專利名稱：18種氨基酸的藥物組合物及制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及18種氨基酸的藥物組合物及其制劑和制備方法。
背景技術(shù)：
復(fù)方氨基酸注射液(18AA)是由18種氨基酸配制而成的滅菌水溶液，具有促進(jìn)人體蛋白質(zhì)代謝正常，糾正負(fù)氮平衡，補(bǔ)充蛋白質(zhì)，加快傷口愈合的作用。用于大面積燒傷、創(chuàng)傷及嚴(yán)重感染等應(yīng)激狀態(tài)下肌肉分解代謝亢進(jìn)、消化系統(tǒng)功能障礙、營養(yǎng)惡化及免疫功能下降的病人的營養(yǎng)支持，亦用于手術(shù)后病人，改善其營養(yǎng)狀態(tài)。用于蛋白質(zhì)攝入不足、吸收障礙等氨基酸不能滿足機(jī)體代謝需要的患者。亦用于改善手術(shù)后病人的營養(yǎng)狀況。
復(fù)方氨基酸注射液(18AA)含有色氨酸、亮氨酸等易氧化氨基酸，因此，該藥物中需要加入抗氧劑，現(xiàn)在市售的復(fù)方氨基酸注射液中使用的抗氧劑是亞硫酸鹽。隨著臨床藥學(xué)、藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，研究表明，亞硫酸鹽類物質(zhì)具有一定的毒副作用，亞硫酸鹽可以造成某些維生素的降解，亞硫酸鹽與脫氧核糖核酸、腺嘌呤核苷酸、維生素K-3、尿嘧啶、胞嘧啶和蛋白質(zhì)中的雙硫鍵的不可逆反應(yīng)，亞硫酸鹽與染色體發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)。因此，世界各國紛紛限制亞硫酸鹽在藥品和食品中的應(yīng)用，美國等國家限定亞硫酸鹽日攝入量為O. 7mgS02/kg，相當(dāng)于70公斤的體重的人攝入80mg亞硫酸氫鈉。我國復(fù)方氨基酸注射液中叫亞硫酸鈉的用量規(guī)定為I. Og/L，而復(fù)方氨基酸注射液的臨床用量為500-1000mL/日，因此攝入量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超于安全量，因此，研究新的抗氧劑的復(fù)方氨基酸注射液，具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，申請人在研究18AA注射液中，通過試驗研究確定采用I-硫代山梨醇，或者采用I-硫代山梨醇和馬來酸作為抗氧劑，該藥物組合物中不含有亞硫酸鹽類抗氧劑，本發(fā)明的藥物組合物還具有很好的降低焦谷氨酸的含量作用(復(fù)方氨基酸注射液中含有谷氨酸，谷氨酸在高溫等條件下會轉(zhuǎn)化成焦谷氨酸，而焦谷氨酸是誘發(fā)癌癥的致癌物質(zhì))。本發(fā)明的目的是在于為臨床提供一種不含有亞硫酸鹽類抗氧劑的18種氨基酸的藥物組合物。本發(fā)明的目的為臨床提供一種不含有亞硫酸鹽類抗氧劑的、安全性更好的18種氨基酸的藥物組合物。本發(fā)明的目的是為臨床提供一種能夠抑制谷氨酸轉(zhuǎn)化成雜質(zhì)焦谷氨酸的18種氨基酸的藥物組合物。本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)的。一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中脯氨酸C5H9NO2 O. 90-1. 10重量份，絲氨酸C3H7NO3 O. 90-1. 10 重量份，丙氨酸 C3H7NO2 I. 90-2. 10 重量份，異亮氨酸 C6H13NO2 3. 40-3. 60重量份，亮氨酸C6H13NO2 4.80-5.00重量份，門冬氨酸C4H7NO4 2. 40-2. 60重量份，酪氨酸C9H11NO3 O. 20-0. 30 重量份，谷氨酸 C5H9NO4O. 70-0. 80 重量份，苯丙氨酸 C9H11NO2 5. 20-5. 40重量份，鹽酸精氨酸C6H14N4O2 -HCL 4. 90-5. 10重量份，鹽酸賴氨酸C6H14N2O2 -HCL 4. 20-4. 40重量份，纈氨酸C5H11NO2 3. 50-3. 70重量份，蘇氨酸C4H9NO3 2. 40-2. 60重量份，鹽酸組氨酸 C6H9N3O2 · HCL · H2O 2. 40-2. 60 重量份，色氨酸 C11H12N2O2 O. 80-1. 00 重量份，甲硫氨酸C15H11NO2S 2. 20-2. 30 重量份，胱氨酸 C6H12N2O4S2 O. 10 重量份，甘氨酸 C2H5NO2 7. 50-7. 70 重量份，藥用輔料O. 04-0. 07重量份。上述所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中脯氨酸C5H9NO2 I. 00重量份，絲氨酸C3H7NO3 I. 00重量份，丙氨酸C3H7NO2 2. 00重量份，異亮氨酸C6H13NO2 3. 52重量份，亮氨酸C6H13NO2 4. 90重量份，門冬氨酸C4H7N042. 50重量份，酪氨酸C9H11NO3 O. 25重量份，谷氨酸C5H9NO4 O. 75重量份，苯丙氨酸C9H11NO2 5. 33重量份，鹽酸精氨酸C6H14N4O2 -HCL 5. 00重量份，鹽酸賴氨酸C6H14N2O2 · HCL 4. 30重量份，纈氨酸C5H11NO2 3. 60重量份，蘇氨酸C4H9NO32. 50重量份，鹽酸組氨酸C6H9N3O2 · HCL · H2O 2. 50重量份，色氨酸C11H12N2O2 O. 90重量份，甲硫氨酸C15H11NO2S 2. 25重量份，胱氨酸C6H12N2O4S2O. 10重量份，甘氨酸C2H5NO2 7. 60重量份，藥用輔料O. 055重量份。 上述所述的復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中藥物組合物中藥用輔料為I-硫代山梨醇，或者是I-硫代山梨醇與馬來酸。上述所述的復(fù)方氨基酸的藥物組合物制備成注射制劑。其制備方法可以按照現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行制備，比如專利申請?zhí)枮?01010513639. I或者下述制備方法制備取注射用水，加熱煮沸，抽真空、充氮氣，在水溫70°C -90°C依次投入原輔料酪氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、門冬氨酸、谷氨酸、鹽酸精氨酸、鹽酸賴氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸，同時降溫，待藥液降溫至60°C時，加入鹽酸組氨酸，待藥液降溫至50°C時，加入色氨酸，待藥液降溫至45°C時，加入胱氨酸，待完全溶解后加入處方量的抗氧劑至完全溶解，加注射用水至規(guī)定量，均勻攪拌，O. 45 μ m濾芯、O. 22 μ m濾芯過濾，于氮氣保護(hù)下將濾液灌裝到非PVC復(fù)合共擠膜輸液袋中，封口，115°C滅菌30分鐘，即得。上述所述的復(fù)方氨基酸的藥物組合物在制備治療手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、大面積燒傷引起的嚴(yán)重氨基酸缺乏癥以及各種疾病引起的低蛋白血癥的藥物中的應(yīng)用。上述所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇和檸馬來酸的重量比為 I : O. 5-0. 8。上述所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為 I : O. 60。上述所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為 I O. 70。上述所述的I-硫代山梨醇是指硫代山梨醇或單硫代山梨醇(《中國藥用輔料》羅明生等主編，化學(xué)工業(yè)出版社，2006年4月，143頁)下述試驗是在多次試驗基礎(chǔ)上，根據(jù)本發(fā)明所述的技術(shù)方案進(jìn)行結(jié)論性試驗。一、抗氧劑篩選試驗處方脯氨酸 C5H9NO2 10. 0g，絲氨酸 C3H7NO3 10. 0g，丙氨酸 C3H7NO2 20. Og,異亮氨酸 C6H13NO2 35. 2g，亮氨酸 C6H13NO2 49. Og,門冬氨酸 C4H7NO4 25. 0g，酪氨酸 C9H11NO32. 5g，谷氨酸 C5H9NO4 7. 5g，苯丙氨酸 C9H11NO2 53. 3g，鹽酸精氨酸 C6H14N4O2 · HCL 50. Og,鹽酸賴氨酸C6H14N2O2 · HCL 43. Og,纈氨酸C5H11NO2 36. O,蘇氨酸C4H9NO3 25. Og,鹽酸組氨酸 C6H9N3O2 · HCL · H2O 25. Og,色氨酸 C11H12N2O2 9. Og,甲硫氨酸 C15H11NO2S 22. 5g，胱氨酸C6H12N2O4S2 I. Og,甘氨酸 C2H5NO2 76. Og,抗氧齊IJ。試驗I組抗氧劑檸檬酸2. Og。試驗2組抗氧劑EDTAO. 2g。試驗3組抗氧劑鹽酸半胱氨酸2. Og。試驗4組抗氧劑檸檬酸O. 2g,鹽酸半胱氨酸2. Og試驗5組抗氧劑維生素C2. 5g。試驗6組抗氧劑富馬酸2. 5g.試驗7組抗氧劑EDTAO. 2g,，鹽酸半胱氨酸2. 0g。試驗8組抗氧劑I-硫代山梨醇O. 55g。制備方法取注射用水，加熱煮沸，抽真空、充氮氣，在水溫70°C -90°C依次投入原輔料酪氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、門冬氨酸、谷氨酸、鹽酸精氨酸、鹽酸賴氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸，同時降溫，待藥液降溫至60°C時，加入鹽酸組氨酸，待藥液降溫至50°C時，加入色氨酸，待藥液降溫至45°C時，加入胱氨酸，待完全溶解后加入處方量的抗氧劑至完全溶解，加注射用水至10000ml，均勻攪拌，O. 45 μ m濾芯、O. 22 μ m濾芯過濾，于氮氣保護(hù)下將濾液灌裝到非PVC復(fù)合共擠膜輸液袋中，封口，115°C滅菌30分鐘，即得40袋，每袋250ml。(每個試驗組40袋)試驗方法將不同試驗組制劑組按照下述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)方氨基酸注射液(18AA)制訂依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》WS1-XG-002-2011。性狀本品為無色至微黃的澄明液體。檢查pH值應(yīng)為5. O 7. O (中國藥典2010年版二部附錄VIH)。透光度取本品，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IVA)，在430nm的波長處測定透光率，不得低于97. 0%。試驗結(jié)果見表I。表I抗氧劑篩選結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其特征在于脯氨酸C5H9NO2 O. 90-1. 10重量份，絲氨酸C3H7NO3 O. 90-1. 10重量份，丙氨酸C3H7NO2 I. 90-2. 10重量份，異亮氨酸C6H13NO2·3.40-3. 60重量份，亮氨酸C6H13NO2 4. 80-5. 00重量份，門冬氨酸C4H7NO4 2. 40-2. 60重量份，酪氨酸C9H11NO3 O. 20-0. 30重量份，谷氨酸C5H9NO4 O. 70-0. 80重量份，苯丙氨酸C9H11NO2·5.20-5. 40重量份，鹽酸精氨酸C6H14N4O2 -HCL 4. 90-5. 10重量份，鹽酸賴氨酸C6H14N2O2 -HCL·4.20-4. 40重量份，纈氨酸C5H11NO2 3. 50-3. 70重量份，蘇氨酸C4H9NO3 2. 40-2. 60重量份，鹽酸組氨酸C6H9N3O2 -HCL -H2O 2. 40-2. 60重量份，色氨酸C11H12N2O2 O. 80-1. 00重量份，甲硫氨酸 C15H11NO2S 2. 20-2. 30 重量份，胱氨酸 C6H12N2O4S2 O. 10 重量份，甘氨酸 C2H5NO2 7. 50-7. 70重量份，藥用輔料O. 04-0. 07重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中脯氨酸C5H9NO2I. 00重量份，絲氨酸C3H7NO3 I. 00重量份，丙氨酸C3H7NO2 2. 00重量份，異亮氨酸C6H13NO2 3. 52重量份，亮氨酸C6H13NO2 4. 90重量份，門冬氨酸C4H7NO4 2. 50重量份，酪氨酸C9H11NO3 O. 25重量份，谷氨酸C5H9NO4 O. 75重量份，苯丙氨酸C9H11NO2 5. 33重量份，鹽酸精氨酸C6H14N4O2 · HCL·5.00重量份，鹽酸賴氨酸C6H14N2O2 · HCL 4. 30重量份，纈氨酸C5H11NO2 3. 60重量份，蘇氨酸C4H9NO3 2. 50 重量份，鹽酸組氨酸 C6H9N3O2 · HCL · H2O 2. 50 重量份，色氨酸 C11H12N2O2 O. 90重量份，甲硫氨酸C15H11NO2S 2. 25重量份，胱氨酸C6H12N204S2 O. 10重量份，甘氨酸C2H5NO2·7.60重量份，藥用輔料O. 055重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中藥物組合物中藥用輔料為I-硫代山梨醇，或者是I-硫代山梨醇與馬來酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物制備成注射制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物在制備治療手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、大面積燒傷引起的嚴(yán)重氨基酸缺乏癥以及各種疾病引起的低蛋白血癥的藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇和馬來酸的重量比為I : O. 5-0. 8。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為I 0.60。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為I : 0.70。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及18種氨基酸的藥物組合物及制劑，本發(fā)明采用1-硫代山梨醇，或者采用1-硫代山梨醇和馬來酸作為抗氧劑，該藥物組合物中不含有亞硫酸鹽類抗氧劑，本發(fā)明的藥物組合物還具有很好的降低焦谷氨酸的含量作用。本發(fā)明藥物組合物制備的注射液具有更優(yōu)秀的質(zhì)量。
文檔編號A61P3/02GK102861011SQ20121038454
公開日2013年1月9日 申請日期2012年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月12日
發(fā)明者杜博 申請人:杜博