三環(huán)促旋酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本文公開了具有式I的結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上適合的鹽、酯以及前藥，其適用作抗細菌有效的三環(huán)促旋酶抑制劑。還涵蓋相關(guān)藥物組合物、用途以及制備所述化合物的方法。
【專利說明】三環(huán)促旋酶抑制劑
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請根據(jù)美國法典第35篇第119條(e)款要求2011年3月15日提交的美國臨時申請?zhí)?1 / 453，011的優(yōu)先權(quán)，所述臨時申請以引用的方式并入本文。
[0003]關(guān)于聯(lián)邦資助的研究與發(fā)展的聲明
[0004]所要求保護的發(fā)明是根據(jù)由國家過敏癥和傳染病研究所(National Instituteof Allergy and Infectious D iseases)授予的合同號HHSN272200800042C在政府支持下進行。政府對本發(fā)明具有某些權(quán)利。
[0005]聯(lián)合研究協(xié)議的參與方
[0006]所要求保護的發(fā)明是依據(jù)特力烏斯治療劑公司(Trius Therapeutics, Inc.)與勞倫斯利弗莫耳國家安全有限公司(Lawrence Livermore National Security, LLC)的聯(lián)合研究協(xié)議、根據(jù)其美國能源部(United States Department ofEnergy)合同號TC02128.0進行。
[0007]背景
[0008]領(lǐng)域
[0009]本公開涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，并且具體地說涉及適用作抗生素的化合物及其藥物組合物。具體地說，三環(huán)促旋酶化合物抑制DNA促旋酶B (GyrB)和拓撲異構(gòu)酶IV(ParE)。還涵蓋治療細菌感染的相關(guān)方法和使用新穎中間體制備所述化合物的方法。
[0010]相關(guān)技術(shù)的i兌明
[0011]細菌感染引起持續(xù)的醫(yī)療問題，因為抗細菌藥物最終在使用其的細菌中產(chǎn)生抗性。因此，需要具有針對病原細菌的功效的新藥物以用于治療和預(yù)防細菌感染。
[0012]用于研發(fā)抗細菌藥物的一個標靶一直是DNA復(fù)制所必需的DNA促旋酶B (GyrB)和拓撲異構(gòu)酶IV(ParE)。RE40，245中已經(jīng)公開了促旋酶抑制劑，所述文獻特此以引用的方式整體并入本文。
[0013]ffigley, D.B.等，Nature，351 (6328)，624-629，1991 中已經(jīng)詳細地表征了 GyrB酶的口袋(pocket)。還參見，Tsai FT 等，The high-resolution crystal structureofa24~kDa gyrase B fragment from E.coli complexed with oneof the most potentcoumarin inhibitors,clorobiocin.Proteins.1997 年 5 月；28 (I):41_52。
[0014]ParE 酶的口袋已經(jīng)在 Bellon，S.等 Crystal structuresof Escherichia colitopoisomerase IV ParE subunit (24and43kilodaltons):a single residue dictatesdifferencesin novobiocin potency againsttopoisomerase IV and DNA gyrase,Antimicrob.Agents Chemother.48:1856-1864 (2004)中進行了詳細表征。這些參考文獻特此以引用的方式整體并入。
[0015]相比之下，以Hurley等為發(fā)明人的專利公布是針對適用于蛋白激酶介導(dǎo)的疾病和病狀(如癌癥)的蛋白激酶抑制劑。參見，例如，US2008 / 0051414、US2009 / 0143399以及 US2009 / 0099165。`
[0016]概述[0017]式I的三環(huán)促旋酶化合物抑制DNA促旋酶B (GyrB)和拓撲異構(gòu)酶IV (ParE)。式I
的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
[0018]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物，其具有式I的結(jié)構(gòu):

2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中L是O。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中L是S。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中R8為H、Cl、F、Br、OH、NH2、1_3C烷基、氨基-1-3C烷基、氨基環(huán)丙基、OCH3> OCH2CH3、環(huán)丙基、CH2環(huán)丙基、CH2C1、CHCl2, CC13、CH2CH2Cl、CH2Br、CHBr2、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、NHNH2、NHOH、NHNHCH3、NHOCH3、NHCD3 > SCH3 或 NHCOH。
5.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R8是H、CH3>CH2CH3、Cl、OCH3> NHCD3>NHCH3 > NHCH2CH3 或 NH2。
6.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中R8是NHCH3。
7.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中X、Y以及Z分別是CRX、CRy以及CRz；并且
Rx 是 H、CH3、Cl、fc 或F ;
Ry 是 H、CH3> CHF2, CF3> CN、CH2CH3^ Cl、Br 或 F ;并且 Rz 是 H、CH3、CUr 或 F。
8.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R2的所述任選取代的6元芳基或雜芳基環(huán)是任選取代的雜芳基環(huán)。
9.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R2的所述6元芳基或雜芳基環(huán)上的所述O至3個非干擾性取代基是:
選自由 OH、CO2H, CN、NH2, Br、Cl、F、SO3H, SO2NH2, S02CH3> SOCH3> NHOH、NHOCH3 以及 NO2組成的組的取代基；或
含有 O 至 5 個 O、S 或 N 雜原子、任選被 OH、CN、=0、NH2, NHOH、=NOH, =NNH2, =NOCH3^ Br,F、Cl、SO3H或NO2取代的任選取代的C1-15烴基殘基。
10.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R2上的2個相鄰非干擾性取代基形成一個或多個稠環(huán)；并且 其中所述一個或多個稠環(huán)與R2的所述6元芳基或雜芳基環(huán)的組合包含5至15個成員，以及O至5個0、S或N雜原子，任選被0H、=0、CN、NH2, Br、F或Cl取代。
11.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R2選自由任選取代的嘧啶基、苯基以及吡啶基組成的組；或 其中存在與所述一個或多個稠環(huán)組合的R2的所述任選取代的6元芳基或雜芳基環(huán)，并且所述6元芳基或雜芳基環(huán)選自由以下組成的組:任選取代的吲哚基、氮雜吲哚基、嘧啶并吡啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、異吲哚啉基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并噻唑基、吡咯并吡啶基、二氫吡咯并吡啶基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、二氫咪唑并吡啶基、四氫異吲哚基、苯并吡喃基(chromenyl)、苯并噻吩、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噁二唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、吲噪琳、氣雜吲哚噪琳基以及
12.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R2是任選被CH(OH) CH3、C (OH) (CH3) 2、OCH3> CN、CH3, CH2CH3, 0-環(huán)丙基、SCH3、Br、Cl、F或NH2取代的嘧啶基或吡啶基。
13.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R2選自圖表1中的取代基的組。
14.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R4是任選取代的ORa并且Ra是任選取代的嘧啶基或吡啶基。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中Ra是未取代的嘧啶基或被CH3或NH2取代的嘧啶基。
16.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R4是任選取代的仲胺或叔胺，所述仲胺或叔胺通過其N附接至所述C環(huán)，R4進一步包含伯胺或仲胺，其中所述伯胺或仲胺不直接地附接至所述C環(huán)； 其中不直接附接至所述C環(huán)的所述伯胺或仲胺位于呈結(jié)合構(gòu)象的所述化合物中，其中: Y的C或N原子與所述伯胺或仲胺的N之間的距離是約7人至約10.5 A； R8所附接的C原子與所述伯胺或仲胺的N之間的距離是約6入至約9 A； R4所附接的C原子與所述伯胺或仲胺的N之間的距離是約3.5 A至約6人;并且 R2所附接的C原子與所述伯胺或仲胺的N之間的距離是約5 A至約7.5 A。
17.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物 其中R4是含有I至3個N原子、O至3個O原子以及O至I個S原子的任選取代的4至14元飽和環(huán)雜脂族叔胺環(huán)系統(tǒng)；并且 其中所述任選取代的4至14元飽和環(huán)雜脂族環(huán)系統(tǒng)是任選取代的單環(huán)、稠環(huán)系統(tǒng)、橋環(huán)系統(tǒng)或螺環(huán)系統(tǒng)。
18.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R4是所述任選取代的叔胺，所述叔胺通過其N附接至所述C環(huán)，其中所述任選取代的叔胺包含與所述叔胺的N相隔2至3個原子的至少一個另外N。
19.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R4是被I至2個非干擾性取代基取代的非環(huán)狀仲胺或叔胺。
20.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R4選自由任選取代的吡唑基、苯基、哌嗪基、吡啶基以及四氫吡啶基組成的組。
21.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R4是所述含有O至3個N、O或S雜原子的任選取代的5至10元不飽和環(huán)狀或雜環(huán)殘基，其包含選自由CH3、NH2、F、C1以及CH2NH2組成的組的O至2個任選的取代基。
22.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R4上的所述非干擾性取代基是選自由0H、NO、CO2H, CN、順2、Br、Cl、F、SO3H以及NO2組成的組的取代基，或是含有O至5個O、S或 N 雜原子、任選被 OH、CN、=0、NH2、=NOH、=NNH2、=NOCH3、Br、F、C1、SO3H 或 NO2 取代的 C1-15經(jīng)基殘基。
23.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R4是H或選自圖表3、4以及5中的取代基的組的取代基。
24.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中` L是O ;
R8 是 NHCH3 ；X、Y以及Z分別是CRX、CRy或CRZ，并且其中Rx是H或F ;RY是H、F、Cl或CF3 ;并且Rz是 H、CH3 或 F ; R2選自圖表2中的取代基；并且 R4選自圖表6中的取代基。
25.如以上權(quán)利要求中任一項所述的在實施例中的化合物。
26.如以上權(quán)利要求中任一項所述的在圖表7中的化合物。
27.一種制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其中R4是任選取代的仲胺或叔胺，所述仲胺或叔胺通過其N附接至所述C環(huán)，所述方法包括:用HR4處理

28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中在所述處理步驟之前，所述方法進一步包括: 使
29.一種制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其中R4是任選取代的仲胺或叔胺，所述仲胺或叔胺通過其N附接至所述C環(huán)，所述方法包括: 在堿性條件下用R2LH處理
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中在所述處理步驟之前，所述方法進一步包括:
31.一種制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其中R4是任選取代的仲胺或叔胺，所述仲胺或叔胺通過其N附接至所述C環(huán)，所述方法包括:用HR4處理
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中在所述處理步驟之前，所述方法進一步包括: 使
33.如權(quán)利要求31所述的方法，其中在所述處理步驟之前，所述方法進一步包括: 在所述反應(yīng)步驟之前使
34.一種中間體化合物，其具有以下結(jié)構(gòu):
35.如權(quán)利要求34所述的中間體化合物，其中所述中間體化合物是胺保護的中間體，其中所述化合物中的一個或多個氮被芐氧羰基(Cbz)或BOC保護。
36.如權(quán)利要求34或35所述的中間體化合物，其中所述G1和G2是獨立地選自由甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、O-嘧啶、O-苯基以及O-吡啶組成的組的離去基團。
【文檔編號】A61P31/04GK103562208SQ201280020849
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月15日
【發(fā)明者】丹尼爾·本森, 約翰·芬恩, 李錫忠, 陳智勇, 坦·土·萊姆, 李曉明, 邁克爾·奇佐斯, 邁克爾·鄭, 托安·B·恩古耶, 菲利斯·萊特斯通, 萊斯莉·威廉·塔里, 張均笏, 保羅·阿里斯托夫, 道格拉斯·W·菲利普森, 塞爾吉奧·E·王 申請人:特留斯治療公司, 勞倫斯利弗莫爾國家安全有限公司