0mg/kg/ 天、至少 1.25mg/kg/ 天、至少 1.5mg/kg/ 天、至少 1.75mg/kg/ 天、至少 2.0mg/kg/ 天、至少 2.25mg/kg/ 天、至少 2.5mg/kg/ 天、至少 2.75mg/kg/ 天、至少 3.0mg/kg/ 天、至少 3.25mg/kg/ 天、至少 3.5mg/kg/ 天、至少 3.75mg/kg/天、至少 4.0mg/kg/ 天、至少 4.25mg/kg/ 天、至少 4.5mg/kg/ 天、至少 4.75mg/kg/天或至少5.0mg/kg/天。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的抗組胺藥可以是，例如約0.0Olmg/kg/天至約0.lmg/kg/天、約0.0Olmg/kg/ 天至約 0.5mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 lmg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 5mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 10mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 0.lmg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 0.5mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 lmg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 5mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 10mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 0.lmg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 0.5mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 lmg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約5mg/kg/ 天或約 0.lmg/kg/ 天至約 10mg/kg/ 天。
[0101]在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的抗組胺藥通常在約Img/天至約500mg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的抗組胺藥可以是，例如至少Img/天、至少5mg/天、至少IOmg/天、至少25mg/天、至少50mg/天、至少75mg/天、至少IOOmg/天、至少150mg/天、至少200mg/天、至少250mg/天、至少300mg/天、至少350mg/天、至少400mg/天、至少450mg/天或至少500mg/天。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的抗組胺藥可以是，例如約Img/天至約IOOmg/天、約Img/天至約150mg/天、約Img/天至約200mg/天、約Img/天至約250mg/天、約Img/天至約300mg/天、約Img/天至約350mg/天、約Img/天至約400mg/天、約Img/天至約450mg/天、約Img/天至約500mg/天、約IOmg/天至約IOOmg/天、約IOmg/天至約150mg/天、約IOmg/天至約200mg/天、約IOmg/天至約250mg/天、約IOmg/天至約300mg/天、約IOmg/天至約350mg/天、約IOmg/天至約400mg/天、約IOmg/天至約450mg/天或約IOmg/天至約 500mg/ 天。
[0102]在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的NSAID通常在約0.0Olmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，本文公開的有效量的甲基 黃嘌呤類化合物可以是，例如至少0.001mg/kg/天、至少 0.0 lmg/kg/ 天、至少 0.lmg/kg/ 天、至少 1.0mg/kg/ 天、至少 5.0mg/kg/ 天、至少 IOmg/kg/天、至少15mg/kg/天、至少20mg/kg/天、至少25mg/kg/天、至少30mg/kg/天、至少35mg/kg/天、至少40mg/kg/天、至少45mg/kg/天或至少50mg/kg/天。在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的NSAID可在，例如約0.0Olmg/kg/天至約 10mg/kg/天、約0.0Olmg/kg/天至約 15mg/kg/天、約0.0Olmg/kg/天至約 20mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 25mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 30mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 35mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 40mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/天至約 45mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 50mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 75mg/kg/天或約0.0Olmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的NSAID可在，例如約0.0 lmg/kg/天至約 10mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 15mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 25mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 30mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 35mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 40mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 45mg/kg/ 天、約0.0 lmg/kg/ 天至約 50mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 75mg/kg/ 天或約 0.0 lmg/kg/ 天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的NSAID可在,例如約0.lmg/kg/天至約10mg/kg/天、約0.1mg/kg/ 天至約 15mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 25mg/kg/天、約 0.lmg/kg/ 天至約 30mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 35mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 40mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 45mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 50mg/kg/ 天、約0.lmg/kg/天至約75mg/kg/天或約0.lmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。
[0103]在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的NSAID可在,例如約lmg/kg/天至約10mg/kg/天、約lmg/kg/天至約15mg/kg/天、約 lmg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 lmg/kg/ 天至約 25mg/kg/ 天、約 lmg/kg/ 天至約 30mg/kg/天、約lmg/kg/天至約35mg/kg/天、約lmg/kg/天至約40mg/kg/天、約lmg/kg/天至約45mg/kg/ 天、約 lmg/kg/ 天至約 50mg/kg/ 天、約 lmg/kg/ 天至約 75mg/kg/ 天或約 lmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的NSAID可在,例如約5mg/kg/天至約10mg/kg/天、約5mg/kg/ 天至約 15mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 25mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 30mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 35mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 40mg/kg/天、約5mg/kg/天至約45mg/kg/天、約5mg/kg/天至約50mg/kg/天、約5mg/kg/天至約75mg/kg/天或約5mg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。
[0104]在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的NSAID通常在約Img/天至約1，200mg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的NSAID可以是，例如至少50mg/天、至少IOOmg/天、至少150mg/天、至少200mg/天、至少250mg/天、至少300mg/天、至少350mg/天、至少400mg/天、至少450mg/天、至少500mg/天、至少550mg/天、至少600mg/天、至少650mg/天、至少700mg/天、至少750mg/天、至少800mg/天、至少850mg/天、至少900mg/天、至少950mg/天、至少I，OOOmg/天、至少1，050mg/天、至少I，IOOmg/天、至少I, 150mg/天，或至少1，200mg/天。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的NSAID可在，例如約50mg/天至約800mg/天、約IOOmg/`天至約800mg/天、約150mg/天至約800mg/天、約200mg/天至約800mg/天、約250mg/天至約800mg/天、約300mg/天至約800mg/天、約350mg/天至約800mg/天、約400mg/天至約800mg/天、約450mg/天至約800mg/天、約500mg/天至約800mg/天、約50mg/天至約I, OOOmg/ 天、約 IOOmg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 150mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 200mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 250mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 300mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 350mg/天至約1，OOOmg/天、約400mg/天至約1，OOOmg/天、約450mg/天至約1，OOOmg/天、約500mg/天至約1，OOOmg/天、約50mg/天至約1，200mg/天、約IOOmg/天至約1，200mg/天、約150mg/ 天至約 1，200mg/ 天、約 200mg/ 天至約 1，200mg/ 天、約 250mg/ 天至約 1，200mg/ 天、約 300mg/ 天至約 1，200mg/ 天、約 350mg/ 天至約 1，200mg/ 天、約 400mg/ 天至約 1，200mg/天、約450mg/天至約1，200mg/天、約500mg/天至約1，200mg/天之間。
[0105]在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的神經(jīng)性疼痛劑通常在約0.0Olmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的神經(jīng)性疼痛劑可以是，例如至少0.0Olmg/kg/天、至少0.0 lmg/kg/天、至少0.lmg/kg/天、至少1.0mg/kg/天、至少5.0mg/kg/天、至少10mg/kg/天、至少15mg/kg/天、至少20mg/kg/天、至少25mg/kg/天、至少30mg/kg/天、至少35mg/kg/天、至少40mg/kg/天、至少45mg/kg/天或至少50mg/kg/天。在該實(shí)施方式的其他方面中,和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的神經(jīng)性疼痛劑可在，例如約0.0Olmg/kg/天至約10mg/kg/天、約0.0Olmg/kg/ 天至約 15mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約25mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 30mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 35mg/kg/ 天、約0.0Olmg/kg/ 天至約 40mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 45mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 50mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 75mg/kg/ 天或約 0.0Olmg/kg/ 天至約 100mg/kg/天的范圍內(nèi)。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的神經(jīng)性疼痛劑可在，例如約0.0 lmg/kg/天至約10mg/kg/天、約0.0 lmg/kg/天至約 15mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 25mg/kg/天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 30mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 35mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/天至約 40mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 45mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 50mg/kg/天、約0.0 lmg/kg/天至約75mg/kg/天或約0.0 lmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的神經(jīng)性疼痛劑可在，例如約0.lmg/kg/天至約10mg/kg/天、約0.lmg/kg/天至約15mg/kg/天、約 0.lmg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 25mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 30mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 35mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 40mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 45mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 50mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約75mg/kg/天或約0.lmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。
[0106]在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的神經(jīng)性疼痛劑可在，例如約lmg/kg/天至約10mg/kg/天、約lmg/kg/天至約15mg/kg/天、約lmg/kg/天至約20mg/kg/天、約lmg/kg/天至約25mg/kg/天、約lmg/kg/天至約30mg/kg/ 天、約 lmg/kg/ 天至約 35mg/kg/ 天、約 lmg/kg/ 天至約 40mg/kg/ 天、約 lmg/kg/天至約45mg/kg/天、約lmg/kg/天至約50mg/kg/天、約lmg/kg/天至約75mg/kg/天或約lmg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的神經(jīng)性疼痛劑可在，例如約5mg/kg/天至約IOmg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 15mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 20mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 25mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 30mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 35mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 40mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 45mg/kg/ 天、約 5mg/kg/ 天至約 50mg/kg/ 天、約5mg/kg/天至約75mg/kg/天或約5mg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。
[0107]在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的神經(jīng)性疼痛劑通常在約Img/天至約6，OOOmg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的神經(jīng)性疼痛劑可以是，例如至少50mg/天、至少IOOmg/天、至少150mg/天、至少200mg/天、至少250mg/天、至少300mg/天、至少350mg/天、至少400mg/天、至少450mg/天、至少500mg/天、至少550mg/天、至少600mg/天、至少650mg/天、至少700mg/天、至少750mg/天、至少800mg/天、至少850mg/天、至少900mg/天、至少950mg/天、至少1，OOOmg/天、至少1，50mg/天、至少I, IOOmg/天、至少1，150mg/天、至少1，200mg/天、至少1，250mg/天、至少1，300mg/天、至少
I,350mg/天、至少1，400mg/天、至少1，450mg/天、至少1，500mg/天、至少1，600mg/天、至少
I,700mg/天、至少1，800mg/天、至少1，900mg/天、至少2，OOOmg/天、至少2，IOOmg/天、至少2，200mg/ 天、至少 2, 300mg/ 天、至少 2, 400mg/ 天、至少 2, 500mg/ 天、至少 2, 600mg/ 天、至少 2, 700mg/ 天、至少 2, 800mg/ 天、至少 2, 900mg/ 天、至少 3, OOOmg/ 天、至少 3, 500mg/ 天、至少 4, OOOmg/ 天、至少 4, 500mg/ 天、至少 5, OOOmg/ 天、至少 5, 500mg/ 天、至少 6, OOOmg/天、至少6, 500mg/天、至少7, OOOmg/天、至少7, 500mg/天,或至少8, OOOmg/天。
[0108]仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的神經(jīng)性疼痛劑可在，例如約50mg/天至約1，OOOmg/天、約IOOmg/天至約
I,OOOmg/ 天、約 150mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 200mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 250mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 300mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 350mg/ 天至約 1，OOOmg/ 天、約 400mg/天至約1，OOOmg/天、約450mg/天至約1，OOOmg/天、約500mg/天至約1，OOOmg/天、約50mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 IOOmg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 150mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 200mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 250mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 300mg/ 天至約 1，500mg/天、約350mg/天至約1，500mg/天、約400mg/天至約1，500mg/天、約450mg/天至約1，500mg/ 天、約 500mg/ 天至約 1，500mg/ 天、約 1，OOOmg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，IOOmg/天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，200mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，3000mg/ 天至約 3，OOOmg/天、約 1，400mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，500mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，600mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，700mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，800mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，900mg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 2，OOOmg/ 天至約 3，OOOmg/ 天、約 1，OOOmg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，IOOmg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，200mg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，3000mg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，400mg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，500mg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，600mg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，700mg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，800mg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，900mg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 2，OOOmg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 2，500mg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 3，OOOmg/ 天至約 4，OOOmg/ 天、約 1，OOOmg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，IOOmg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，200mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，3000mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，400mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，500mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，600mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，700mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，800mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，900mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 2，OOOmg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 2，500mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 3，OOOmg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 3，500mg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 4，OOOmg/ 天至約 5，OOOmg/ 天、約 1，OOOmg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 1，IOOmg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 1，200mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 1，3000mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 1，400mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 1，500mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 1，600mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 1，700mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 1，800mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 1，900mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 2，OOOmg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 2，500mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 3，OOOmg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 3，500mg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約 4，OOOmg/ 天至約 6，OOOmg/ 天、約4，500mg/天至約6，OOOmg/天或約5，OOOmg/天至約6，OOOmg/天、約2，OOOmg/天至約 7，OOOmg/ 天、約 2，500mg/ 天至約 7，OOOmg/ 天、約 3，OOOmg/ 天至約 7，OOOmg/ 天、約 3，500mg/ 天至約 7，OOOmg/ 天、約 4，OOOmg/ 天至約 7，OOOmg/ 天、約 4，500mg/ 天至約 7，OOOmg/ 天、約 5，OOOmg/ 天至約 7，OOOmg/ 天、約 5，500mg/ 天至約 7，OOOmg/ 天，或約 6，OOOmg/ 天至約 7，OOOmg/ 天、約 2，OOOmg/ 天至約 8，OOOmg/ 天、約 2，500mg/ 天至約 8，OOOmg/ 天、約 3，OOOmg/ 天至約 8，OOOmg/ 天、約 3，500mg/ 天至約 8，OOOmg/ 天、約 4，OOOmg/ 天至約 8，OOOmg/ 天、約 4，500mg/ 天至約 8，OOOmg/ 天、約 5，OOOmg/ 天至約 8，OOOmg/ 天、約 5，500mg/ 天至約 8，OOOmg/ 天、約 6，OOOmg/ 天至約 8，OOOmg/ 天、約6，500mg/天至約8，OOOmg/天，或約7，OOOmg/天至約8，OOOmg/天之間。
[0109]在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的胳烯通常在約0.0Olmg/kg/天至約10mg/kg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的萜烯可以是，例如至少0.0Olmg/kg/ 天、至少 0.0025mg/kg/ 天、至少 0.005mg/kg/ 天、至少 0.0075mg/kg/ 天、至少 0.01mg/kg/ 天、至少 0.025mg/kg/ 天、至少 0.05mg/kg/ 天、至少 0.075mg/kg/ 天、至少 0.lmg/kg/天、至少0.25mg/kg/天、至少0.5mg/kg/天、至少0.75mg/kg/天、至少1.0mg/kg/天、至少
2.5mg/kg/天、至少5.0mg/kg/天、至少7.5mg/kg/天或至少10mg/kg/天。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的萜烯可以是，例如約0.0Olmg/kg/ 天至約 0.lmg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 0.5mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/天至約 lmg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 5mg/kg/ 天、約 0.0Olmg/kg/ 天至約 10mg/kg/天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 0.lmg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 0.5mg/kg/ 天、約 0.01mg/kg/ 天至約 lmg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 5mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 10mg/kg/天、約 0.lmg/kg/ 天至約 0.lmg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 0.5mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/天至約lmg/kg/天、約0.lmg/kg/天至約5mg/kg/天或約0.lmg/kg/天至約10mg/kg/天。
[0110]在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的職烯通常在約0.1mg/天至約500mg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的萜烯可以是，例如至少0.1mg/天、至少0.5mg/天、至少1mg/天、至少5mg/天、至少1Omg/天、至少20mg/天、至少30mg/天、至少40mg/天、至少50mg/天、至少60mg/天、至少70mg/天、至少80mg/天、至少90mg/天、至少1OOmg/天、至少150mg/天、至少200mg/天、至少250mg/天、至少300mg/天、至少350mg/天、至少400mg/天、至少450mg/天或至少500mg/天。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的職烯可以是，例如約0.1mg/天至約1Omg/天、約0.1mg/天至約20mg/天、約0.1mg/天至約40mg/天、約0.1mg/天至約60mg/天、約0.1mg/天至約80mg/天、約0.1mg/天至約1OOmg/天、約1mg/天至約1Omg/天、約1mg/天至約20mg/天、約1mg/天至約40mg/天、約1mg/天至約60mg/天、約1mg/天至約80mg/天、約1mg/天至約1OOmg/天、約1mg/天至約150mg/天、約1mg/天至約200mg/天、約1mg/天至約250mg/天、約1mg/天至約300mg/天、約1mg/天至約350mg/天、約1mg/天至約400mg/天、約1mg/天至約450mg/天、約1mg/天至約500mg/天、約2.5mg/天至約1Omg/天、約
2.5mg/天至約20mg/天、約2.5mg/天至約40mg/天、約2.5mg/天至約60mg/天、約2.5mg/天至約80mg/天、約2.5mg/天至約1OOmg/天。約2.5mg/天至約1OOmg/天、約2.5mg/天至約150mg/天、約2.5mg/天至約200mg/天、約2.5mg/天至約250mg/天、約2.5mg/天至約300mg/天、約2.5mg/天至約350mg/天、約2.5mg/天至約400mg/天、約2.5mg/天至約450mg/天、約2.5mg/天至約500mg/天、約1Omg/天至約1OOmg/天、約1Omg/天至約150mg/天、約1Omg/天至約200mg/天、約1Omg/天至約250mg/天、約1Omg/天至約300mg/天、約1Omg/天至約350mg/天、約1Omg/天至約400mg/天、約1Omg/天至約450mg/天或約1Omg/天至約500mg/天。
[0111]在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的ACE抑制劑和/或血管緊張素11受體拮抗劑通常在約0.0 lmg/kg/天至約1Omg/kg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的ACE抑制劑和/或血管緊張素11受體拮抗劑可以是，例如至少0.0 lmg/kg/天、至少 0.025mg/kg/ 天、至少 0.05mg/kg/ 天、至少 0.075mg/kg/ 天、至少 0.lmg/kg/ 天、至少0.25mg/kg/ 天、至少 0.5mg/kg/ 天、至少 0.75mg/kg/ 天、至少 1.0mg/kg/ 天、至少 2.5mg/kg/天、至少5.0mg/kg/天、至少7.5mg/kg/天或至少10mg/kg/天。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的ACE抑制劑和/或血管緊張素1受體拮抗劑可以是，例如約0.0 lmg/kg/天至約0.lmg/kg/天、約0.0 lmg/kg/天至約0.5mg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 lmg/kg/ 天、約 0.0 lmg/kg/ 天至約 5mg/kg/ 天、約 0.01mg/kg/ 天至約 10mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 0.lmg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 0.5mg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 lmg/kg/ 天、約 0.lmg/kg/ 天至約 5mg/kg/ 天或約 0.lmg/kg/天至約10mg/kg/天。
[0112]在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的治療上有效量的ACE抑制劑和/或血管緊張素II受體拮抗劑通常在約Img/天至約500mg/天的范圍內(nèi)。在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的ACE抑制劑和/或血管緊張素II受體拮抗劑可以是，例如至少Img/天、至少5mg/天、至少IOmg/天、至少25mg/天、至少50mg/天、至少75mg/天、至少IOOmg/天、至少150mg/天、至少200mg/天、至少250mg/天、至少300mg/天、至少350mg/天、至少400mg/天、至少450mg/天或至少500mg/天。仍在該實(shí)施方式的其他方面中，和甲基黃嘌呤類化合物一起的、本文公開的有效量的ACE抑制劑和/或血管緊張素II受體拮抗劑可以是，例如約Img/天至約IOOmg/天、約Img/天至約150mg/天、約Img/天至約200mg/天、約Img/天至約250mg/天、約Img/天至約300mg/天、約Img/天至約350mg/天、約Img/天至約400mg/天、約Img/天至約450m g/天、約Img/天至約500mg/天、約IOmg/天至約IOOmg/天、約IOmg/天至約150mg/天、約IOmg/天至約200mg/天、約IOmg/天至約250mg/天、約IOmg/天至約300mg/天、約IOmg/天至約350mg/天、約IOmg/天至約400mg/天、約IOmg/天至約450mg/天或約IOmg/天至約500mg/天。
[0113]給藥(dosing)可以是單次劑量或累積劑量(連續(xù)給藥)，并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。例如，咳嗽病況的治療可以包括有效劑量的本文中所公開的藥物組合物的一次施用?；蛘撸人圆r的治療可以包括有效劑量的本文中所公開的藥物組合物的多次施用，其在一段時(shí)間范圍內(nèi)進(jìn)行，例如一天一次、一天兩次、一天三次、幾天一次或一周一次。施用的時(shí)間可以根據(jù)不同的個(gè)體而改變，取決于例如個(gè)體癥狀的嚴(yán)重程度等因素。例如，有效劑量的本文中所公開的藥物組合物可以一天一次無限期地被施用于個(gè)體或者直到個(gè)體不再需要治療。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能認(rèn)識(shí)到，可以在整個(gè)治療過程監(jiān)測(cè)個(gè)體的狀況，并且可以相應(yīng)地調(diào)整所施用的本文中所公開的藥物組合物的有效量。
[0114]根據(jù)本文公開的治療咳嗽病況的方法，多種施用途徑可用于施用本文公開的治療性化合物。可通過取決于待治療的咳嗽病況、待治療的咳嗽病況的部位、使用的具體治療性化合物或組合物或包括在組合物中的其他化合物和個(gè)體的病史、風(fēng)險(xiǎn)因素和癥狀，來將藥物組合物施用給個(gè)體。同樣地，局部、經(jīng)腸或腸胃外施用途徑可適于治療本文公開的咳嗽病況，并且這種途徑包括本文公開的治療性化合物或組合物的局部遞送和全身遞送二者?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域已知的用于制造藥物組合物的任何方法，制備意圖用于吸入、局部、鼻內(nèi)、舌下、靜脈內(nèi)、直腸和/或陰道用途的、包含本文公開的單一治療性化合物或本文公開的兩種或多種治療性化合物的組合物。
[0115]可以以單一配方或用于組合的、同時(shí)的或連續(xù)的施用的多個(gè)配方的方式，將本文公開的藥物組合物施用給個(gè)體。在一種實(shí)施方式中，將包含甲基黃嘌呤類化合物的第一組合物和包含另一具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物的第二組合物施用給個(gè)體。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，將包含至少一種甲基黃嘌呤類化合物的第一組合物和包含至少一種其他具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物的第二組合物施用給個(gè)體。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，至少一種其他具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物，包括但不限于非阿片類鎮(zhèn)咳劑、阿片類鎮(zhèn)咳劑、減充血?jiǎng)?、祛痰劑、粘液溶解劑、抗組胺、非留體類抗炎藥(NSAID)、神經(jīng)性疼痛劑、萜烯、ace抑制劑和/或血管緊張素II受體拮抗劑。
[0116]在另一實(shí)施方式中，給個(gè)體施用包含甲基黃嘌呤類化合物和另一具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物的組合物。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，給個(gè)體施用包含至少一種甲基黃嘌呤類化合物和至少一種其他具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物的組合物。在該實(shí)施方式的多個(gè)方面中，至少一種其他具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物，包括但不限于非阿片類鎮(zhèn)咳劑、阿片類鎮(zhèn)咳劑、減充血?jiǎng)?、祛痰劑、粘液溶解劑、抗組胺、非留體類抗炎藥(NSAID)、神經(jīng)性疼痛劑、萜烯、ace抑制劑和/或血管緊張素II受體拮抗劑。
[0117]可將與其他治療性化合物組合的本文公開的藥物組合物施用給個(gè)體，以增加治療的總體治療性效果。使用多種化合物來治療適應(yīng)癥可增加有益作用同時(shí)減少副作用的出現(xiàn)。
[0118]在該實(shí)施方式的一個(gè)方面中，可配制β 2-激動(dòng)劑，比如，舒喘寧、沙美特羅和福莫特羅，用于與本文公開的治療性化合物或組合物共同施用。在該實(shí)施方式的另一方面中，可配制抗-毒蕈堿化合物，例如，異丙托品(例如異丙托溴)或噻托溴銨，用于與本文公開的治療性化合物或組合物共同施用。仍在該實(shí)施方式的另一方面中，可配制類固醇，例如，倍氯米松、二丙酸鹽和氟替卡松，用于與本文公開的治療性化合物或組合物共同施用。仍在該實(shí)施方式的另一方面中，可配制基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、白三烯、抗生素、抗-感染劑、抗腫瘤劑、肽、鎮(zhèn)咳劑、煙堿、PDE4抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑和/或色甘酸鈉，用于與本文公開的治療性化合物或組合物共同施用。
[0119]本說明書的多個(gè)方面還可以如下描述:
[0120]1.包含甲基黃嘌呤類化合物和多種具有鎮(zhèn)咳活性的額外的治療劑的組合物。
[0121]2.根據(jù)實(shí)施方式I的組合物，其中所述甲基黃嘌呤類化合物包括氨茶堿、咖啡因、ΙΒΜΧ、副黃嘌呤、己酮可可堿、可可堿、茶堿、黃嘌呤或其任何組合。
[0122]3.根據(jù)實(shí)施方式I或2的組合物，其中所述多種具有鎮(zhèn)咳活性的治療劑包括非阿片類鎮(zhèn)咳劑、阿片類鎮(zhèn)咳劑、減充血?jiǎng)?、祛痰劑、粘液溶解劑、抗組胺、非留體類抗炎藥(NSAID)、神經(jīng)性疼痛劑、萜烯、ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑或其任何組合。
[0123]4.根據(jù)實(shí)施方式3的組合物，其中所述非阿片類鎮(zhèn)咳劑包括苯丙哌林、退嗽、二苯醚銨、布他米酯、氯哌丁、氯苯達(dá)諾、右美沙芬、地布酸鹽、二甲啡燒、羥丙哌嗪、非決酯、印丹他多、異米尼爾、嗎氯酮、美普替索、奈哌那隆、奧索拉明、奧昔拉定、二乙哌啶二酮、噴托維林、普諾地嗪、齊培丙醇或其任何組合。
[0124]5.根據(jù)實(shí)施方式3的組合物，其中所述阿片類鎮(zhèn)咳劑包括阿芬太尼、α甲基芬太尼、丁丙諾啡、卡芬太尼、可待因、二乙酰嗎啡、雙氫可待因、乙基嗎啡、埃托啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛哌丁胺、嗎啡、那可丁、奧派文、氧嗎啡酮、羥可待因酮、罌粟堿、噴他佐辛、哌替啶、丙氧酚、瑞芬太尼、舒芬太尼、蒂巴因、替培啶、和曲馬多或其任何組合。
[0125]6.根據(jù)實(shí)施方式3的組合物，其中所述減充血?jiǎng)┌辄S堿、左旋甲基苯丙胺、萘唑啉、氧甲唑啉、苯腎上腺素、苯丙醇胺、丙己君、偽麻黃堿、辛弗林，四氫唑啉或其任何組
口 ο[0126]7.根據(jù)實(shí)施方式3的組合物，其中所述祛痰劑包括氨溴索、碳酸氫銨、碳酸銨、溴己新、碘化鈣、羧甲司坦、愈創(chuàng)木酚、愈創(chuàng)木酚苯甲酸鹽、愈創(chuàng)木酚碳酸鹽、愈創(chuàng)木酚磷酸鹽、愈創(chuàng)木酚甘油醚、愈創(chuàng)茶堿、氫碘酸、碘化甘油、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、碘化鉀、檸檬酸鈉、碘化鈉、蘇合香酯、職二醇、三葉草、藥蜀葵根、五硫化二鋪、雜芬油、吐根(吐根糖衆(zhòng))、左旋馬鞭草烯醇、梅遠(yuǎn)志根、泰洛沙泊或其任何組合。
[0127]8.根據(jù)實(shí)施方式3的組合物，其中所述粘液溶解劑包括乙酰半胱胺酸，溴己新、羧甲司坦、米多澳醇、衣立西平、來托司坦、溶菌酶、鹽酸美司坦、美司鈉、索布瑞醇、司替羅寧、硫普羅寧、泰洛沙泊、氨溴索、氯化銨、阿法鏈道酶、依普拉酮、厄多半胱、來托司坦、萘替克新或其任何組合。
[0128]9.根據(jù)實(shí)施方式3的組合物，其中所述抗組胺包括阿伐斯汀、阿利馬嗪、阿司咪唑、阿扎他啶、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽庚啶、地氯雷他定、右氯苯那敏、右溴苯那敏、茶苯海明、苯海拉明、多西拉敏、非索非那定、輕嗪、左旋西替利嗪、氯雷他定、美可洛嗪、咪唑斯汀、喹硫平、非尼拉敏、異丙嗪、吡拉明、曲吡那敏、曲普利啶或其任何組合。
[0129]10.根據(jù)實(shí)施方式3的組合物，其中所述NSAID包括水楊酸衍生物NSAIDJf -氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、滅酸衍生物NSAID、非選擇性環(huán)氧合酶(COX)抑制劑、選擇性環(huán)氧合酶I (COXl)抑制劑、選擇性環(huán)氧合酶2(C0X2)抑制劑或其任何組合。
[0130]11.根據(jù)實(shí)施方式3的組合物，其中所述神經(jīng)性疼痛劑包括乙酰唑胺、阿米替林、氧阿米替林、巴氯芬、布替林、卡馬西平、卡立普多、氯巴占、氯米帕明、芋螺毒素、環(huán)苯扎林、地美替林、地西帕明、地西泮、 二苯西平、二甲他林、多塞平、度洛西汀、乙苯妥英、非爾氨脂、磷苯妥英、加巴噴丁、丙咪嗪、氧米帕明、氯胺酮、拉莫三嗪、利多卡因、利諾卡因、洛非帕明、美芬妥英、美利曲辛、美他帕明、美他沙酮、美沙酮、美索巴莫、硝沙西平、去甲替林、諾昔替林、奧卡西平、苯巴比妥、苯琥胺、苯妥英、哌嗪、普瑞巴林、普羅加比、丙吡西平、普羅替林、奎紐帕明、司替戊醇、噻加賓、托吡酯、三甲雙酮、丙戊酸鹽、文拉法辛、氨己烯酸、唑尼沙胺或其任何組合。
[0131]12.根據(jù)實(shí)施方式3的組合物，其中所述萜烯包括樟腦油、香茅油、丁香油、桉油、姜油、馬薄荷油、1-薄荷醇、檸檬油、檸檬烯、馬郁蘭油、薄荷油、橙花油、薄荷素油、松油、玫瑰油、迷迭香油、留蘭香油、茶樹油、百里香油、水性薄荷油或其任何組合。
[0132]13.根據(jù)實(shí)施方式3的組合物，其中所述ACE抑制劑包括卡托普利、依那普利、賴諾普利、馬來酸鹽、雷米普利或其任何組合。
[0133]14.根據(jù)實(shí)施方式3的組合物，其中所述血管緊張素II受體拮抗劑包括阿齊沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、維沙坦或其任何組合。
[0134]15.根據(jù)實(shí)施方式1-3的組合物，其中所述多種治療性化合物不包括非阿片類鎮(zhèn)咳劑。
[0135]16.根據(jù)實(shí)施方式1-4的組合物，其中所述多種治療性化合物不包括右美沙芬。
[0136]17.根據(jù)實(shí)施方式1-3的組合物，其中所述多種治療性化合物不包括抗組胺。
[0137]18.根據(jù)實(shí)施方式1-3或9的組合物，其中所述多種治療性化合物不包括阿扎他定、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、右氯苯那敏、右溴苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、吡拉明、曲吡那敏或曲普利啶。
[0138]19.根據(jù)實(shí)施方式1-18的組合物，其中所述藥物組合物減少不想要的副作用。
[0139]20.根據(jù)實(shí)施方式19的組合物，其中所述不想要的副作用包括鎮(zhèn)靜、認(rèn)知模糊、頭昏眼花、困倦、姿勢(shì)性高血壓、協(xié)調(diào)問題、虛弱、發(fā)抖、呼吸抑制、作用于神經(jīng)的作用、睡眠障礙、不想要的覺醒、CNS刺激、重量增加、食欲改變、性功能改變、便秘、口干、腸糜爛、胃潰瘍、腎臟炎癥、心血管性高血壓、心血管刺激、hyperchlimina、社交困難、胸痛、壓力性尿失禁或其任何組合。
[0140]21.根據(jù)實(shí)施方式1-20的組合物，其中所述鎮(zhèn)咳活性減輕與咳嗽病況有關(guān)的癥狀。
[0141]22.根據(jù)實(shí)施方式21的組合物，其中所述鎮(zhèn)咳活性將與咳嗽病況有關(guān)的癥狀減輕至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、 至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
[0142]23.根據(jù)實(shí)施方式21的組合物，其中所述癥狀包括咳嗽頻率、咳嗽嚴(yán)重程度、咳嗽音量或噪聲水平、聲啞、咽喉痛、呼吸困難、呼吸道阻塞、喘鳴、呼吸道狹窄、呼吸道炎癥、與咳嗽有關(guān)的肌肉痙攣、生痰、昏暈、失眠、嘔吐、結(jié)膜下出血(紅眼)、咳嗽性排便、咳嗽排尿、腹外疝、盆腔疝、肋軟骨炎或下肋骨骨折。
[0143]24.根據(jù)實(shí)施方式1-23的組合物，其中所述鎮(zhèn)咳活性抑制與咳嗽有關(guān)的迷走神經(jīng)功能。
[0144]25.根據(jù)實(shí)施方式24的組合物，其中所述鎮(zhèn)咳活性將與咳嗽有關(guān)的迷走神經(jīng)功能抑制至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
[0145]26.根據(jù)實(shí)施方式1-25的組合物，其中所述鎮(zhèn)咳活性抑制與咳嗽有關(guān)的中樞神經(jīng)功能。
[0146]27.根據(jù)實(shí)施方式26的組合物，其中所述鎮(zhèn)咳活性將與咳嗽有關(guān)的中樞神經(jīng)功能抑制至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
[0147]28.根據(jù)實(shí)施方式1-27的組合物，其中所述鎮(zhèn)咳活性抑制與咳嗽有關(guān)的周圍神經(jīng)功能。
[0148]29.根據(jù)實(shí)施方式28的組合物，其中所述鎮(zhèn)咳活性將與咳嗽有關(guān)的周圍神經(jīng)功能抑制至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
[0149]30.根據(jù)實(shí)施方式1-29的組合物，其中，所述組合物被配制用于吸入施用。
[0150]31.根據(jù)實(shí)施方式1-29的組合物，其中，所述組合物被配制用于口服施用。
[0151]32.根據(jù)實(shí)施方式1-3或17-31的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和非阿片類鎮(zhèn)咳劑。
[0152]33.根據(jù)實(shí)施方式32的組合物,其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約Img至約250mg的非阿片類鎮(zhèn)咳劑。
[0153]34.根據(jù)實(shí)施方式1-3或15-31的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和阿片類鎮(zhèn)咳劑。
[0154]35.根據(jù)實(shí)施方式34的組合物,其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約0.1mg至約75mg的阿片類鎮(zhèn)咳劑。
[0155]36.根據(jù)實(shí)施方式1-3或15-31的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和減充血?jiǎng)?br> [0156]37.根據(jù)實(shí)施方式36的組合物,其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約Img至約6000mg的減充血?jiǎng)?br> [0157]38.根據(jù)實(shí)施方式1-3或15-31的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和祛痰劑。
[0158]39.根據(jù)實(shí)施方式38的組合物,其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約Img至約6000mg的祛痰劑。
[0159]40.根據(jù)實(shí)施方式1-3或15-31的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和溶解粘液劑。
[0160]41.根據(jù)實(shí)施方式40的組合物,其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約Img至約6000mg的粘液溶解劑。
[0161]42.根據(jù)實(shí)施方式1-3、15、16或19-31的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和抗組胺。
[0162]43.根據(jù)實(shí)施方式42的組合物,其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約0.1mg至約IOOmg的抗組胺。
[0163]44.根據(jù)實(shí)施方式1-3或15-31的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和NSAID。
[0164]45.根據(jù)實(shí)施方式44的組合物,其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約Img至約3200mg的NSAID。
[0165]46.根據(jù)實(shí)施方式1-3或15-31的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和神經(jīng)性疼痛劑。
[0166]47.根據(jù)實(shí)施方式46的組合物,其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約0.1mg至約8000mg的神經(jīng)性疼痛劑。
[0167]48.根據(jù)實(shí)施方式1-3或15-31的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和萜烯。
[0168]49.根據(jù)實(shí)施方式48的組合物,其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約0.01mg至約200mg的職烯。
[0169]50.根據(jù)實(shí)施方式1-3或15-31的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和ACE抑制劑。
[0170]51.根據(jù)實(shí)施方式50的組合物,其中所述組合物包含約Img至約boutlOOOmg的甲基黃嘌呤類化合物和約0.1mg至約450mg的ACE抑制劑。
[0171]52.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和血管緊張素II受體拮抗劑。[0172]53.權(quán)利要求46的組合物，其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約0.1mg至約450mg的血管緊張素II受體拮抗劑。
[0173]54.治療個(gè)體的咳嗽病況的方法，所述方法包括下述步驟:施用根據(jù)實(shí)施方式1-53的組合物，其中所述施用減輕與咳嗽病況有關(guān)的癥狀。
[0174]55.根據(jù)實(shí)施方式54的方法，其中所述咳嗽病況包括急性咳嗽病況。
[0175]56.根據(jù)實(shí)施方式54的方法，其中所述咳嗽病況包括亞急性咳嗽病況。
[0176]57.根據(jù)實(shí)施方式54的方法，其中所述咳嗽病況包括慢性咳嗽病況。
[0177]58.根據(jù)實(shí)施方式54-57的方法，其中所述咳嗽病況包括干咳病況。 [0178]59.根據(jù)實(shí)施方式54-57的方法,其中所述咳嗽病況包括痰咳病況。
[0179]60.根據(jù)實(shí)施方式54-59的方法，其中所述咳嗽病況包括與疾病或病癥有關(guān)的咳嗽。
[0180]61.根據(jù)實(shí)施方式60的方法，其中所述疾病或病癥是哮喘，特應(yīng)性咳嗽、支氣管炎、胃食管反流疾病(GERD)、呼吸道感染、炎癥、藥劑、污染物、鼻后滴漏、吸煙事件、迷走神經(jīng)刺激、外耳道疾病、肺部疾病、肺部腫瘤、習(xí)慣性咳嗽、抽搐、抽動(dòng)穢語綜合征、心血管疾病或感染后咳嗽。
[0181]62.根據(jù)實(shí)施方式61的方法，其中所述肺部疾病包括支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、間質(zhì)性肺部疾病、結(jié)節(jié)病或COPD。
[0182]63.根據(jù)實(shí)施方式61的方法，其中所述心血管疾病包括心力衰竭、肺梗死或主動(dòng)脈瘤。
[0183]64.根據(jù)實(shí)施方式61的方法，其中所述呼吸道感染包括傷風(fēng)、哮吼、百日咳、肺炎或肺結(jié)核。
[0184]65.根據(jù)實(shí)施方式54-64的方法，其中所述藥物組合物的施用減少了不想要的副作用。
[0185]66.根據(jù)實(shí)施方式65的方法，其中所述不想要的副作用包括鎮(zhèn)靜、認(rèn)知模糊、頭昏眼花、困倦、姿勢(shì)性高血壓、協(xié)調(diào)問題、虛弱、發(fā)抖、呼吸抑制、作用于神經(jīng)的作用、睡眠障礙、不想要的覺醒、CNS刺激、重量增加、食欲改變、性功能改變、便秘、口干、腸糜爛、胃潰瘍、腎臟炎癥、心血管性高血壓、心血管刺激、hyperchlimina、社交困難、胸痛、壓力性尿失禁或其任何組合。
[0186]67.根據(jù)實(shí)施方式54-66的方法，其中所述癥狀包括咳嗽、聲啞、咽喉痛、呼吸困難、呼吸道阻塞、喘鳴、呼吸道狹窄、呼吸道炎癥、與咳嗽有關(guān)的肌肉痙攣、生痰、昏暈、失眠、嘔吐、結(jié)膜下出血(紅眼)、咳嗽性排便、咳嗽排尿、腹外疝、盆腔疝、肋軟骨炎、下肋骨骨折或其任何組合。
[0187]68.根據(jù)實(shí)施方式1-53的組合物在制造用于治療咳嗽病況的藥物中的用途。
[0188]69.根據(jù)實(shí)施方式1-53的組合物在咳嗽病況的治療中的用途。
[0189]70.根據(jù)實(shí)施方式67或68的用途，其中所述咳嗽病況包括急性咳嗽病況。
[0190]71.根據(jù)實(shí)施方式67或68的用途，其中所述咳嗽病況包括亞急性咳嗽病況。
[0191]72.根據(jù)實(shí)施方式67或68的用途，其中所述咳嗽病況包括慢性咳嗽病況。
[0192]73.根據(jù)實(shí)施方式67-72的用途，其中所述咳嗽病況包括干咳病況。
[0193]74.根據(jù)實(shí)施方式67-72的用途，其中所述咳嗽病況包括痰咳病況。[0194]75.根據(jù)實(shí)施方式67-74的用途，其中所述咳嗽病況包括與疾病或病癥有關(guān)的咳嗽。
[0195]76.根據(jù)實(shí)施方式75的用途，其中所述疾病或病癥是哮喘、特應(yīng)性咳嗽、支氣管炎、胃食管反流疾病(GERD)、呼吸道感染、炎癥、藥劑、污染物、鼻后滴漏、吸煙事件、迷走神經(jīng)刺激、外耳道疾病、肺部疾病、肺部腫瘤、習(xí)慣性咳嗽、抽搐、抽動(dòng)穢語綜合征、心血管疾病或感染后咳嗽。
[0196]77.根據(jù)實(shí)施方式76的用途，其中所述肺部疾病包括支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、間質(zhì)性肺部疾病、結(jié)節(jié)病或COPD。
[0197]78.根據(jù)實(shí)施方式76的用途，其中所述心血管疾病包括心力衰竭、肺梗死或主動(dòng)脈瘤。
[0198]79.根據(jù)實(shí)施方式76的用途，其中呼吸道感染包括傷風(fēng)、哮吼、百日咳、肺炎或肺結(jié)核。
[0199]80.根據(jù)實(shí)施方式67-79的用途，其中所述藥物組合物的施用減少不想要的副作用。
[0200]81.根據(jù)實(shí)施方式80的用途，其中所述不想要的副作用包括鎮(zhèn)靜、認(rèn)知模糊、頭昏眼花、困倦、姿勢(shì)性高血壓 、協(xié)調(diào)問題、虛弱、發(fā)抖、呼吸抑制、作用于神經(jīng)的作用、睡眠障礙、不想要的覺醒、CNS刺激、重量增加、食欲改變、性功能改變、便秘、口干、腸糜爛、胃潰瘍、腎臟炎癥、心血管性高血壓、心血管刺激、hyperchlimina、社交困難、胸痛、壓力性尿失禁或其任何組合。
[0201]82.根據(jù)實(shí)施方式80的用途，其中所述癥狀包括咳嗽、聲啞、咽喉痛、呼吸困難、呼吸道阻塞、喘鳴、呼吸道狹窄、呼吸道炎癥、與咳嗽有關(guān)的肌肉痙攣、生痰、昏暈、失眠、嘔吐、結(jié)膜下出血(紅眼)、咳嗽性排便、咳嗽排尿、腹外疝、盆腔疝、肋軟骨炎、下肋骨骨折或其任何組合。
實(shí)施例
[0202]提供僅用于示例性目的的下述非限制性實(shí)施例，以促進(jìn)對(duì)現(xiàn)在所考慮的代表性實(shí)施方式更完全地理解。這些實(shí)施例不應(yīng)解釋為限制本說明書中描述的(包括涉及化合物、藥物組合物或治療咳嗽病況的方法或用途的那些)多種實(shí)施方式之任一種
[0203]實(shí)施例1
[0204]可可堿的口服施用
[0205]該實(shí)施例闡釋可可堿的鎮(zhèn)咳活性。
[0206]九只雄性Dunkin Hartley豚鼠(400_500g,由Harlan UK有限公司提供)被隨機(jī)均分為三組。對(duì)第I組動(dòng)物僅施用載劑；將第2組動(dòng)物口服給藥(劑量體積2mL/kg) 3mg/kg的可可堿；將第3組動(dòng)物口服給藥7mg/kg的可可堿。所有的預(yù)先治療在檸檬酸接觸(exposure)之前120分鐘進(jìn)行施用。在檸檬酸接觸之前，將單獨(dú)的豚鼠放在氣流為2L/min的接觸室中10分鐘以使其適應(yīng)新環(huán)境(acclimatisation)。通過與由超聲霧化器以0.6mL/min的霧化速率產(chǎn)生的IM檸檬酸氣溶膠接觸10分鐘，來誘導(dǎo)咳嗽。在10分鐘的檸檬酸接觸期間和進(jìn)一步的5分鐘的接觸后恢復(fù)期期間對(duì)咳嗽計(jì)數(shù)。
[0207]該研究的結(jié)果在表1中示出。在載劑治療的豚鼠中記錄的檸檬酸誘導(dǎo)的咳嗽反應(yīng)的平均次數(shù)為28±3次咳嗽，第一次咳嗽的平均發(fā)作時(shí)間為66±18秒。在可可堿-治療的
動(dòng)物中，由檸檬酸接觸引起的總咳嗽次數(shù)為劑量依賴性減少，以及第一次咳嗽的發(fā)作時(shí)間
延長(zhǎng)。最高劑量下，總咳嗽次數(shù)已減少到18±3次，而第一次咳嗽的發(fā)作已延長(zhǎng)至98±36秒。
[0208]
【權(quán)利要求】
1.一種組合物，其包含甲基黃嘌呤類化合物和多種額外的具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述甲基黃嘌呤類化合物包括氨茶堿、咖啡因、IBMX、副黃嘌呤、己酮可可堿、可可堿、茶堿、黃嘌呤或其任何組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述多種具有鎮(zhèn)咳活性的治療性化合物包括非阿片類鎮(zhèn)咳劑，阿片類鎮(zhèn)咳劑、減充血?jiǎng)㈧钐祫?、粘液溶解劑、抗組胺、非留體類抗炎藥(NSAID)、神經(jīng)性疼痛劑、萜烯、ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑或其任何組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述非阿片類鎮(zhèn)咳劑包括苯丙哌林、退嗽、二苯醚銨、布他米酯、氯哌丁、氯苯達(dá)諾、右美沙芬、地布酸鹽、二甲啡燒、羥丙哌嗪、非決酯、印丹他多、異米尼爾、嗎氯酮、美普替索、奈哌那隆、奧索拉明、奧昔拉定、二乙哌啶二酮、噴托維林、普諾地嗪、齊培丙醇或其任何組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述阿片類鎮(zhèn)咳劑包括阿芬太尼、α甲基芬太尼、丁丙諾啡、卡芬太尼、可待因、二乙酰嗎啡、雙氫可待因、乙基嗎啡、埃托啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、洛哌丁胺、嗎啡、那可丁、奧派文、氧嗎啡酮、羥可待因酮、罌粟堿、噴他佐辛、哌替啶、丙氧酚、瑞芬太尼、舒芬太尼、蒂巴因、替培啶、曲馬多或其任何組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述減充血?jiǎng)┌辄S堿、左旋甲基苯丙胺、萘唑啉、氧甲唑啉、苯腎上腺素、苯丙醇胺、丙己君、偽麻黃堿、辛弗林，四氫唑啉或其任何組口 ο
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述祛痰劑包括氨溴索、碳酸氫銨、碳酸銨、溴己新、碘化鈣、羧甲司坦、愈創(chuàng)木酚、愈創(chuàng)木酚苯甲酸鹽、愈創(chuàng)木酚碳酸鹽、愈創(chuàng)木酚磷酸鹽、愈創(chuàng)木酚甘油醚、愈創(chuàng)茶堿、氫碘酸、碘化甘油、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、碘化鉀、檸檬酸鈉、碘化鈉、蘇合香酯、職二醇、三葉草、藥蜀`葵根、五硫化二鋪、雜芬油、吐根(吐根糖衆(zhòng))、左旋馬鞭草烯醇、梅遠(yuǎn)志根、泰洛沙泊或其任何組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述粘液溶解劑包括乙酰半胱胺酸、溴己新、羧甲司坦、米多澳醇、衣立西平、來托司坦、溶菌酶、鹽酸美司坦、美司鈉、索布瑞醇、司替羅寧、硫普羅寧、泰洛沙泊、氨溴索、氯化銨、阿法鏈道酶、依普拉酮、厄多半胱、來托司坦、萘替克新或其任何組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述抗組胺包括阿伐斯汀、阿利馬嗪、阿司咪唑、阿扎他啶、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽庚啶、地氯雷他定、右氯苯那敏、右溴苯那敏、茶苯海明、苯海拉明、多西拉敏、非索非那定、輕嗪、左旋西替利嗪、氯雷他定、美可洛嗪、咪唑斯汀、喹硫平、非尼拉敏、異丙嗪、吡拉明、曲吡那敏、曲普利啶或其任何組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述NSAID包括水楊酸衍生物NSAIDJi_氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、滅酸衍生物NSAID、非選擇性環(huán)氧合酶(COX)抑制劑、選擇性環(huán)氧合酶I (COXl)抑制劑、選擇性環(huán)氧合酶2(C0X2)抑制劑或其任何組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述神經(jīng)性疼痛劑包括乙酰唑胺、阿米替林、氧阿米替林、巴氯芬、布替林、卡馬西平、卡立普多、氯巴占、氯米帕明、芋螺毒素、環(huán)苯扎林、地美替林、地西帕明、地西泮、二苯西平、二甲他林、多塞平、度洛西汀、乙苯妥英、非爾氨脂、磷苯妥英、加巴噴丁、丙咪嗪、氧米帕明、氯胺酮、拉莫三嗪、利多卡因、利諾卡因、洛非帕明、美芬妥英、美利曲辛、美他帕明、美他沙酮、美沙酮、美索巴莫、硝沙西平、去甲替林、諾昔替林、奧卡西平、苯巴比妥、苯琥胺、苯妥英、哌嗪、普瑞巴林、普羅加比、丙吡西平、普羅替林、奎紐帕明、司替戊醇、噻加賓、托吡酯、三甲雙酮、丙戊酸鹽、文拉法辛、氨己烯酸、唑尼沙胺或其任何組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述萜烯包括樟腦油、香茅油、丁香油、桉油、姜油、馬薄荷油、1-薄荷醇、檸檬油、檸檬烯、馬郁蘭油、薄荷油、橙花油、薄荷素油、松油、玫瑰油、迷迭香油、留蘭香油、茶樹油、百里香油、水性薄荷油或其任何組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述ACE抑制劑包括卡托普利、依那普利、賴諾普利、馬來酸鹽、雷米普利或其任何組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述血管緊張素II受體拮抗劑包括阿齊沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、維沙坦或其任何組合。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的組合物，其中所述多種治療性化合物不包括非阿片類鎮(zhèn)咳劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的組合物，其中所述多種治療性化合物不包括右美沙芬。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的組合物，其中所述多種治療性化合物不包括抗組胺。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-3或9所述的組合物，其中多種治療性化合物不包括阿扎他定、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、右氯苯那敏、右溴苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、吡拉明、曲吡那敏或曲普利啶。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18所述的組合物，其中所述藥物組合物減少不想要的副作用。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述不想要的副作用包括鎮(zhèn)靜、認(rèn)知模糊、頭昏眼花、困倦、姿勢(shì)性高血壓、協(xié)調(diào)問題、虛弱、發(fā)抖、呼吸抑制、作用于神經(jīng)的作用、睡眠障礙、不想要的覺醒、CNS刺激、重量增加、食欲改變、性功能改變、便秘、口干、腸糜爛、胃潰瘍、腎臟炎癥、心血管性高血壓、心血管刺激、hyperchlimina、社交困難、胸痛、壓力性尿失禁或其任何組合。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20所述的組合物，其中所述鎮(zhèn)咳活性減輕與咳嗽病況有關(guān)的癥狀。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述鎮(zhèn)咳活性將與咳嗽病況有關(guān)的癥狀減輕至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述癥狀包括咳嗽頻率、咳嗽嚴(yán)重程度、咳嗽音量或噪聲水平、聲啞、咽喉痛、呼吸困難、呼吸道阻塞、喘鳴、呼吸道狹窄、呼吸道炎癥、與咳嗽有關(guān)的肌肉痙攣、生痰、昏暈、失眠、嘔吐、結(jié)膜下出血(紅眼)、咳嗽性排便、咳嗽排尿、腹外疝、盆腔疝、肋軟骨炎或下肋骨骨折。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23所述的組合物，其中所述鎮(zhèn)咳活性抑制與咳嗽有關(guān)的迷走神經(jīng)功能。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的組合物，其中所述鎮(zhèn)咳活性將與咳嗽有關(guān)的迷走神經(jīng)功能抑制至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-25所述的組合物，其中所述鎮(zhèn)咳活性抑制與咳嗽有關(guān)的中樞神經(jīng)功能。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述鎮(zhèn)咳活性將與咳嗽有關(guān)的中樞神經(jīng)功能抑制至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-27所述的組合物，其中所述鎮(zhèn)咳活性抑制與咳嗽有關(guān)的周圍神經(jīng)功能。
29.根據(jù) 權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述鎮(zhèn)咳活性將與咳嗽有關(guān)的周圍神經(jīng)功能抑制至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-29所述的組合物，其中所述組合物被配制用于吸入施用。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-29所述的組合物，其中所述組合物被配制成用于口服施用。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-3或17-31所述的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和非阿片類鎮(zhèn)咳劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約Img至約250mg的非阿片類鎮(zhèn)咳劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-3或15-31所述的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和阿片類鎮(zhèn)咳劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的組合物,其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約0.1mg至約75mg的阿片類鎮(zhèn)咳劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-3或15-31所述的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和減充血?jiǎng)?br> 37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約Img至約6000mg的減充血?jiǎng)?br> 38.根據(jù)權(quán)利要求1-3或15-31所述的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和祛痰劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求的組合物38，其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約Img至約6000mg的祛痰劑。
40.根據(jù)權(quán)利要求1-3或15-31所述的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和溶解粘液劑。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物,其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約Img至約6000mg的粘液溶解劑。
42.根據(jù)權(quán)利要求1-3、15、16或19-31所述的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和抗組胺。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的組合物,其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約0.1mg至約IOOmg的抗組胺。
44.根據(jù)權(quán)利要求1-3或15-31所述的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和NSAID。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的組合物,其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約Img至約3200mg的NSAID。
46.根據(jù)權(quán)利要求1-3或15-31所述的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和神經(jīng)性疼痛劑。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的組合物,其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約0.1mg至約8000mg的神經(jīng)性疼痛劑。
48.根據(jù)權(quán)利要求1-3或15-31所述的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和萜烯。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的組合物,其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約0.01mg至約200mg的職烯。
50.根據(jù)權(quán)利要求1-3或15-31所述的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和ACE抑制劑。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的組合物,其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約0.1mg至約450mg的ACE抑制劑。
52.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含甲基黃嘌呤類化合物和血管緊張素II受體拮抗劑。
53.權(quán)利要求46所述的組合物,其中所述組合物包含約Img至約1000mg的甲基黃嘌呤類化合物和約0.1mg至約450mg的血管緊張素II受體拮抗劑。
54.治療個(gè)體的咳嗽病況的方法，所述方法包括下述步驟:施用根據(jù)權(quán)利要求1-53的組合物，其中所述施用減輕了與咳嗽病況有關(guān)的癥狀。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述咳嗽病況包括急性咳嗽病況。
56.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述咳嗽病況包括亞急性咳嗽病況。
57.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述咳嗽病況包括慢性咳嗽病況。
58.根據(jù)權(quán)利要求54-57所述的方法，其中所述咳嗽病況包括干咳病況。
59.根據(jù)權(quán)利要求54-57所述的方法,其中所述咳嗽病況包括痰咳病況。
60.根據(jù)權(quán)利要求54-59所述的方法，其中所述咳嗽病況包括與疾病或病癥有關(guān)的咳嗽。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述疾病或病癥是哮喘、特應(yīng)性咳嗽、支氣管炎、胃食管反流疾病(GERD)、呼吸道感染、炎癥、藥劑、污染物、鼻后滴漏、吸煙事件、迷走神經(jīng)刺激、外耳道疾病、肺部疾病、肺部腫瘤、習(xí)慣性咳嗽、抽搐、抽動(dòng)穢語綜合征、心血管疾病或感染后咳嗽。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中所述肺部疾病包括支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、間質(zhì)性肺部疾病、結(jié)節(jié)病或COPD。
63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中所述心血管疾病包括心力衰竭、肺梗死或主動(dòng)脈瘤。
64.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中所述呼吸道感染包括傷風(fēng)、哮吼、百日咳、肺炎或肺結(jié)核。
65.根據(jù)權(quán)利要求54-64所述的方法，其中所述藥物組合物的施用減少不想要的副作用。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述不想要的副作用包括鎮(zhèn)靜、認(rèn)知模糊、頭昏眼花、困倦、姿勢(shì)性高血壓、協(xié)調(diào)問題、虛弱、發(fā)抖、呼吸抑制、作用于神經(jīng)的作用、睡眠障礙、不想要的覺醒、CNS刺激、重量增加、食欲改變、性功能改變、便秘、口干、腸糜爛、胃潰瘍、腎臟炎癥、心血管性高血壓、心血管刺激、hyperchlimina、社交困難、胸痛、壓力性尿失禁或其任何組合。
67.根據(jù)權(quán)利要求54-66所述的方法，其中所述癥狀包括咳嗽、聲啞、咽喉痛、呼吸困難、呼吸道阻塞、喘鳴、呼吸道狹窄、呼吸道炎癥、與咳嗽有關(guān)的肌肉痙攣、生痰、昏暈、失眠、嘔吐、結(jié)膜下出血(紅眼)、咳嗽性排便、咳嗽排尿、腹外疝、盆腔疝、肋軟骨炎、下肋骨骨折或其任何組合。
68.根據(jù)權(quán)利要求1-53所述的組合物在制造用于治療咳嗽病況的藥物中的用途。
69.根據(jù)權(quán)利要求1-53所述的組合物在咳嗽病況的治療中的用途。
70.根據(jù)權(quán)利要求67或68所述的用途，其中所述咳嗽病況包括急性咳嗽病況。
71.根據(jù)權(quán)利要求67或68所述的用途，其中所述咳嗽病況包括亞急性咳嗽病況。
72.根據(jù)權(quán)利要求67或68所述的用途，其中所述咳嗽病況包括慢性咳嗽病況。
73.根據(jù)權(quán)利要求67-72所述的用途，其中所述咳嗽病況包括干咳病況。
74.根據(jù)權(quán)利要求67-72所述的用途，其中所述咳嗽病況包括痰咳病況。
75.根據(jù)權(quán)利要求67-74所述的用途，其中所述咳嗽病況包括與疾病或病癥有關(guān)的咳嗽。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的用途，其中所述疾病或病癥是哮喘、特應(yīng)性咳嗽、支氣管炎、胃食管反流疾病(GERD)、呼吸道感染、炎癥、藥劑、污染物、鼻后滴漏、吸煙事件、迷走神經(jīng)刺激、外耳道疾病、肺部疾病、肺部腫瘤、習(xí)慣性咳嗽、抽搐、抽動(dòng)穢語綜合征、心血管疾病或感染后咳嗽。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的用途，其中所述肺部疾病包括支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、間質(zhì)性肺部疾病、結(jié)節(jié)病或COPD。
78.根據(jù)權(quán)利要求76所述的用途，其中所述心血管疾病包括心力衰竭、肺梗死或主動(dòng)脈瘤。
79.根據(jù)權(quán)利要求76所述的用途，其中所述呼吸道感染包括傷風(fēng)、哮吼、百日咳、肺炎或肺結(jié)核。
80.根據(jù)權(quán)利要求67-79所述的用途，其中所述藥物組合物的施用減少不想要的副作用。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的用途，其中所述不想要的副作用包括鎮(zhèn)靜、認(rèn)知模糊、頭昏眼花、困倦、姿勢(shì)性高血壓、協(xié)調(diào)問題、虛弱、發(fā)抖、呼吸抑制、作用于神經(jīng)的作用、睡眠障礙、不想要的覺醒、CNS刺激、重量增加、食欲改變、性功能改變、便秘、口干、腸糜爛、胃潰瘍、腎臟炎癥、心血管性高血壓、心血管刺激、hyperchlimina、社交困難、胸痛、壓力性尿失禁或其任何組合。
82.根據(jù)權(quán)利要求80所述的用途，其中所述癥狀包括咳嗽、聲啞、咽喉痛、呼吸困難、呼吸道阻塞、喘鳴、呼吸道狹窄、呼吸道炎癥、與咳嗽有關(guān)的肌肉痙攣、生痰、昏暈、失眠、嘔吐、結(jié)膜下出血(紅眼)、 咳嗽性排便、咳嗽排尿、腹外疝、盆腔疝、肋軟骨炎、下肋骨骨折或其任何組合。
【文檔編號(hào)】A61K31/00GK103648488SQ201280033545
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2012年4月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月5日
【發(fā)明者】約翰·布魯, 羅賓·馬克·班尼斯特 申請(qǐng)人:比蔻匹亞有限公司