利用紅外區(qū)域光的光動力的治療劑或診斷劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種可利用生物體的浸潤深度高的近紅外光(NIR)、紅外光、遠(yuǎn)紅外光等紅外區(qū)域光的光動力療法(PDT)或光動力診斷(PDD)中使用的治療劑及/或診斷劑。癌或感染癥的光動力的治療劑或診斷劑、治療試劑盒或診斷試劑盒含有：鑭系元素粒子等用波長0.7μm～2.5μm的近紅外光等的紅外區(qū)域光進(jìn)行上轉(zhuǎn)換發(fā)光的粒子；和卟啉等光敏劑或5-氨基乙酰丙酸類。
【專利說明】利用紅外區(qū)域光的光動力的治療劑或診斷劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及利用紅外區(qū)域光的光動力的治療劑或診斷劑。詳細(xì)而言，本發(fā)明涉及含有鑭系元素粒子等用紅外區(qū)域光引起上轉(zhuǎn)換的粒子；和光敏劑或5-氨基乙酰丙酸類的光動力的治療劑或光動力的診斷劑。
【背景技術(shù)】
[0002]對生物體內(nèi)成像的技術(shù)目前在醫(yī)療領(lǐng)域必不可少。作為例子，存在下述方法:通過對癌癥患者給予5-氨基乙酰丙酸(ALA)，檢測出作為代謝物的原卟啉IX(PPIX)的由藍(lán)色光激發(fā)產(chǎn)生的紅色光發(fā)光，由此進(jìn)行邊界不清楚的腫瘤的輪廓的確認(rèn)，該方法被用于外科手術(shù)的輔助。
[0003]利用如上所述的已蓄積在腫瘤內(nèi)的光敏性物質(zhì)的熒光產(chǎn)生、進(jìn)行腫瘤的局部診斷的方法，被稱作光動力診斷(PDD)。進(jìn)而，PPIX被激發(fā)時，產(chǎn)生稱為單線態(tài)氧的活性氧，因此能夠破壞癌組織，但由于采用藍(lán)色光激發(fā)時組織滲透性低，所以只能破壞表面的癌組織。因此，通過使用組織滲透性更高的激發(fā)光可期待治療效果。如果使用近紅外光(NIR)，則不僅能克服組織滲透性低的問題，還能夠克服在紫外線~可見光區(qū)域激發(fā)時的背景熒光、光毒性的問題。作為能夠進(jìn)行具有上述各種優(yōu)點的NIR激發(fā)的工具，已知鑭系元素納米粒子(LNP)(例如參見專利文獻(xiàn)I)。通常的熒光基團(tuán)發(fā)出比激發(fā)光能量低的光，相對于此，LNP通過NIR激發(fā)發(fā)出能量更高的可見光的、所謂的上轉(zhuǎn)換發(fā)光備受矚目。
[0004]作為利用了如上所述的上轉(zhuǎn)換發(fā)光的光動力療法(PDT)，例如提出了下述物質(zhì):在LNP(NaYF4 ;Yb3+，Er3+)上涂布二氧化硅層，在二氧化硅層中摻雜光敏色素部花青540，在由此形成的表面結(jié)合針對癌抗原為特異性的抗體，得到的抗體-LNP復(fù)合物(例如參見非專利文獻(xiàn)I);在含有稀土元素、進(jìn)行上轉(zhuǎn)換發(fā)光的熒光體微粒的表面經(jīng)由酰胺鍵鍵合末端具有羧基的卟啉類色素而成的、`生物體浸潤性高且適合光動力的治療法等的熒光體微粒-有機(jī)色素復(fù)合物(例如參見專利文獻(xiàn)2)。
[0005]專利文獻(xiàn)1:日本特開2007-186580號公報
[0006]專利文獻(xiàn)2:日本特開2009-24115號公報
[0007]非專利文獻(xiàn)I:J.AM.CHEM.S0C.2007，129，4526-4527

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]PDT是在給予敏化劑之后對患部照射光、利用產(chǎn)生的活性氧或各種自由基等的殺傷效果除去感染菌或癌細(xì)胞等的技術(shù)，與手術(shù)等通常方法相比侵襲性低、也不會留下傷疤，因此作為下一代的治療法受到矚目。但是，由于僅能應(yīng)用至激發(fā)敏化劑的光可到達(dá)的深度，所以應(yīng)用范圍被限定于皮膚疾病等。正在開發(fā)光的到達(dá)度盡可能深的、可用波長長的光進(jìn)行激發(fā)的敏化劑，但即使為可用最長波長進(jìn)行激發(fā)的他拉泊芬鈉，其激發(fā)光也為664nm，遠(yuǎn)未實現(xiàn)足夠的光到達(dá)。
[0009]PDD是在給予敏化劑之后照射激發(fā)光、通過觀察敏化劑發(fā)出的熒光來進(jìn)行診斷的方法，適合于多數(shù)敏化劑的激發(fā)光在400nm附近，由于被脂肪等遮蔽，因此容易引起假陰性。
[0010]本發(fā)明的課題在于提供一種可利用生物體的浸潤深度(invasion depth)高的近紅外光(NIR)、紅外光、遠(yuǎn)紅外光等紅外區(qū)域光的PDT或PDD中使用的治療劑及/或診斷劑。
[0011]本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn):通過組合使用5-氨基乙酰丙酸類和LNP，利用對生物體的浸潤深度高的紅外區(qū)域光的PDT或PDD成為可能，從而完成了本發(fā)明。
[0012]即，本發(fā)明涉及下述內(nèi)容:(I)光動力的治療劑或診斷劑，其特征在于，含有用紅外區(qū)域光進(jìn)行上轉(zhuǎn)換發(fā)光的粒子、和光敏劑或5-氨基乙酰丙酸類；(2)如上述(I)所述的光動力的治療劑或診斷劑，其特征在于，用紅外區(qū)域光進(jìn)行上轉(zhuǎn)換發(fā)光的粒子為鑭系元素粒子；(3)如上述(2)所述的光動力的治療劑或診斷劑，其特征在于，鑭系元素粒子為與甘露糖的復(fù)合物；(4)如上述(I)~(3)中任一項所述的光動力的治療劑或診斷劑，其特征在于，光敏劑為四吡咯化合物；(5)如上述(I)~(3)中任一項所述的光動力的治療劑或診斷劑，其特征在于，5-氨基乙酰丙酸類為5-氨基乙酰丙酸或其衍生物、或它們的鹽；(6)如上述(I)~(5)中任一項所述的光動力的治療劑或診斷劑，其特征在于，紅外區(qū)域光為波長
0.7μπι~2.5μπι的近紅外光；(7)如上述(I)~(6)中任一項所述的光動力的治療劑或診斷劑，其特征在于，用于癌的治療或診斷。
[0013]根據(jù)本發(fā)明，利用了對生物體的浸潤深度高的紅外區(qū)域光的PDT或PDD成為可能，能夠?qū)⒁恢币詠硐薅ㄓ诒韺拥幕疾康腜DT或TOD的對象擴(kuò)大到全身。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0014][圖1]為表示利用市售鑭系元素粒子發(fā)光的來自原卟啉IX的單線態(tài)氧的產(chǎn)生實驗的結(jié)果的圖。
[0015][圖2]為表示其他實施方式的利用市售鑭系元素粒子發(fā)光的來自原卟啉IX的單線態(tài)氧的產(chǎn)生實驗的結(jié)果的圖。
[0016][圖3]為表示市售鑭系元素粒子的細(xì)胞毒性試驗的結(jié)果的圖。
[0017][圖4]為表示利用市售鑭系元素粒子發(fā)光和原卟啉IX的癌細(xì)胞損傷實驗的結(jié)果的圖。
[0018][圖5]為表不其他實施方式的利用市售鑭系兀素粒子發(fā)光和原卟啉IX的癌細(xì)胞損傷實驗的結(jié)果的圖。
[0019][圖6]為表示利用合成鑭系元素粒子發(fā)光的來自原卟啉IX的單線態(tài)氧的產(chǎn)生實驗的結(jié)果的圖。
[0020][圖7]為表示合成鑭系元素粒子的細(xì)胞毒性試驗的結(jié)果的圖。
[0021][圖8]為表示利用合成鑭系元素粒子發(fā)光和原卟啉IX的癌細(xì)胞損傷實驗的結(jié)果的圖。
【具體實施方式】
[0022]作為本發(fā)明的光動力的治療劑或本發(fā)明的光動力的診斷劑，只要含有利用紅外區(qū)域光進(jìn)行上轉(zhuǎn)換發(fā)光的粒子、和光敏劑或5-氨基乙酰丙酸類即可，沒有特別限制，將本發(fā)明的光動力的治療劑或診斷劑與紅外區(qū)域光的照射裝置組合時，除了癌、異形成、細(xì)菌.真菌感染部位、病毒感染細(xì)胞之外，由過敏導(dǎo)致的炎癥部位等病變部的PDT或PDD也成為可能。另外，本發(fā)明的光動力的治療劑或診斷劑也可作為光動力的治療試劑盒或診斷試劑盒。
[0023]本發(fā)明中，所謂紅外區(qū)域光，是指生物體的透過性高的大致屬于0.7μπι~Imm的波長區(qū)域的光，所述的紅外區(qū)域光被分成波長0.7μπι~2.5μπι的近紅外光、波長
2.5 μ m~4 μ m的中紅外光、波長4 μ m~Imm的遠(yuǎn)紅外光。所述的紅外區(qū)域光中，可優(yōu)選使用能量比較高且生物體透過度也高的近紅外光，更優(yōu)選使用波長0.7 μ m~1.5 μ m的近紅外光。這些紅外區(qū)域光由通常的燈或激光光線供給，只要包含這些波長范圍的光即可，光源沒有特別限定。
[0024]本發(fā)明中，所謂上轉(zhuǎn)換是反斯托克斯位移的一種，是指對處于激發(fā)狀態(tài)的原子或分子進(jìn)一步給與光子時放出能量比最初照射的光高的短波長的光的量子現(xiàn)象，所謂上轉(zhuǎn)換發(fā)光，是指對引起上轉(zhuǎn)換的物質(zhì)照射光時產(chǎn)生的、與激發(fā)能量相比能量更高的光(波長比激發(fā)光短的光)。
[0025]作為用紅外區(qū)域光進(jìn)行上轉(zhuǎn)換發(fā)光的粒子(以下，有時稱作“上轉(zhuǎn)換粒子”)，可以優(yōu)選舉出含有多個鑭系元素離子的粒子，優(yōu)選平均粒徑為10~500nm，更優(yōu)選50~200nm的微粒，作為鑭系元素，可以舉出原子編號57~71的La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu這15種元素。上述鑭系元素離子中，作為上轉(zhuǎn)換效率高的離子，可以舉出Yb3+(鐿離子)與Er3+(鉺離子)、Ho3+(欽離子)或Tm3+(銩離子)的復(fù)合物等。含有Yb3+和Er3+的粒子的情況下，Yb3+因f軌道躍遷而吸收了的紅外區(qū)域光的能量通過非放射能量躍遷傳遞給Er3+，由Er3+引起與多光子吸收相似的躍遷，放射出與照射光相比每單位能量更高的可見光。這樣的鑭系元素粒子眾所周知,例如NaYF4 ；Yb/Er的情況吸收980nm的近紅外光，放射650nm和550nm附近的可見光，NaYF4 ；Yb/Tm的情況吸收980nm的近紅外光，放出800nm的近紅外光和460nm的可見光。
[0026]這些鑭系元素粒子也可以購入濾光片(screen)用等市售的市售品來使用，也可以使用基于公知的方法制作的合成品。對于鑭系元素粒子，例如在NaYF4 ；Yb/Er的情況，可如下合成將 YbCl2.6H20、YbCl3.6H20、ErCl3.6H20、NH4F, NaCl、聚乙烯亞胺、乙二醇混合，用高壓釜加熱至200°C左右，由此合成。可通過調(diào)整詳細(xì)的組成比、加熱溫度、時間來合成各種粒徑或上轉(zhuǎn)換特性不同的鑭系元素粒子。
[0027]被合成的鑭系元素粒子可以直接使用，也可以粉碎并進(jìn)行納米化以鑭系元素納米粒子(LNP)的形式使用。另外，也可以按照常規(guī)方法修飾粒子表面。表面修飾例如可以通過使用糖或氨基酸進(jìn)行修飾，從而提高生物相容性、或控制向細(xì)胞內(nèi)的攝入。
[0028]例如，貪食癌組織的巨噬細(xì)胞具有甘露糖受體、β -葡聚糖受體、Fe受體等，例如通過將對LNP附加了 1-氨基乙基甘露糖(NEtMan)得到的甘露糖-LNP復(fù)合物用作探針，能夠進(jìn)行特異性成像。進(jìn)而，由于癌組織、腫瘤組織與正常組織相比血管透過性顯著提高，因此微粒容易從血管流出，并且由于淋巴系統(tǒng)不發(fā)達(dá)，所以到達(dá)了癌組織或腫瘤組織的微粒具有蓄積的特性，通過利用這樣的EPR效果(Enhanced Permeation and Retentioneffect)，能夠針對癌細(xì)胞被動地靶向。若將LNP的粒徑控制在50nm~200nm，則給予至血管時，能夠使其選擇性地到達(dá)血管透過性高的組織并蓄積于癌組織或腫瘤組織。
[0029]對于本發(fā)明中的鑭系元素粒子的給予，其給予方法沒有特別限制，只要能夠給予至想要進(jìn)行PDT或TOD的部分即可，除用注射等直接注入的方法之外，可以舉出靜脈注射、點滴、動脈注射、軟膏外敷、經(jīng)鼻、膀胱注射、灌腸、舌下等給予方法。表1中表示各種鑭系元素粒子的發(fā)光。需要說明的是，被覆劑的PEI是指聚乙烯亞胺。
[0030][表1]
[0031]
【權(quán)利要求】
1.一種光動力的治療劑或診斷劑，其特征在于， 含有用紅外區(qū)域光進(jìn)行上轉(zhuǎn)換發(fā)光的粒子；和光敏劑或5-氨基乙酰丙酸類。
2.如權(quán)利要求1所述的光動力的治療劑或診斷劑，其特征在于，用紅外區(qū)域光進(jìn)行上轉(zhuǎn)換發(fā)光的粒子為鑭系元素粒子。
3.如權(quán)利要求2所述的光動力的治療劑或診斷劑，其特征在于，鑭系元素粒子為與甘露糖的復(fù)合物。
4.如權(quán)利要求1~3中任一項所述的光動力的治療劑或診斷劑，其特征在于，光敏劑為四吡咯化合物。
5.如權(quán)利要求1~3中任一項所述的光動力的治療劑或診斷劑，其特征在于，5-氨基乙酰丙酸類為5-氨基乙酰丙酸或其衍生物、或它們的鹽。
6.如權(quán)利要求1~5中任一項所述的光動力的治療劑或診斷劑，其特征在于，紅外區(qū)域光為波長0.7μπ?~2.5μ--的近紅外光。
7.如權(quán)利要求1~6中任一項所述的光動力的治療劑或診斷劑，其特征在于，用于癌的治療或診斷。
【文檔編號】A61K49/00GK103491980SQ201280020852
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2012年4月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月6日
【發(fā)明者】湯淺英哉, 小倉俊一郎, 高橋究, 井上克司, 田中徹 申請人:國立大學(xué)法人東京工業(yè)大學(xué), 思佰益藥業(yè)股份有限公司