專利名稱：一種聚乙二醇為載體的冬凌草甲素的前藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種聚乙二醇為載體的冬凌草甲素的前藥及其制備方法，屬于天然藥物及高分子材料領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
冬凌草甲素(Oridonin，ORI)是從冬凌草中提取出來的一種二萜類化合物，占冬凌草有效成分的90%以上，是抗腫瘤的主要活性成分，對(duì)肝癌、食管癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌等有一定的療效。此外，研究發(fā)現(xiàn)，冬凌草甲素能選擇性地作用于t(8;21)染 色體易位的M 2b型急性髓系白血病細(xì)胞株Kasumi-I，并且冬凌草甲素在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中也顯示出抗白血病作用。總之，冬凌草甲素作為一種有良好活性但低毒性的抗腫瘤藥物，在近20多年內(nèi)受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。盡管冬凌草甲素對(duì)多種腫瘤具有很好的療效，但是其目前存在的問題限制了它的廣泛應(yīng)用。一是冬凌草制劑主要有片劑和糖漿劑，因?qū)儆诖种苿?，所以其中冬凌草甲素的含量較低；二是冬凌草甲素為二萜類成分，幾乎不溶于水；因此上述劑型口服后血藥濃度較低，腫瘤細(xì)胞周圍的冬凌草甲素濃度更低，很難達(dá)到有效治療濃度，從而影響冬凌草甲素的抗癌效果。單純以冬凌草甲素制成的制劑有“癌得寧”注射液，雖然注射劑的抗癌臨床療效高于片劑和糖漿劑，但“癌得寧”注射液主要采用有機(jī)溶劑加表面活性劑的辦法增加冬凌草甲素的溶解度，長期靜脈滴注宜引起血管發(fā)炎、疼痛等副作用，從而限制了冬凌草甲素注射液的應(yīng)用。所以，研制冬凌草甲素的新劑型一直是藥學(xué)研究工作者關(guān)注的熱點(diǎn)。目前，研究者們探索了多種冬凌草甲素藥物輸送系統(tǒng)，如脂質(zhì)體、納米粒、納米混懸劑、膠束及用環(huán)糊精絡(luò)合等。前藥也是提高冬凌草甲素溶解度及生物利用度，從而提高冬凌草甲素治療效果的重要途徑。前藥的設(shè)計(jì)可有效地解決某些藥物的水溶性和穩(wěn)定性問題，增加藥物的血液存留時(shí)間，改變藥物體內(nèi)分布，提高生物利用度和降低毒副作用。近年來，高分子前藥引起了研究者極大的關(guān)注，其通過延長藥物在體內(nèi)的半衰期來提高藥效，避免藥物降解，從而增加藥物的穩(wěn)定性。聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)是一種pH中性,無毒,水溶性較高的親水性聚合物，其重復(fù)單元為氧乙烯基，端基為兩個(gè)羥基，呈線性或支化鏈狀結(jié)構(gòu)。PEG聚合物是迄今為止已知聚合物中蛋白和細(xì)胞吸收水平最低的聚合物，由于PEG無毒及良好的生物相容性，PEG已被FDA批準(zhǔn)可作為體內(nèi)注射藥用聚合物。藥物的PEG修飾是將活化的PEG通過化學(xué)方法偶聯(lián)到藥物上的過程，即PEG化(PEGylation)。PEG在修飾小分子藥物時(shí)，可以將它的許多優(yōu)良性質(zhì)隨之賦予所形成的復(fù)合物，如提高被修飾藥物的溶解性、增加生物相容性、改善組織分布、降低毒性作用、延長藥物循環(huán)半衰期、減小血藥濃度波動(dòng)和增強(qiáng)療效等，此外，由于腫瘤組織等部位特殊的病理特征，經(jīng)過高分子PEG修飾之后形成大分子復(fù)合物可以選擇性地EPR，從而起到被動(dòng)靶向的作用。前藥的組成主要包括小分子藥物、連接臂和載體三部分，是指PEG通過化學(xué)鍵與藥物分子“不穩(wěn)定結(jié)合”，在發(fā)揮藥效時(shí)需要在一定的PH值或某些特定的酶的存在條件下，水解釋放出原游離藥物后發(fā)揮療效。
查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于冬凌草甲素衍生物的研究相對(duì)較少，目前僅限于羥基羧酸酯類衍生物、葡萄糖苷類衍生物、?；苌锛胺枷惆奉愌苌锏?。因此相對(duì)而言，將冬凌草甲素連接在高分子骨架上制成水溶性前藥是目前比較有發(fā)展前景的方法。綜上所述，將冬凌草甲素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，通過小分子連接臂將PEG連接到冬凌草甲素上，獲得具有特殊連接臂的PEG化冬凌草甲素，預(yù)期可以達(dá)到提高藥物溶解度，降低藥物毒副作用，延長藥物作用時(shí)間，提高生物利用度等目的?，F(xiàn)有技術(shù)中并未見有關(guān)于將冬凌草甲素結(jié)構(gòu)改造制成聚乙二醇化冬凌草甲素前藥的報(bào)道。目前國內(nèi)對(duì)于PEG修飾小分子技術(shù)的研究相對(duì)較少，在現(xiàn)有技術(shù)中缺乏相關(guān)報(bào)道的情況下，研制出一種具有藥效好、生物相容性好、生物利用度高、體內(nèi)作用時(shí)間長、適用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)的聚乙二醇化冬凌草甲素前藥及制備方法是難點(diǎn)，需要付出創(chuàng)造性勞動(dòng)，需要進(jìn)行大量的試驗(yàn)和條件篩選。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種聚乙二醇為載體的水溶性的冬凌草甲素的前藥，其以丁二酸做連接臂，具有良好的水溶性，可提高藥物的治療效果，本發(fā)明還提供了其制備方法。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種聚乙二醇為載體的冬凌草甲素的前藥，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種聚乙二醇為載體的冬凌草甲素的前藥，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下
2.權(quán)利要求I所述的聚乙二醇為載體的冬凌草甲素的前藥的制備方法，其特征在于 步驟如下 (1)羧基化的冬凌草甲素的制備冬凌草甲素與丁二酸酐反應(yīng)，得羧酸化冬凌草甲素； (2)甲氧基聚乙二醇胺修飾的冬凌草甲素前藥的合成單甲氧基聚乙二醇胺與羧酸化冬凌草甲素反應(yīng)，即得聚乙二醇為載體的冬凌草甲素的前藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述步驟(I)具體為按照摩爾比1:4 5的比例取冬凌草甲素與丁二酸酐，共同溶于溶劑A中，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為35°C，反應(yīng)時(shí)間為12 36小時(shí)，蒸干反應(yīng)溶劑，含有反應(yīng)產(chǎn)物的殘?jiān)霉枘z柱純化，純化后的產(chǎn)物真空干燥，得羧酸化冬凌草甲素； 所述溶劑A為四氫呋喃、二氯甲烷、無水吡啶中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述硅膠柱的流動(dòng)相為無水乙醚丙酮乙酸=4. 5:1:0. 01，硅膠柱的固定相為200 300目的硅膠。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述步驟(2)具體為取羧基化冬凌草甲素、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺和I-羥基苯并三唑，共同分散溶解于二氯甲烷中，O 5°C下攪拌反應(yīng)I 3小時(shí)后，加入單甲氧基聚乙二醇胺，室溫下反應(yīng)24 48小時(shí)，濃縮反應(yīng)體系并蒸干，用異丙醇洗去未反應(yīng)的小分子，真空干燥后得白色固體狀產(chǎn)物，即為聚乙二醇為載體的冬凌草甲素的前藥； 所述各原料的摩爾用量比為羧基化冬凌草甲素N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺1_羥基苯并三唑單甲氧基聚乙二醇胺=3 4:2:2: I。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述單甲氧基聚乙二醇胺的分子量為 5000 40000。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種聚乙二醇為載體的冬凌草甲素的前藥，其結(jié)構(gòu)式如下，n為110～910中的整數(shù)。其制備方法如下(1)羧基化的冬凌草甲素的制備冬凌草甲素與丁二酸酐反應(yīng)，得羧酸化冬凌草甲素；(2)甲氧基聚乙二醇胺修飾的冬凌草甲素前藥的合成單甲氧基聚乙二醇胺與羧酸化冬凌草甲素反應(yīng)，即得冬凌草甲素前藥，呈白色固體狀。本發(fā)明的聚乙二醇為載體的冬凌草甲素的前藥，以丁二酸做連接臂，將冬凌草甲素與親水性的聚乙二醇衍生物相結(jié)合，提高了冬凌草甲素的溶解性，提高和改善了藥物的性能，增大了冬凌草甲素的穩(wěn)定性，可在適當(dāng)環(huán)境中分解并脫落釋放出冬凌草甲素，提高了其在生物體內(nèi)的作用時(shí)間，從而達(dá)到了長循環(huán)的目的。
文檔編號(hào)A61K31/352GK102847166SQ201210384370
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2012年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月11日
發(fā)明者趙忠熙, 沈婧祎, 張典瑞, 楊新美, 賈樂姣, 鄭丹丹, 劉光璞 申請(qǐng)人:山東大學(xué)