專利名稱：馬來酸桂哌齊特注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及含有活性成分馬來酸桂哌齊特的注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
馬來酸桂哌齊特，化學(xué)名為(E)-l-{4_[ (3 ' ,4 ; ,5 ;-三甲 氧基肉桂?；?]-1_哌嗪}乙酰吡咯啶順丁烯二酸鹽，分子式=C22H31N3O5 C4H404。馬來酸桂哌齊特具有鈣離子拮抗機制及獨特的內(nèi)源性腺苷增效作用，臨床中使用馬來酸桂哌齊特注射液治療心腦血管和外周血管疾病。但是馬來酸桂哌齊特注射液不穩(wěn)定，經(jīng)長期放置，其中具有較大毒性的桂哌齊特氮氧化合物和桂哌齊特順式異構(gòu)體的含量明顯升高，對藥物安全性影響較大?，F(xiàn)有技術(shù)公開的馬來酸桂哌齊特注射液及制備方法中均只考慮到了用穩(wěn)定劑和調(diào)節(jié)酸堿度來控制桂哌齊特順勢異構(gòu)體的產(chǎn)生，沒有對桂哌齊特氮氧化合物的含量進行考察和控制，沒有更全面的考察研究和保證措施。桂哌齊特氮氧化合物毒性較大，因此它的含量已經(jīng)成為了控制馬來酸桂哌齊特及原料藥注射液質(zhì)量的重要指標(biāo)之一；另外馬來酸桂哌齊特的桂哌齊特順式異構(gòu)體雜質(zhì)毒性也較大，其含量的控制也是馬來酸桂哌齊特原料藥和注射液的重要指標(biāo)之一。馬來酸桂哌齊特注射液經(jīng)過長期放置，桂哌齊特氮氧化合物和桂哌齊特順式異構(gòu)體的含量升高，對臨床用藥的安全性影響較大。因此，如何提高馬來酸桂哌齊特注射液的穩(wěn)定性和安全性是本領(lǐng)域亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種能顯著提高馬來酸桂哌齊特在水中的穩(wěn)定性，降低桂哌齊特氮氧化合物和桂哌齊特順式異構(gòu)體的含量，提高馬來酸桂哌齊特注射液臨床用藥的安全性的馬來酸桂哌齊特注射液。本發(fā)明的另一目的是提供該馬來酸桂哌齊特注射液的制備方法。本發(fā)明的目的是通過以下方式實現(xiàn)的一種馬來酸桂哌齊特注射液，該注射液原料組分包括馬來酸桂哌齊特、與馬來酸桂哌齊特重量比為I :100(T2000的金屬螯合劑以及在注射液中的濃度范圍為5 15mg/ml穩(wěn)定劑。上述金屬螯合劑優(yōu)選為依地酸鈣鈉；金屬螯合劑和馬來酸桂哌齊特的重量比優(yōu)選為1:1333 1:2000，最優(yōu)選重量比為1:2000。穩(wěn)定劑優(yōu)選為D-山梨醇，穩(wěn)定劑在注射液中的濃度范圍優(yōu)選10mg/ml。本發(fā)明注射液pH值在3. 5^4. 5時注射液性質(zhì)更加穩(wěn)定。調(diào)整注射液pH值所用的PH調(diào)節(jié)劑為質(zhì)量濃度為10%的醋酸鈉溶液。上述馬來酸桂哌齊特注射液的制備方法包括下列步驟將穩(wěn)定劑和金屬螯合劑加入到全量7(T80%的注射用水中溶解，再加入馬來酸桂哌齊特攪拌溶解，然后再加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值在3. 5^4. 5，補加注射用水至全量，加入注射液0. 01%的藥用炭(即每IOOml注射液中加入0. Olg藥用炭)，在55飛5°C條件下保溫吸附15^25分鐘，過濾，滅菌，制成注射液制劑。上述過濾為經(jīng)0. 45 ii m微孔濾芯和0. 22 y m微孔濾芯分別過濾至少一次,滅菌為121°C滅菌15分鐘。本發(fā)明馬來酸桂哌齊特注射液的制備方法，優(yōu)選包括如下步驟a.稱料按照配比范圍準(zhǔn)備輔料；b.配制將稱量好的D-山梨醇和依地酸鈣鈉加入到注射用水全量體積的7(T80%的注射用水中攪拌使溶解，再將馬來酸桂哌齊特加入D-山梨醇溶液中攪拌使溶解；然后再加入質(zhì)量濃度為10%的醋酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH3. 5^4. 5，補加注射用水至全量；加入注射液 0. 01% (g/ml)藥用炭60°C ±5°C保溫吸附20分鐘；經(jīng)0. 45 y m微孔濾芯過濾。c.灌封滅菌將中間體檢測合格的藥液經(jīng)兩道0. 22 Pm微孔濾芯過濾至玻璃緩沖瓶中，然后灌封，于121°C滅菌15分鐘，即得。本發(fā)明通過實驗篩選了金屬螯合劑和穩(wěn)定劑的各項指標(biāo)，控制桂哌齊特氮氧化合物和桂哌齊特順式異構(gòu)體的含量，以提高藥品安全性。I、金屬螯合劑用量的篩選本發(fā)明加入適量的金屬螯合劑依地酸鈣鈉減少了桂哌齊特氮氧化合物的產(chǎn)生，以證明其對注射液穩(wěn)定性的影響。試驗方法按照表I處方制備五種不同工藝的樣品，其它原料使用劑量及步驟同實施例1，分別灌封，在1211滅菌15分鐘，并在高溫實驗條件下(1=60°0放置10天，考察馬來酸桂哌齊特注射液中桂哌齊特氮氧化合物的變化情況。表I金屬螯合劑篩選研究樣品的制備
12345
馬來酸杜哌齊特(g)4.04.04.04.04.0
依地酸鈣鈉(g)00.001 0.002 0.003 0.004
金 W+■介劑與 I:藥的: it配比 01:4000 1:2000 1:1333 1:1000
注射用水Jn至(ml)100IOO100100100表2金屬螯合劑篩選研究結(jié)果
杜曝齊特每M化介物_含量(%)
考察時M -
12345火_0.0640.0610.0660.0690.63火保沿 0.139 0.107 0.085 0.090. 0.083
100.3260.2560.132§,1290.127
表2結(jié)果顯示，添加金屬螯合劑能夠降低桂哌齊特氮氧化合物的含量，提高馬來酸桂哌齊特注射液的穩(wěn)定性，金屬螯合劑和馬來酸桂哌齊特之間的重量配比范圍在1:1000^2000內(nèi)時，可保證本品質(zhì)量較穩(wěn)定，優(yōu)選重量配比范圍在1:1333 1:2000，最優(yōu)選重量配比范圍1:2000。2、穩(wěn)定劑的篩選馬來酸桂哌齊特在水溶液中不穩(wěn)定，會產(chǎn)生毒性較大的桂哌齊特桂哌齊特順式異構(gòu)體，這影響了臨床用藥的安全。發(fā)明人通過試驗研究了 D-山梨醇和甘露醇兩種穩(wěn)定劑對順式異構(gòu)體產(chǎn)生的影響，對穩(wěn)定劑進行了篩選。試驗方法按照表3處方制備含D-山梨醇和甘露醇三種濃度的樣品，制備步驟同實施例1， 分別灌封，在121°C滅菌15分鐘，并將五處方樣品于加速試驗條件(T:40°C，RH75%)放置30天，考察配制溶液中順式異構(gòu)體含量的變化情況。表3樣品的制備
1234567
處方乃-
無D-山nmm
1 來酸株丨酸齊特(g) 4.0 4.0 4.0 4.0 4,0 4.0 4.0
11定 ItJ<g) 0 0.5 1.0 1,5 0.5 1.0 1,5 劑濃度(mg/ml) 051015101520
tt射)fj水加.ii (ml) 100100100100100100100表4順式異構(gòu)體含量檢測結(jié)果
順式異構(gòu)體frtt (%)
考察時_ -
1 2 3 4 5 6 7-
0 天0.125 0.133 0.126 0.120 0.130 0.136 0.128
Jnit 30 天0.317 0.151 0.132 0.142 0.253 0.239 0.213由表4數(shù)據(jù)可見，當(dāng)馬來酸桂哌齊特注射液中加入了穩(wěn)定劑D-山梨醇或甘露醇后，藥液中的順式異構(gòu)體的產(chǎn)生相對減少，穩(wěn)定性有所提高。另外單位濃度D-山梨醇穩(wěn)定的作用較甘露醇高。所以發(fā)明人選用D-山梨醇濃度為5 15mg/ml作為本發(fā)明采用穩(wěn)定劑的用量，其中優(yōu)選10mg/ml。結(jié)論綜上所述，通過優(yōu)選馬來酸桂哌齊特溶液的金屬螯合劑的用量和穩(wěn)定劑種類及用量，確定了本發(fā)明馬來酸桂哌齊特注射液的優(yōu)選處方及工藝，具體如下處方4來It+ft曝齊特40g
D-山梨醇5 15g依地酸鈣鈉0.02 0.04g
,OiMlM_MA__
jl 制格1000ml制備工藝(I)將D-山梨醇和依地酸鈣鈉加入到全量7(T80%的注射用水中溶解；(2)再加入馬來酸桂哌齊特攪拌溶解，；(3)加入10%的醋酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值在3. 5^4. 5，補加注射液用水至全量；(4)加入注射液0.01% (g/ml)藥用炭，60°C ±5°C保溫吸附20分鐘；經(jīng)0. 45 ii m微孔濾芯過濾；(5)將濾液經(jīng)兩道0.22iim微孔濾芯過濾至玻璃緩沖瓶中，然后灌封，于121°C滅菌15分鐘，即得。本發(fā)明馬來酸桂哌齊特注射液與現(xiàn)有的技術(shù)相比，具有以下有益效果 (I)加入了金屬螯合劑，特別是依地酸鈣鈉，降低了注射液中桂哌齊特氮氧化合物的含量，提高了臨床用藥的安全性；(2)穩(wěn)定劑，特別是D-山梨醇的用量更加合理，降低了生產(chǎn)成本，提高了產(chǎn)品的安全性；(3)制備工藝更加簡單，提高了生產(chǎn)效率，適合規(guī)?；a(chǎn)。為了證明本發(fā)明的有益效果，通過以下穩(wěn)定性試驗例進一步證明，但不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。 實驗例本發(fā)明馬來酸桂哌齊特注射液的穩(wěn)定性實驗實驗樣品本發(fā)明馬來酸桂哌齊特注射液，處方及制備方法見實施例I ;根據(jù)《中國藥典》2010年版二部附錄XIX C穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則，對最優(yōu)組合的實施例I制得樣品進行穩(wěn)定性試驗考察加速試驗將實施例I樣品，置于溫度40°C、相對濕度75%的恒溫恒濕箱中，放置6個月，分別于第1、2、3、6個月時取樣，按照穩(wěn)定性考察項目進行檢測，并與0月的數(shù)據(jù)進行比較。長期試驗將實施例I樣品，置于溫度25°C、相對濕度60%的條件下放置，分別于第3、6、12、18個月時取樣，按照考察項目進行檢測，并與0月的數(shù)據(jù)進行比較。穩(wěn)定性試驗結(jié)果見表5。表5馬來酸桂哌齊特射液穩(wěn)定性考察試驗結(jié)果0058]由表5數(shù)據(jù)可見，本發(fā)明的馬來酸桂哌齊特注射液加速試驗6月與長期試驗18月后，各項質(zhì)量均符合規(guī)定，本發(fā)明技術(shù)方案制備的馬來酸桂哌齊特注射液質(zhì)量穩(wěn)定可控。安全性試驗結(jié)果及評價I、采用豚鼠進行了本品的過敏試驗試驗結(jié)果表明馬來酸桂哌齊特注射液靜脈給藥無致過敏作用。2、采用家兔進行了本品的溶血試驗試驗結(jié)果表明馬來酸桂哌齊特注射液在試管內(nèi)終濃度為4mg/ml時對家兔紅細胞無溶血現(xiàn)象。3、采用家兔進行了本品的血管刺激性試驗試驗結(jié)果表明馬來酸桂哌齊特注射液靜脈給藥無靜脈刺激作用。試驗結(jié)果表明本品靜脈給藥是安全的。
具體實施例方式以下通過具體實施例進一步說明本發(fā)明。但實施例的具體細節(jié)僅用于解釋本發(fā)明，不應(yīng)理解為對本發(fā)明總的技術(shù)方案的限定。實施例II、處方
2、制備工藝(I)將D-山梨醇和依地酸鈣鈉加入到1600ml的注射用水中，攪拌溶解得到溶液；(2)將馬來酸桂哌齊特加入上述溶液中攪拌溶解；(3)加入濃度為10%的醋酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至3. 5^4. 5范圍內(nèi)，補加注射液用水
至全量；(4)加入注射液0.01% (g/ml)藥用炭，60°C ±5°C保溫吸附20分鐘；經(jīng)0. 45 ii m微孔濾芯過濾；(5)將濾液經(jīng)兩道0.22iim微孔濾芯過濾至玻璃緩沖瓶中，然后灌封，于121°C滅菌15分鐘，即得。實施例2I、處方
馬來酸桂哌齊特80g
D-I I!梨醇IOg依地_鈣鈉0.08g
注射Ii水加至2000ml
制備1000支2、制備工藝參考實施例I。實施例3I、處方
來酸桂哌齊特BOg
D-山梨醇30g依地酸鈣鈉0.06g
注射川水加至2000ml
共制備1000變2、制備工藝參考實施例I。
權(quán)利要求
1.一種馬來酸桂哌齊特注射液，其特征在于該注射液原料組分包括馬來酸桂哌齊特、 與馬來酸桂哌齊特重量比為1:100(Γ2000的金屬螯合劑以及在注射液中的濃度范圍為 5"l5mg/ml的穩(wěn)定劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的馬來酸桂哌齊特注射液，其特征在于所述的金屬螯合劑與馬來酸桂哌齊特重量比為I :1333 2000。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的馬來酸桂哌齊特注射液，其特征在于所述的金屬螯合劑為依地酸鈣鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的馬來酸桂哌齊特注射液，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為D-山梨醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的馬來酸桂哌齊特注射液，其特征在于注射液pH值在 3. 5 4. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的馬來酸桂哌齊特注射液，其特征在于調(diào)整注射液pH值所用的 pH調(diào)節(jié)劑為10%醋酸鈉溶液。
7.—種權(quán)利要求I所述的馬來酸桂哌齊特注射液的制備方法，其特征在于所述的方法包括下列步驟將穩(wěn)定劑和金屬螯合劑加入到全量7(Γ80%的注射用水中溶解，再加入馬來酸桂哌齊特攪拌溶解，然后加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值在3. 5^4. 5，補加注射用水至全量，加入注射液O.01%(g/ml)藥用炭，在55飛5°C條件下保溫吸附15 25分鐘，過濾，滅菌，制成注射液制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的馬來酸桂哌齊特注射液的制備方法，其特征在于所述的過濾為經(jīng)O. 45 μ m微孔濾芯和O. 22 μ m微孔濾芯分別過濾至少一次。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的馬來酸桂哌齊特注射液的制備方法，其特征在于所述的滅菌為121°C滅菌15分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種馬來酸桂哌齊特注射液及其制備方法。該注射液原料組分包括馬來酸桂哌齊特、與馬來酸桂哌齊特重量比為11000~2000的金屬螯合劑以及在注射液中的濃度范圍為5~15mg/ml的穩(wěn)定劑。本發(fā)明有效降低了馬來酸桂哌齊特注射液在生產(chǎn)以及長期放置過程中桂哌齊特氮氧化合物和桂哌齊特順式異構(gòu)體的產(chǎn)生的可能性，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性和臨床用藥的安全性。
文檔編號A61K47/18GK102688188SQ20121019452
公開日2012年9月26日 申請日期2012年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月13日
發(fā)明者周超, 沈平平, 王小娟, 王莎莎, 秦勇, 蘇晉, 金春 申請人:江蘇神龍藥業(yè)有限公司, 江蘇誠創(chuàng)新藥研發(fā)有限公司