可注射的含有替米考星和磺胺類藥物組合及制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種可注射的含有替米考星和磺胺類藥物組合及其制備工藝，其組合物包括磺胺類藥物4.0%～30.0%（W/V）、替米考星4.0%～20.0%（W/V）、抗氧化劑0.05%～0.40%（W/V）、助溶劑0.01%～15%（W/V）、pH值緩沖鹽1.0%～10.0%（W/V）、防腐劑0.01%～0.5%（W/V）、絡(luò)合劑0.01%～0.04?%（W/V）。本發(fā)明具有藥物組分含量高，使用體積小，降低了動(dòng)物疼痛感和刺激性，減少了由于有機(jī)溶劑帶來的不良反應(yīng)及安全事故，制造成本低，生產(chǎn)簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明可用來預(yù)防和治療畜禽細(xì)菌性混合感染疾病。
【專利說明】可注射的含有替米考星和磺胺類藥物組合及制備工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種可注射的含有替米考星和磺胺類藥物的混懸液組合及其制備工藝，用于預(yù)防和治療畜禽細(xì)菌性疾病，屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]畜禽細(xì)菌性疾病是目前規(guī)模化養(yǎng)殖場(chǎng)以及養(yǎng)殖戶養(yǎng)殖過程中的常見多發(fā)病，成為危害畜禽養(yǎng)殖業(yè)的主要因素。由于細(xì)菌性疫苗應(yīng)用的局限性，使得藥物治療成為目前控制細(xì)菌性疾病的重要措施。治療過程中，由于藥物的濫用及不合理使用，使得細(xì)菌的耐藥性尤其是多重耐藥性日益嚴(yán)重，同時(shí)某些抗菌藥物在畜禽產(chǎn)品中大量殘留，嚴(yán)重影響了畜禽產(chǎn)品質(zhì)量和人民的身體健康，造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失及社會(huì)危害。因此，研制安全、高效、低殘的新獸藥不僅成為我國(guó)現(xiàn)代養(yǎng)殖業(yè)的迫切要求，也是全世界關(guān)注的熱點(diǎn)問題。
[0003]替米考星由美國(guó)禮來公司下屬分公司Elanco公司于20世紀(jì)80年代開發(fā)成功，該產(chǎn)品自上市以來得到了廣泛應(yīng)用，已成為防治畜禽呼吸道感染的重要藥物。但是隨著替米考星在臨床的使用范圍越來越大、使用時(shí)間的延長(zhǎng)，臨床耐藥性不斷增強(qiáng)?！癐solationand Antimicrobial Susceptibilities of Bacterial Pathogens from BovinePneumonia”(牛肺炎病原體的分離和對(duì)抗菌藥物的敏感性)，Welsh R D, Dye L B, PaytonM
E,等，《J Vet Diagn Invest》，第16卷，第426- 431頁，2004年，報(bào)道從牛中分離的多殺巴氏桿菌對(duì)替米考星的敏感性從1994年的92%，逐漸降至2002年的73% ;臨床耐藥菌株在不斷增加，“Antimicrobial Resistance and Sensitivity of Strains of Pasteurellahaemolytica, P.multocida and Haemophilus somnus, Isolated from Calves in DairyHerds in Tijuana”(從提華納奶牛群的小牛中分離的溶血巴斯德菌、多殺巴斯德氏菌和嗜血桿菌的抗菌素耐藥性和敏感性)，Pijoan A P, Aguilar R F, ((Veterinaria Mexico》第31卷，第153-156頁，2000 年，表明個(gè)別地方分離菌株的耐藥率甚至高達(dá)20% ;“幾種動(dòng)物病原菌對(duì)替米考星耐藥性的體外誘導(dǎo)”，吳聰明等，《中國(guó)獸藥雜志》，第41卷第11期，第12-16頁，2007年，實(shí)驗(yàn)證實(shí)了多殺巴氏桿菌在替米考星作用下較易獲得耐藥性，并且替米考星誘導(dǎo)耐藥株對(duì)紅霉素、阿奇霉素、泰樂菌素呈現(xiàn)高水平交叉耐藥，對(duì)吉他霉素和林可霉素呈現(xiàn)低水平交叉耐藥，同時(shí)替米考星與其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和林可霉素之間存在相同的耐藥機(jī)制。
[0004]因此，克服抗生素耐藥問題已成為當(dāng)前畜禽養(yǎng)殖業(yè)中不可忽視的問題。臨床使用中減少替米考星的耐藥性有兩種途徑:一是要合理使用替米考星，盡量避免長(zhǎng)時(shí)間用藥引起耐藥性的產(chǎn)生及蔓延，同時(shí)避免長(zhǎng)期使用其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；或者采用抗生素輪流、交替使用方法，替米考星使用一定時(shí)間后，需要停止使用一定時(shí)間，使細(xì)菌與替米考星脫離接觸，使耐藥菌逐步恢復(fù)對(duì)藥物的敏感性。二是聯(lián)合用藥，細(xì)菌對(duì)單一抗生素自然耐藥變異率為10_8，如兩種藥物聯(lián)合使用，細(xì)菌耐藥變異將為10_8X10_8=10_16，在此情況下細(xì)菌幾乎不出現(xiàn)耐藥性。本發(fā)明擬采用替米考星與磺胺類藥物聯(lián)合用藥的方法來降低畜牧養(yǎng)殖業(yè)中細(xì)菌對(duì)替米考星的耐藥性問題。[0005]由于二者在抗菌機(jī)理方面有互補(bǔ)作用，配伍使用時(shí)有療效增強(qiáng)的作用，本藥物組合將二者結(jié)合，既保證對(duì)敏感菌有強(qiáng)大的抑殺作用，又節(jié)約了成本，同時(shí)二者的混懸劑組合更能延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，提高了藥物的生物利用度。
[0006]CN200910054366.6，2009年11月25日公開了一種替米考星溶液的制備方法，但其pH值控制在了 3.5-4.0之間，在此范圍內(nèi)，磺胺類藥物，尤其是磺胺二甲嘧啶(鈉)、磺胺間甲氧嘧啶(鈉)、磺胺對(duì)甲氧嘧啶等均是不溶的，溶液一定要在中性左右才能溶解。專利200710189802.1，2009年04月29公開了一種替米考星長(zhǎng)效注射劑的制備方法，其制備方法為主要利用了丙二醇(25%-75%)，并且最終注射用磷酸調(diào)節(jié)pH值至5.5-6.5，100°C滅菌30分鐘。如此大比例的有機(jī)溶劑對(duì)磺胺來說是不合適的，磺胺類藥物多溶于水，高溫滅菌對(duì)含水的替米考星而言是非常不穩(wěn)定的。
[0007]而本發(fā)明所涉及可注射的含有替米考星和磺胺類藥物組合的主藥添加量分別為磺胺類藥物4-30%，替米考星4-20%，含量穩(wěn)定，制劑中主要藥物的溶解性好，并且放置穩(wěn)定性明顯高于以上公開的專利，而且在制劑領(lǐng)域上能夠延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，提高了藥物的生物利用度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]為了解決兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，注射液或溶液的穩(wěn)定性問題，本發(fā)明提供了一種可注射的高濃度替米考星和磺胺類藥物組合物:
[0009]本發(fā)明的替米考星、磺胺類藥物混懸液制劑由以下的成分配比制成:
[0010]
磺胺類藥物4.0%~30.0% (W/V)
替米考星4.0%~20.0% (W/V)
抗氧化劑0.05%~0.40% CW/V)
助溶劑0.4%~15% (W/V)
pH 值緩沖鹽1.0%~10.0% (W/V)
[0011]
防腐劑0.01%~0.5% (W/V)
絡(luò)合劑0.01%~0.04% (W/V)
注射用水添加至100%(V/V)
[0012]以上成分的百分比是基于混懸劑的總體積計(jì)。
[0013]所述磺胺類藥物包括但不限于:磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶鈉、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶鈉、磺胺對(duì)甲氧嘧啶、磺胺對(duì)甲氧嘧啶鈉的其中一種或兩種以上的組
口 ο
[0014]所述抗氧化劑包括但不限于:以上所述的抗氧化劑為偏重亞硫酸鈉、甲醛合次硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、無水亞硫酸鈉的其中一種或兩種以上的組合。
[0015]所述助溶劑包括但不限于:甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維、吐溫-80、無水乙醇等的一種或兩種以上組合。
[0016]所述pH值緩沖鹽包括但不限于:枸櫞酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽的其中一種或兩種以上的組合。
[0017]所述防腐劑選自:苯甲酸鈉、山梨酸鉀等。
[0018]所述絡(luò)合劑選自:乙二胺四乙酸二鈉，用量為0.01%~0.04 %，最佳用量為0.01~0.03% ；
[0019]本發(fā)明的制作工藝包括如下步驟:
[0020](1)先將絡(luò)合劑、pH值緩沖鹽和抗氧化劑依次溶入少量注射用水中，用0.45 μ m微孔濾膜進(jìn)行過濾得溶液A。
[0021](2)取適量注射用水，加入防腐劑，必要時(shí)加熱使其溶解后再放置至室溫，再加入助溶劑，攪拌均勻后，用0.45 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過濾得溶液B。
[0022](3)將溶液B倒入溶液A中，攪拌混勻后，加入磺胺類藥物和替米考星，用注射用水定容至100% (V/V)，得混合液C。
[0023](4)將混合液C通過0.22 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過濾除菌，無菌灌裝，得到替米考星、磺胺類藥物注射液。
[0024]本發(fā)明的有益效果是:
[0025]1、高濃度替米考星和磺胺類藥物組合使用，以減少使用時(shí)的注射劑量，減少動(dòng)物疼痛和刺激作用；
[0026]2、通過助溶劑和pH值穩(wěn)定劑將藥物制成澄清、透明、可注射溶液，使得藥物更加穩(wěn)定;
[0027]3、使用注射用水做稀釋劑，降低有機(jī)溶劑的使用劑量，減少有機(jī)溶劑等引起的過敏等不良反應(yīng)以及其他安全事故；
[0028]4、制備簡(jiǎn)單，成本低。
[0029]【具體實(shí)施方式】
[0030]實(shí)施例1:
[0031]組分
[0032]
替米考星20 g
磺胺間甲嘧啶鈉30 g
無水亞硫酸鈉0.4 g
乙二胺四乙酸二鈉0.03g
羥丙甲基纖維素14.7g
吐溫-800.3g
枸橡酸鈉5.0g
苯甲酸鈉0.01g
注射用水加至100ml[0033]制備工藝為:
[0034](1)先將乙二胺四乙酸二鈉、枸櫞酸鈉和苯甲酸鈉依次溶入20ml注射用水中，用0.45 μ m微孔濾膜進(jìn)行過濾得溶液A。
[0035](2)取10ml注射用水，溶入羧甲基纖維素鈉加熱使溶解，然后加入無水亞硫酸鈉和吐溫-80，攪拌完全溶解后，用0.45 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過濾得溶液B。
[0036](3 )將溶液B倒入溶液A中，攪拌混勻后，加入磺胺間甲嘧啶鈉和替米考星，用注射用水定容至100% (V/V)，得混合液C。
[0037](4)將混合液C通過0.22 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過濾除菌，無菌灌裝，得到替米考星、磺胺間甲嘧啶鈉注射液。
[0038]實(shí)施例2:[0039]組分
[0040]
替米考星4g
磺胺二甲喃啶鈉4g
無水亞硫酸鈉0.05 g
乙二胺四乙酸二鈉 0.01 g羧甲基纖維素鈉0.4 g
枸櫞酸鈉4.2 g
磷酸二氫鉀5.8 g
[0041]
山梨酸鉀0.5g
注射用水加至100 ml
[0042]制備工藝為:
[0043](1)先將乙二胺四乙酸二鈉、枸櫞酸鈉、磷酸二氫鉀、甲醛合次硫酸氫鈉依次溶入20ml注射用水中，用0.45 μ m微孔濾膜進(jìn)行過濾得溶液A。
[0044](2)取10ml注射用水,加入無水亞硫酸鈉溶解后,放置于室溫,再加入50ml注射用水，溶入羧甲基纖維素鈉攪拌均勻后，用0.45 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過濾得溶液B。
[0045](3)將溶液B倒入溶液A中，攪拌混勻后，加入磺胺二甲嘧啶鈉和替米考星，用注射用水定容至100% (V/V)，得將混合液C。
[0046](4)將混合液C通過0.22 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過濾除菌，無菌灌裝，得到替米考星、磺胺二甲嘧啶鈉注射液。
[0047]實(shí)施例3:
[0048]組分
[0049]替米考星10 g
磺胺二甲嘧啶15 g
甲醛合次硫酸鈉0.2 g
乙二胺四乙酸二鈉 0.04 g羥丙基纖維素0.25 g
吐溫800.3 g
枸櫞酸鈉4.2 g
磷酸二氫鉀2.0g
苯甲酸鈉0'02g
注射用水加至100 ml
[0050]制備工藝為:
[0051](1)先將乙二胺四乙酸二鈉、枸櫞酸鈉、磷酸二氫鉀和甲醛合次硫酸鈉依次溶入20ml注射用水中，用0.45 μ m微孔`濾膜進(jìn)行過濾得溶液A。
[0052](2)取10ml注射用水，加入苯甲酸鈉；再加入50ml注射用水，溶入羧甲基纖維素鈉后加入吐溫-80，攪拌均勻后，用0.45 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過濾得溶液B。
[0053](3)將溶液B倒入溶液A中，攪拌混勻后，加入磺胺二甲嘧啶和替米考星，用注射用水定容至100% (V/V)，得混合液C。
[0054](4)將混合液C通過0.22 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過濾除菌，無菌灌裝，得到替米考星、磺胺二甲嘧啶注射液。
[0055]實(shí)施例4
[0056]臨床試驗(yàn):
[0057]1材料和方法
[0058]1.1試驗(yàn)材料
[0059]1.1.1試驗(yàn)藥物試驗(yàn)藥品:實(shí)施例3產(chǎn)品(含有替米考星10% ;磺胺類藥物15%)，按每kg體重使用10mg替米考星計(jì)算(依據(jù)《獸藥使用指南》(化藥卷)，第55頁，2010年版替米考星注射液的用法用量制定)，每日1次，連用3日；對(duì)照藥物:替米考星、磺胺二甲嘧啶預(yù)混劑(分別含10%替米考星、15%磺胺二甲嘧啶)，按照專利“畜禽飼料抗菌促生長(zhǎng)及其制備方法”(CN101238857A，2008年8月13日公開)方法配制，使用方法為拌料給藥，4g/kg水，自由采食，連用3日。
[0060]1.1.2試驗(yàn)動(dòng)物天津市東麗開發(fā)區(qū)某養(yǎng)豬場(chǎng)，20頭、45日齡仔豬已經(jīng)確診為患腸道細(xì)菌性混合感染，表現(xiàn)有拉稀、消化不良、毛皮粗亂等癥狀。
[0061]1.2試驗(yàn)方法:將自然發(fā)病的20頭豬，分成1、I1、III三組，1、11兩組各8頭，剩余4頭豬為感染不治療組，即組III ;1組為使用實(shí)施例3產(chǎn)品組，給藥劑量為10mg/每公斤體重，肌肉注射；11組為感染組，使用對(duì)照藥物替米考星、磺胺二甲嘧啶預(yù)混劑，拌料給藥，4g/kg水，自由采食，連用3日。試驗(yàn)前、試驗(yàn)后進(jìn)行稱重，期間密切觀察拉稀緩解情況、皮毛狀況。[0062]2試驗(yàn)結(jié)果
[0063]2.1生產(chǎn)性能結(jié)果描述
[0064]16頭發(fā)病豬分別用藥后，逐日觀察臨床療效，其結(jié)果記錄如下(詳見表中的實(shí)驗(yàn)療效結(jié)果)。第I組:第I天下午，有發(fā)病癥狀。第2天，8頭癥狀明顯減輕，全部恢復(fù)食欲。第3天，所有病豬拉稀癥狀完全消失。第5天，全部恢復(fù)健康。第6天，即停藥3天后，該組的8頭豬均無復(fù)發(fā)。第II組--第I天下午；有8頭豬均有發(fā)病癥狀。第2天，8頭癥狀減輕，食欲仍然比較差。第3天，仍有4頭豬還在拉稀，第5天，即停藥2天后，癥狀減輕組又有所反彈，出現(xiàn)輕微拉稀癥狀。第6天，即停藥3天后，該組的8頭豬雖然沒有死亡率，但拉稀明顯沒有得到控制、治愈率、有效率低。第III組:4頭發(fā)病但是沒有給予治療的空白對(duì)照組，發(fā)病漸重，消瘦、皮毛粗亂、增重明顯受到抑制，具體稱重結(jié)果見下表1所示。
[0065]表1實(shí)施例3產(chǎn)品臨床驗(yàn)證試驗(yàn)療效結(jié)果
[0066]
【權(quán)利要求】
1.一種可注射的含有替米考星和磺胺類藥物組合，其特征是組成物本質(zhì)上含有替米考星、磺胺類藥物為主藥配以藥用輔料制作而成的可注射組合，所述的藥用輔料包括抗氧化劑、助溶劑、pH值緩沖鹽、防腐劑、絡(luò)合劑。
2.如權(quán)利要求1所述的一種可注射的含替米考星和磺胺類藥物的混懸液組合，其組成成分及重量百分比分別為:磺胺類藥物:4.0%~30.0% (W/V)、替米考星:4.0%~20.0%(W/V)、抗氧化劑:0.05% ~0.40% (W/V)、助溶劑:0.4% ~15% (W/V)、pH 值緩沖鹽:1.0% ~10.0% (W/V)、防腐劑:0.01% ~0.5% (W/V)、絡(luò)合劑:0.01% ~0.04 % (W/V)。
3.一種可注射的含替米考星和磺胺類藥物的混懸液的制作工藝，它包括如下步驟:(1)先將絡(luò)合劑、pH值緩沖鹽和防腐劑依次溶入少量注射用水中，用0.45 μ m微孔濾膜進(jìn)行過濾得溶液A。(2)取適量注射用水，加入抗氧化劑，必要時(shí)加熱使其溶解后再放置至室溫，再加入助溶劑，攪拌均勻后，用0.45 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過濾得溶液B。(3)將溶液B倒入溶液A中，攪拌混勻后，加入磺胺類藥物和替米考星，用注射用水定容至100% (V/V)，得混合液C。(4)將混合液C通過0.22 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過濾除菌，無菌灌裝，得到替米考星、磺胺類藥物注射液。
4.如權(quán)利要求1-3所 述的一種可注射的含替米考星和磺胺類藥物組合，所述的磺胺類藥物包括但不限于:磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶鈉、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶鈉、磺胺對(duì)甲氧嘧啶、磺胺對(duì)甲氧嘧啶鈉的其中一種或兩種以上的組合。
5.如權(quán)利要求1-3所述的一種可注射的含替米考星和磺胺類藥物組合，所述的抗氧化劑包括但不限于:偏重亞硫酸鈉、甲醛合次硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、無水亞硫酸鈉的其中一種或兩種以上的組合。
6.如權(quán)利要求1-3所述的一種可注射的含替米考星和磺胺類藥物組合，所述的助溶劑包括但不限于:甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維、吐溫-80、無水乙醇等的一種或兩種以上組合。
7.如權(quán)利要求1-3所述的一種可注射的含替米考星和磺胺類藥物的混懸液組合，所述的pH值緩沖鹽包括但不限于:枸櫞酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽的其中一種或兩種以上的組合。
8.如權(quán)利要求1-3所述的一種可注射的含替米考星和磺胺類藥物的混懸液組合，所述的防腐劑選自:苯甲酸鈉、山梨酸鉀中的一種或兩種組合。
9.如權(quán)利要求1-3所述的一種可注射的含替米考星和磺胺類藥物的混懸液組合，所述的絡(luò)合劑選自:乙二胺四乙酸二鈉，用量為0.01%~0.04 %。
10.如權(quán)利要求9所述的一種可注射的含替米考星和磺胺類藥物的混懸液組合，所述的絡(luò)合劑選自:乙二胺四乙酸二鈉用量為0.01~0.03%。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK103655594SQ201210319050
【公開日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2012年8月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月31日
【發(fā)明者】劉桂蘭, 王品一, 謝玲玲 申請(qǐng)人:瑞普（天津）生物藥業(yè)有限公司