專(zhuān)利名稱(chēng)：桂皮醛治療胃炎新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說(shuō)是桂皮醛治療胃炎的新用途。
背景技術(shù)：
桂皮醒(cinnamaldehyde, CA)又稱(chēng)肉桂酸,是傳統(tǒng)中藥肉桂揮發(fā)油的主要成分，為丙烯醛衍生物。肉桂醛有順式和反式兩種異構(gòu)體，現(xiàn)用天然及合成的桂皮醛均為肉桂醛的反式體。其化學(xué)名稱(chēng)為￠-苯丙烯醛或3-苯丙烯醛或3-苯基-2-丙烯醛。肉桂醛大量存在于肉桂等植物的體內(nèi)，肉桂的干皮和根皮中所含有的揮發(fā)油中90%都是肉桂醛。桂皮醛為無(wú)色或淺黃色油狀液體，具有強(qiáng)烈的肉桂香氣，遇冷結(jié)晶，隨水蒸氣揮發(fā)。溶于丙ニ醇，難溶于水和甘油，能與こ醇、こ醚、三氯甲烷等有機(jī)溶劑相混溶。桂皮醛具有較強(qiáng)的揮發(fā)性， 遇光和熱不穩(wěn)定，在強(qiáng)酸性或者強(qiáng)堿性介質(zhì)中不穩(wěn)定，易導(dǎo)致變色，在空氣中易氧化成肉桂酸。研究發(fā)現(xiàn)，桂皮醛具有多種生理活性和藥用價(jià)值，已在解熱、擴(kuò)張皮膚血管、促進(jìn)血液循環(huán)、抗血小板凝集、抗菌、抗病毒、抗癌等方面顯示出功能性，這在當(dāng)今社會(huì)中凸現(xiàn)其重要的研究和開(kāi)發(fā)價(jià)值。中國(guó)專(zhuān)利號(hào)200410073298. 5公開(kāi)了名稱(chēng)為“桂皮醛系列制劑及其制備エ藝”的發(fā)明專(zhuān)利；專(zhuān)利號(hào)為200610145093. 2公開(kāi)了名為“桂皮醛在a-葡萄糖苷酶抑制劑中的應(yīng)用”的發(fā)明專(zhuān)利，專(zhuān)利號(hào)為201110146987. 4公開(kāi)了名為“肉桂油、桂皮醛及其衍生物在制備組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑藥物中的用途”的發(fā)明專(zhuān)利，公開(kāi)了桂皮醛可用于防治老年性癡呆癥和抑郁癥、糖尿病、糖耐量異常和肥胖癥，治療病毒性心肌炎、病毒性腦炎、擴(kuò)張性心肌病、缺血性心腦血管疾病、腫瘤和厭氧菌引起的疾病等方面的用途。胃炎是指由各種原因引起的胃粘膜炎癥，為當(dāng)今社會(huì)的一種常見(jiàn)病，極大地影響了人類(lèi)的身心健康。目前，胃炎的治療多采用西醫(yī)西藥，由于治療的費(fèi)用高、副作用大，且長(zhǎng)期的炎癥刺激還會(huì)引起癌變，無(wú)法達(dá)到理想的治療效果。因此，胃炎的治療近年來(lái)受到醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供桂皮醛在胃炎治療藥物中的新用途。它具有生產(chǎn)成本低、療效高、用量小和毒性作用小的特點(diǎn)，并克服了常用治療胃炎藥物副作用大、療程長(zhǎng)等缺點(diǎn)。桂皮醛可在制備治療胃炎藥物中應(yīng)用。桂皮醛用于制備治療胃炎的藥物中應(yīng)用。桂皮醛可以制備成多種臨床常用劑型，如片劑、緩釋片劑、膠囊劑和注射劑等。制劑所用載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合剤、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性剤、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是桂皮醛毒性小，克服了常用胃炎治療藥物和抗生素的副作用大、療程長(zhǎng)等缺點(diǎn)。顯示該化合物在用于制備胃炎治療藥物方面具有廣泛應(yīng)用前景。
具體實(shí)施方式
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)ー步說(shuō)明。實(shí)施例I.大鼠慢性萎縮性胃炎實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷膹?fù)制參照劉磊等方法復(fù)制大鼠采用架式籠養(yǎng)，恒溫(24±1)°C，濕度50 60%。造模用時(shí)共13周。模型組大鼠第I 5周自由飲用20mmoL/L脫氧膽酸鈉溶液(每天現(xiàn)配)；第6 13周每隔3d輪換I次，分別自由飲用20mmoL/L脫氧膽酸鈉溶液和15%こ醇溶液；同前5周每5d，后8周每7d按10mL/kg劑量，用150g/L 75°C氯化鈉溶液加室溫?zé)o水こ醇配制成60%的こ醇溶液，水浴恒溫55°C后灌胃；配合饑飽失常法，即I 8周2d飽食Id禁食，9 13周2d飽食Id禁食、水。動(dòng)物分組
Wistar大鼠，體質(zhì)量200_260g，雄性，60只，隨機(jī)分為5組，每組12只，分別為空白對(duì)照組(NS)、模型組(NS)和桂皮醛大、中、小劑量組。除空白對(duì)照組自由進(jìn)食及飲水外，其余各組均造摸。造模13周后，隨機(jī)抽取模型組大鼠8只和空白對(duì)照組2只，頸椎脫白處死后剖取全胃，沿大彎剪開(kāi)進(jìn)行大體觀察，對(duì)比二者胃粘膜的色澤、弾性、皺襞多少、黏液豐富與否等，確定造模是否成功。動(dòng)物給藥空白對(duì)照組和模型組分別給予20mL/kg/d的0. 9%生理鹽水，桂皮醛各劑量組分別為500mg/kg、250mg/kg和125mg/kg。藥物溶解在0. 05%吐溫-20的生理鹽水中，灌胃給藥，每天I次，連續(xù)給藥5周；末次給藥后所有動(dòng)物均禁食12h，自由飲水，12h后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。與胃炎發(fā)病相關(guān)的胃粘膜保護(hù)因子表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor, EGF)是ー種小肽，由53個(gè)氨基酸殘基組成，是ー種多功能的生長(zhǎng)因子，在體內(nèi)體外都對(duì)多種組織細(xì)胞有強(qiáng)烈的促分裂作用。主要由頜下腺、十二指腸Brunner腺和胰腺等分泌。EGF及其受體對(duì)消化道黏膜的生長(zhǎng)、分化及成熟有重要的調(diào)節(jié)作用。EGF能促進(jìn)胃腸道黏膜上皮的增生。増加胃黏膜血流量，増加黏液糖蛋白和重碳酸鹽的分泌。抑制胃酸及內(nèi)因子的分泌等作用。對(duì)保護(hù)胃黏膜有重要的作用。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)EGF能誘導(dǎo)正常細(xì)胞出現(xiàn)轉(zhuǎn)化細(xì)胞的表型，促進(jìn)某些病毒和化學(xué)物質(zhì)的致癌作用，又可抑制免疫系統(tǒng)的功能.并誘導(dǎo)細(xì)胞原癌基因c-los和c-myc的表達(dá)。因此，持續(xù)高水平的EGF有促進(jìn)慢性萎縮性胃炎發(fā)展的危險(xiǎn)。TGF-Q屬表皮生長(zhǎng)因子相關(guān)肽家族成員，與EGF共用ー個(gè)受體，即表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR。TGF-a是家族中參與胃黏膜損傷后修復(fù)的主要調(diào)節(jié)肽。是維持胃黏膜完整性的最重要肽類(lèi)物質(zhì)。其作用主要是促進(jìn)上皮遷移和増殖，促進(jìn)局部血液循環(huán)，抑制胃酸分泌，保護(hù)胃腸道黏膜細(xì)胞。同吋，TGF-Q在多種上皮組織中有促増殖作用。提示TGF-a具有潛在的致癌作用。胃粘膜內(nèi)源性保護(hù)因子前列腺素(PGE2)對(duì)胃粘膜具有廣泛的保護(hù)作用。其不僅可以抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，刺激胃粘膜黏液的分泌，并增加其碳酸氫鹽含量，防止或減輕有害物質(zhì)對(duì)消化道上皮的損傷，還具有維持胃黏膜微血管的完整性并增加其血流量、促進(jìn)胃小凹于細(xì)胞増殖移行修復(fù)胃黏膜上皮以及免疫調(diào)節(jié)等作用。PGE2缺乏時(shí)，可使胃黏膜對(duì)各種損傷因子的易感性増加，加重機(jī)體胃黏膜的損傷且不利于其修復(fù)。NO具有舒張血管、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及作為神經(jīng)遞質(zhì)等作用的多功能遞質(zhì)分子，可通過(guò)影響壁細(xì)胞、主細(xì)胞、黏液細(xì)胞及其他上皮細(xì)胞的功能而對(duì)胃酸、胃蛋白酶、黏液、HCO-等胃黏膜損害因子或保護(hù)因子的分泌具有調(diào)節(jié)作用，也能増加胃黏膜血流量，從而維護(hù)黏膜完整性，發(fā)揮黏膜防御作用。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用J ±SD表示，采用Origin 8. 0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)、多組間比較采用單因素方差分析，當(dāng)P < 0. 05時(shí)認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果見(jiàn)表I和表2。表I桂皮醛對(duì)大鼠慢性萎縮性胃炎血清中生長(zhǎng)因子EGF和TGF-a含量的影響
(x±s,n = 10)
_ 分組 _劑量 _ EGF (ng/mL)TGF-a (ng/mL)
空白對(duì)照組 0’9/o_&7jC 0.50 ± 0.230.019 ±0.006
20mL/kg
模型對(duì)照組同空白組 0.73±0.14b0.028 ±0.01 Ia 桂皮醛高劑量 500mg/kg 0.56 ± 0.13d0.019 ±0.004c 桂皮醛中劑量 250mg/kg 0.58 ±0.14。0.021 ±0.005c _桂皮醛低劑量 _125mg/kg_0.60±0.13c _ 0.02 士 O.OOfaP < 0. 05，bP < 0. 01與空白對(duì)照組比較；CP < 0. 05，dP < 0. 01與模型組比較表2桂皮醛對(duì)大鼠慢性萎縮性胃炎粘膜血清中PGE2和NO含量的影響(J±s，n =10)
分組 __劑量 _PGE2 (ng/mL)_NO(mmoL/L) _
+ム0.9%生理鹽水
空白對(duì)照組1.895 ±0.1267.02 ±1.24
20mL/kg
模型對(duì)照組同空白組1.408 ±0.127b4.23 ±1.15
桂皮醛髙劑量500mg/kg1.772 ±0.124d6.28±1.52d
桂皮醛中劑量250mg/kg1.776 ±0.128d5.92 ± 1.36c
桂皮醛低劑量125mg/kg_ 1.801 ±0.119c _ 5.74 ± 1.18° —aP < 0. 05，bP < 0. 01與空白對(duì)照組比較；CP < 0. 05，dP < 0. 01與模型組比較大鼠慢性萎縮性胃炎是篩選胃炎防治藥物試驗(yàn)經(jīng)典的動(dòng)物模型，有效的胃炎防治藥物會(huì)使大鼠慢性萎縮性胃炎具有較好的治療效果。本實(shí)驗(yàn)表明桂皮醛具有明顯的胃炎治療作用。桂皮醛組中胃粘膜保護(hù)因子的含量與空白對(duì)照組有顯著差異(P<0.05)。以上試驗(yàn)研究證明，桂皮醛對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物的胃部炎癥具有較好的治療作用，提示其具有顯著用于開(kāi)發(fā)預(yù)防和治療胃炎的前景。實(shí)施例2.片劑的制備本發(fā)明有效成分20g，藥用淀粉750g，2_羥基-P -環(huán)糊精210g，硬脂酸鎂10g，羧甲基淀粉鈉(CMS-Na) 20g,聚維酮(PVP) IOg,混合均勻，用適量的こ醇制粒，整粒，壓片，每片0. 4g, ロ服，姆次一片，一日兩次。實(shí)施例3.緩釋片劑的制備
本發(fā)明有效成分50g，維生素C 160g，2_羥丙基-￠-環(huán)糊精750g，5%EudragitRS丙酮溶液160mL，干燥氫氧化鋁10g，硬脂酸鎂10g，滑石粉10g，經(jīng)過(guò)包合、制片和包衣等步驟得桂皮醛緩釋片，每片0. 4g，ロ服，毎次一片，一日一次。實(shí)施例4.膠囊劑的制備本發(fā)明有效成分20g,2-p5丙基-0 -環(huán)糊精80g,微晶纖維素620g,蒸懼水150mL,聚維酮(PVP) 100g，干燥氫氧化鋁10g，硬脂酸鎂10g，滑石粉10g，經(jīng)過(guò)包合、制片和包衣等步驟得桂皮醛緩釋片，每粒0. 4g，ロ服，毎次一粒，一日兩次。實(shí)施例5.注射劑的制備本發(fā)明有效成分lg，苯甲醇2ml，丙ニ醇20ml，聚こニ醇30ml，磷酸ニ氫鈉I. 7g，磷酸氫ニ鈉 0. 17g，EDTA-2Na 0. 02g,亞硫酸氫鈉 0. 2g 混合，40% NaOH 調(diào) pH 值至 5. 5-6. 5，加 注射用水至100ml，過(guò)濾澄明，灌封，滅菌即得。每支lml，肌肉注射，一次2支，一日I次。
權(quán)利要求
1.桂皮醛在制備治療胃炎藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于制成藥學(xué)上可接受的劑型，所述劑型為片齊U、緩釋片劑、膠囊和注射劑中的ー種。
全文摘要
本發(fā)明提出了桂皮醛在胃炎治療藥物中的新用途。它具有生產(chǎn)成本低、療效高、用量小和毒性作用小的特點(diǎn)，并克服了常用治療胃炎藥物副作用大、療程長(zhǎng)等缺點(diǎn)。桂皮醛可在制備治療胃炎藥物中應(yīng)用。桂皮醛用于制備治療胃炎的藥物中應(yīng)用。桂皮醛可以制備成的劑型為片劑、緩釋片劑、膠囊和注射劑等藥學(xué)上可接受的劑型。本發(fā)明在醫(yī)藥保健方面具有廣泛應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61P1/04GK102861001SQ20121039485
公開(kāi)日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2012年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月17日
發(fā)明者畢琳琳, 王四旺, 孫紀(jì)元, 繆珊, 楊倩, 苗青 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)