一種含有血卟啉或血卟啉鐵的口服光敏藥物制劑及用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含血卟啉或血卟啉鐵的口服光敏藥物制劑，每單位劑量含血卟啉或血卟啉鐵10-300mg，所述單位劑量為每日使用藥物制劑的總量。血卟啉或血卟啉鐵可以與多肽組合或單獨使用，加入藥學上可接受的藥物載體，使所述含血卟啉或血卟啉鐵占該藥物制劑總重量的0.5-40％，制備成臨床上可接受的任何口服劑型。本發(fā)明還提供了該藥物制劑在制備光敏抗腫瘤藥物中的應用。本發(fā)明一種含血卟啉或血卟啉鐵的口服光敏藥物制劑，該制劑毒性低，應用方便，抑瘤譜廣，腫瘤抑制率較高，用于光動力治療惡性腫瘤效果好。
【專利說明】一種含有血卟啉或血卟啉鐵的口服光敏藥物制劑及用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，具體涉及一種含有血卟啉或血卟啉鐵的口服光敏藥物制劑及其在光動力治療腫瘤方面的應用。
【背景技術】
[0002]光動力療法(photodynamic，PDT)近年來已發(fā)展成為傳統(tǒng)良性或惡性腫瘤治療的一種選擇。在治療過程中，首先將無毒的光敏劑注射并定位于目標組織，然后再以特定波長的輻射激發(fā)光敏劑產(chǎn)生單線態(tài)氧和自由基等細胞毒素，進而殺死腫瘤細胞以達到治療效果。與傳統(tǒng)手術、化療和放療等相比，PDT最大的優(yōu)點是可以對腫瘤組織進行選擇性破壞，副作用較小。自20世紀70年代進入臨床以來，PDT在呼吸道、食管、胃腸道、顱內(nèi)、眼、膀胱等多器官、多部位腫瘤治療中顯示出良好的療效，已獲得美國、日本、加拿大、荷蘭等國衛(wèi)生部門的批準和認可。目前已批準使用和正在臨床實驗的光敏劑絕大多數(shù)為卟啉類化合物。卟啉是卟吩外環(huán)帶有取代基的衍生物的總稱。它是由四個吡咯環(huán)通過亞甲基相連形成的具有十八個共軛電子體系的大環(huán)化合物。此類化合物在400~650nm波段內(nèi)有多個吸收峰，可以利用該波段作為激發(fā)波長，進行PDT治療。在自然界中卟啉廣泛存在于植物的葉綠素和動物的血液中。[0003]血卟啉和血卟啉鐵具有重要的生理功能，機體中約70 %的有效鐵以血卟啉鐵的形式存在，主要分布于血液和肌肉中，起著運輸氧氣的作用。1930年德國科學家Hans Fischer因完成了對人造血卟啉鐵的研制而獲得諾貝爾化學獎。1983年美國FDA正式批準雅培公司的氯化血卟啉作為藥品使用。目前，血卟啉和血卟啉鐵制劑已被國內(nèi)外廣泛應用于治療缺鐵性貧血，取得了顯著的療效。
[0004]近年來，醫(yī)藥學家發(fā)現(xiàn)血卟啉和血卟啉鐵具有一定的光動力抗腫瘤效果。因此以血卟啉或血卟啉鐵為主要原料，美國開發(fā)了第一代光敏藥物Photofrin，第二代光敏藥物Bro-MA，此外我國第二軍醫(yī)大學開發(fā)的血卟啉單甲醚亦正在進行臨床研究。上述光敏藥物均為注射劑型，與之相比口服劑型具有制備工藝簡單，成本低和使用方便等優(yōu)勢。血卟啉和血卟啉鐵來源豐富,可用豬血、牛血、雞血、鴕鳥血等動物血為原料,經(jīng)離心分離除去上層血清層，將下層紅細胞用酶法、等電點法、羧甲基纖維素法、醋酸鈉法、鞣酸法、酸性丙酮法和超聲波法等提取后再噴霧干燥制備；此外也可通過提取植物中的葉綠素來制備，已成功實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。所以我們嘗試以血卟啉或血卟啉鐵為原料開發(fā)應用方便的口服光敏藥物劑型。實驗證明，該口服光敏抗腫瘤藥物制劑具有很好的學術價值和應用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種含有有效劑量的含血卟啉或血卟啉鐵的口服光敏藥物制劑。
[0006]本發(fā)明的第二個目的在于提供一種含有有效劑量的血卟啉或血卟啉鐵的藥物制劑作為抗腫瘤光敏藥物的用途。[0007]本發(fā)明的技術方案概述如下:
[0008]本發(fā)明的藥物制劑中血卟啉或血卟啉鐵可以與多肽組合或單獨使用，加入藥學上可接受的藥物載體，使所述血卟啉或血卟啉鐵占該藥物制劑總重量的0.5-40%，制備成臨床上可接受的任何口服劑型，包括片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液和緩控釋片劑。
[0009]所述藥學上可接受的載體包括常規(guī)的稀釋劑，填充劑(如甘露醇、乳糖、聚乙二醇等)，粘合劑(如淀粉、纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等)，崩解劑(如羧甲基纖維素、低取代的羥丙基纖維素等)，潤滑劑(如滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、固體聚乙二醇等)，濕潤劑(如丙二醇、乙醇等)，穩(wěn)定劑(如乙二胺四乙酸二鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、乙醇胺、碳酸氫鈉、煙酰胺等)等等。上述輔料可以是常用劑量，以常用的配比與血卟啉或血卟啉鐵混合，當血卟啉或血卟啉鐵用量確定后，各要用輔料之間的配比可以根據(jù)需要適當調(diào)節(jié)。
[0010]本發(fā)明的藥物制劑每單位劑量含血卟啉或卟啉鐵10-300mg，施藥量可根據(jù)用藥途徑、患者年齡、體重、疾病類型和嚴重程度等諸多因素加以調(diào)整，并可根據(jù)臨床病例的表現(xiàn)適當加以改變。日劑量一般為10-300mg/kg,較好為50-200mg/kg,最佳為100_200mg/kg。
[0011]本發(fā)明含血卟啉或血卟啉鐵的口服光敏藥物制劑可用于預防和治療腫瘤，特別是惡性腫瘤，例如肝癌、胃癌、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、宮頸癌、食道癌等。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0012]圖1為本發(fā)明實 施例1血紅素鐵片劑對體內(nèi)小鼠H22肝癌的抗腫瘤作用實驗結果圖。
[0013]圖2為本發(fā)明實施例1血紅素鐵片劑對體內(nèi)小鼠H22肝癌的抗腫瘤作用實驗結果照片。
【具體實施方式】
[0014]實施例1片劑
[0015]取0.3kg血卟啉，加入0.5kg淀粉、0.1kg硬脂酸鎂、0.2kg羧甲基纖維素、2.7kg乙醇(體積百分含量為70% )、2.5kg微晶纖維素、3.2kg玉米淀粉，充分攪拌混合制成濕顆粒，在60-70°C干燥2-4小時壓制成片。壓片制成片劑用作賦型劑的輔料有硫酸鎂、玉米淀粉、滑石粉，規(guī)格有:20mg、50mg、100mg、200mg、300mg。
[0016]實施例2片劑
[0017]取0.3kg血卟啉鐵，加入0.5kg淀粉、0.1kg硬脂酸鎂、0.2kg羧甲基纖維素、2.7kg乙醇(體積百分含量為70% )、2.5kg微晶纖維素、3.2kg玉米淀粉，充分攪拌混合制成濕顆粒，在60-70°C干燥2-4小時壓制成片。壓片制成片劑用作賦型劑的輔料有硫酸鎂、玉米淀粉、滑石粉，規(guī)格有:20mg、50mg、100mg、200mg、300mg。
[0018]實施例3片劑
[0019]取0.3kg血卟啉和0.3kg多肽混合，加入0.5kg淀粉、0.1kg硬脂酸鎂、0.2kg羧甲基纖維素、2.7kg乙醇(體積百分含量為70% )、2.5kg微晶纖維素、3.2kg玉米淀粉，充分攪拌混合制成濕顆粒，在60-70°C干燥2-4小時壓制成片。壓片制成片劑用作賦型劑的輔料有硫酸鎂、玉米淀粉、滑石粉，規(guī)格有:20mg、50mg、100mg、200mg、300mg。[0020]實施例4片劑
[0021]取0.3kg血卟啉和0.6kg多肽混合，加入0.5kg淀粉、0.1kg硬脂酸鎂、0.2kg羧甲基纖維素、2.7kg乙醇(體積百分含量為70% )、2.5kg微晶纖維素、3.2kg玉米淀粉，充分攪拌混合制成濕顆粒，在60-70°C干燥2-4小時壓制成片。壓片制成片劑用作賦型劑的輔料有硫酸鎂、玉米淀粉、滑石粉，規(guī)格有:20mg、50mg、100mg、200mg、300mg。
[0022]實施例5膠囊劑
[0023]取3kg血卟啉，加入0.2kg硬脂酸鎂、2kg羧甲基纖維素、4.8kg微晶纖維素，充分攪拌混合制成濕顆粒，將制成的濕顆粒直接在60-70°C干燥2-4小時，然后充填入空膠囊殼中，每粒膠囊含血卟啉50mg。
[0024]實施例6膠囊劑
[0025]取3kg血卟啉鐵，加入0.2kg硬脂酸鎂、2kg羧甲基纖維素、4.8kg微晶纖維素，充分攪拌混合制成濕顆粒，將制成的濕顆粒直接在60-70°C干燥2-4小時，然后充填入空膠囊殼中，每粒膠囊含血卟啉鐵50mg。
[0026]實施例7膠囊劑
[0027]取3kg血卟啉和1.2kg多肽混合，加入0.2kg硬脂酸鎂、2kg羧甲基纖維素、4.8kg微晶纖維素，充分攪拌混合制成濕顆粒，將制成的濕顆粒直接在60-70°C干燥2-4小時，然后充填入空膠囊殼中，每粒膠囊含血卟啉和多肽50mg。
[0028]實施例8膠囊 劑
[0029]取3kg血卟啉鐵和0.3kg多肽混合，加入0.2kg硬脂酸鎂、2kg羧甲基纖維素、
4.8kg微晶纖維素，充分攪拌混合制成濕顆粒，將制成的濕顆粒直接在60-70°C干燥2-4小時，然后充填入空膠囊殼中，每粒膠囊含血卟啉和多肽50mg。
[0030]實施例9緩控釋片劑
[0031]取3kg血卟啉，加入0.7kg羥丙基甲基纖維素、2.5kg羧甲基纖維素、3.7kg乙醇(體積百分含量為70% )、lkg硬脂酸鎂等充分攪拌混合制成濕顆粒，在60-70°C干燥2-4小時壓制成片。
[0032]或取6kg血卟啉,加入2.8kg輕丙基甲基纖維素、0.3kg硬脂酸、0.8kg乳糖、0.1kg硬脂酸鎂，充分攪拌混合干法制粒，壓片，每片含血卟啉lOOmg。
[0033]實施例10緩控釋片劑
[0034]取3kg血卟啉鐵，加入0.7kg羥丙基甲基纖維素、2.5kg羧甲基纖維素、3.7kg乙醇(體積百分含量為70% )、Ikg硬脂酸鎂等充分攪拌混合制成濕顆粒，在60-70°C干燥2-4小時壓制成片。
[0035]或取6kg血卟啉鐵，加入2.8kg羥丙基甲基纖維素、0.3kg硬脂酸、0.8kg乳糖、
0.1kg硬脂酸鎂，充分攪拌混合干法制粒，壓片，每片含血卟啉鐵lOOmg。實施例11緩控釋片劑
[0036]取3kg血卟啉和0.6kg多肽混合，加入0.7kg輕丙基甲基纖維素、2.5kg羧甲基纖維素、3.7kg乙醇(體積百分含量為70% )、lkg硬脂酸鎂等充分攪拌混合制成濕顆粒，在60-70°C干燥2-4小時壓制成片。
[0037]或取6kg血卟啉和1.2kg多肽混合,加入2.8kg輕丙基甲基纖維素、0.3kg硬脂酸、
0.8kg乳糖、0.1kg硬脂酸鎂,充分攪拌混合干法制粒,壓片，每片含血卟啉和多肽lOOmg。[0038]實施例12緩控釋片劑
[0039]取3kg血卟啉鐵和0.6kg多肽混合，加入0.7kg輕丙基甲基纖維素、2.5kg羧甲基纖維素、3.7kg乙醇(體積百分含量為70% )、lkg硬脂酸鎂等充分攪拌混合制成濕顆粒，在60-70°C干燥2-4小時壓制成片。
[0040]或取6kg血卟啉鐵和1.2kg多肽混合,加入2.8kg輕丙基甲基纖維素、0.3kg硬脂酸、0.8kg乳糖、0.1kg硬脂酸鎂，充分攪拌混合干法制粒，壓片，每片含血卟啉鐵和多肽IOOmg0
[0041]實施例13丸劑
[0042]取Ikg血卟啉，加入9kg的聚乙二醇，90°C加熱熔融，使原料和輔料充分混熔，將熔融物滴入二甲基硅油接受液體中，自然冷卻形成滴丸，使每粒滴丸含血卟啉10-30mg。
[0043]實施例14丸劑
[0044]取Ikg血卟啉鐵，加入9kg的聚乙二醇，90°C加熱熔融，使原料和輔料充分混熔，將熔融物滴入二甲基硅油接受液體中，自然冷卻形成滴丸，使每粒滴丸含血卟啉鐵10-30mg。
[0045]實施例15丸劑
[0046]取Ikg血卟啉和0.3kg多肽混合，加入9kg的聚乙二醇，90°C加熱熔融，使原料和輔料充分混熔，將熔融物滴入二甲基硅油接受液體中，自然冷卻形成滴丸，使每粒滴丸含血卟啉和多肽10-30mg。
[0047]實施例16丸劑
[0048]取Ikg血卟啉鐵和0.6kg多肽混合，加入9kg的聚乙二醇，90°C加熱熔融，使原料和輔料充分混熔，將熔融物滴入二甲基硅油接受液體中，自然冷卻形成滴丸，使每粒滴丸含血卟啉和多肽10-30mg。
[0049]實施例17顆粒劑
[0050]取6kg血卟啉，加入0.2kg硬脂酸鎂、1.8kg羧甲基纖維素、2kg微晶纖維素，充分攪拌混合用12-14目篩制成顆粒。在60-70°C干燥2-4小時，使每克顆粒劑含血卟啉300mg。
[0051]實施例18顆粒劑
[0052]取6kg血卟啉鐵，加入0.2kg硬脂酸鎂、1.8kg羧甲基纖維素、2kg微晶纖維素，充分攪拌混合用12-14目篩制成顆粒。在60-70°C干燥2-4小時，使每克顆粒劑含血卟啉鐵300mg。實施例19顆粒劑
[0053]取6kg血卟啉和1.2kg多肽充分攪拌混合,噴霧干燥，過篩制成顆粒。
[0054]實施例20顆粒劑
[0055]取6kg血卟啉鐵和0.3kg多肽充分攪拌混合,噴霧干燥，過篩制成顆粒。
[0056]實施例21 口服液
[0057]取0.5kg血卟啉，加入純水74.5kg和25kg食用糖，攪拌使溶解，分裝滅菌，制得。
[0058]實施例22 口服液
[0059]取0.5kg血卟啉鐵，加入純水74.5kg和25kg食用糖，攪拌使溶解，分裝滅菌，制得。
[0060]實施例23 口服液
[0061]取0.5kg血卟啉和0.6kg多肽，加入純水74.5kg和25kg食用糖，攪拌使溶解，分裝滅菌，制得。[0062]實施例24 口服液
[0063]取0.5kg血卟啉鐵和1.2kg多肽，加入純水74.5kg和25kg食用糖，攪拌使溶解，分裝滅菌，制得。
[0064]本發(fā)明的一種含血紅素鐵的藥物制劑，優(yōu)選重量比為0.5-40%，可以是口服制劑、液體制劑。其中口服制劑為片劑、膠囊劑緩、控釋片劑、丸劑或顆粒劑；液體制劑為口服液
坐寸ο
[0065]實施例25
[0066]由實施例20所得血卟啉鐵顆粒劑治療移植性肝癌H22小鼠在體實驗過程，包括如下步驟:(I)在無菌條件下，抽取接種7天后的小鼠肝癌H22種鼠的腹水，用無菌生理鹽水按I: 3稀釋，制成瘤細胞懸液，用新鮮配制的0.2%臺盼藍染色，混勻后按白細胞計數(shù)法計數(shù)，調(diào)整細胞濃度為2X IO7個/mL，以每只0.2mL接種于體重為18-22g健康昆明種小鼠的背部靠近尾部(接種前24h用8%的硫化鈉在接種部位退毛)，制成實體瘤動物模型。
[0067](2)接種I周后，待腫瘤生長為0.5X0.5cm2，將小鼠隨機分為空白對照組和血卟琳鐵顆粒劑高、中、低劑量組，每組IO只，分別稱重。血卟啉鐵顆粒劑高、中、低劑量組按200mg/kg，100mg/kg, 50mg/kg 口服灌胃血卟啉鐵顆粒劑，空白對照組口服灌胃生理鹽水
0.2mL/只。給藥后將動物避光飼養(yǎng)24h,以波長為650nm的激光進行照光,只照射腫瘤局部，其他部位避光，光照密度:0.15W，光照時間:10min，光照強度:100J/cm2，按照此方法分別在48h和72h再照光兩次。
[0068](3)每日觀察小鼠的一般活動、皮毛、飲食、糞便等情況。末次照光2周后，處死動物,稱取小鼠體重，解剖瘤體、脾、肝、肺、胸腺，分別稱重，計算抑瘤率(見圖1)、脾指數(shù)、肝指數(shù)、肺指數(shù)和胸腺指數(shù)，評價抑瘤效果(見圖2)。抑瘤率(％)=(空白對照組平均瘤重-給藥組平均瘤重)/空白對照組平均瘤重X 100，臟器指數(shù)(mg/g) = IOX臟器重/體重。
[0069]表1血卟啉鐵顆粒劑對H22肝癌小鼠的腫瘤生長的影響(Y ±s, η = 10)
[0070]
【權利要求】
1.一種含血卟啉或血卟啉鐵的口服光敏藥物制劑，其特征是將血卟啉或血卟啉鐵與多肽組合或單獨使用，加入藥學上可接受的藥物載體，使所述血卟啉或血卟啉鐵占該藥物制劑總重量的0.5-40%，制備成片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液和緩控釋片劑等口服劑型。
2.如權利要求1所述的藥物制劑，其特征是每單位劑量含血卟啉或血卟啉鐵10-300mg，所述單位劑量為每日使用藥物制劑的總量。
3.如權利要求1所述的藥物制劑，其特征是優(yōu)選每單位劑量含血B卜啉或血B卜啉鐵50mg或 IOOmg 或 200mg。
4.權利要求1-3所述的含血卟啉或血卟啉鐵的口服藥物制劑在制備光敏抗腫瘤藥物中的應用?！?br> 【文檔編號】A61K31/409GK103845732SQ201210519470
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年12月6日 優(yōu)先權日:2012年12月6日
【發(fā)明者】劉天軍, 楊曉姣, 洪閣 申請人:中國醫(yī)學科學院生物醫(yī)學工程研究所