專利名稱：一種緩釋型西羅莫司眼用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)用配制品，尤其涉及治療眼科疾病所用的眼局部外用制劑。
背景技術(shù)：
西羅莫司(Sirolimus, SRL),即雷帕霉素，是由潮鏈霉菌素(Streptomyceshygroscopicus)產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,對各種非T細(xì)胞,如B細(xì)胞、巨曬細(xì)胞、粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞的增殖以及細(xì)胞功能都有一定的作用。臨床試驗(yàn)表明，西羅莫司應(yīng)用于器官移植患者具有顯著的免疫抑制作用。在當(dāng)代眼科醫(yī)療中，涉及中度到重度的眼內(nèi)炎癥，特別如葡萄膜炎等眼科自身免疫性疾病亟需效果良好的免疫抑制劑。有研究發(fā)現(xiàn)在角膜及視網(wǎng)膜組織中FK506結(jié)合蛋白 (FKBP)存在高表達(dá)，提示西羅莫司應(yīng)用于眼部的免疫抑制的潛在價值。對于眼部疾病而言，局部用藥較之全身用藥具有諸多好處。結(jié)膜下和玻璃體內(nèi)注射用藥可以在眼組織內(nèi)達(dá)到有效的藥物濃度，但眼內(nèi)注射給藥畢竟是一種創(chuàng)傷性的給藥方法，多次重復(fù)注射給藥會大大增加感染性眼內(nèi)炎的發(fā)生率。眼科局部用藥的最佳方式是滴眼液，對于西莫羅司的眼科應(yīng)用也是如此。但西羅莫司難溶于水，而且在水溶液中很容易降解，使得制作一種臨床使用方便的西羅莫司成為一件困難的事情。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種輔料配方，用其與主藥西羅莫司制作成適當(dāng)劑型，既方便臨床使用，又能夠保留西羅莫司的藥效。本發(fā)明緩釋型西羅莫司眼用制劑，是以西羅莫司為藥效原料，以白芨[Bletillastriata(Thunb. ) Reichb. f.]作為粘膜粘附性聚合物釋藥系統(tǒng),配以眼局部可以接受的藥劑學(xué)上所說的制劑輔料所制備成的緩釋型制劑，每100重量份藥劑中西羅莫司的含量為O. 01 I. O重量份，西羅莫司與白芨的用量按其重量比表示為西羅莫司白芨=1 O. I 10. O。應(yīng)用以上藥效原料和輔料制備的緩釋型西羅莫司眼用制劑包括滴眼液、眼用凝膠、眼藥膏或藥劑學(xué)上所說的任何一種適于眼局部外用的劑型。就其功能，屬于緩釋型眼科免疫抑制劑。制備本發(fā)明緩釋型西羅莫司眼用制劑的輔料包括滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、抑菌齊U、增稠劑、助溶劑。它們的品種選擇和用量分別敘述如下。當(dāng)所制作的劑型為滴眼液或眼用凝膠時，原料組分還包括抑菌劑。所述抑菌劑為硫柳汞、季銨鹽類、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金類、三梨酸中任何一種或所述品種的任意組合；抑菌劑的用量以與西羅莫司的重量比表示為，西羅莫司抑菌劑=1. 0:0. 002 O. 5。當(dāng)所制作的劑型為滴眼液時，原料組分還包括增稠劑。所述增稠劑為羥丙甲纖維素、甲基纖維素、玻璃酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚卡波非、羧甲基纖維素、卡波姆、硫酸軟骨素中的任何一種或所述品種的任意組合；增稠劑的用量以與西羅莫司的重量比表示為，西羅莫司增稠劑=1.0: O. I 1.0，可采用不同聚合度，最終使滴眼液達(dá)到合適黏度。當(dāng)所制作的劑型為眼用凝膠時，原料組分還包括增稠劑；所述增稠劑選自羥丙甲纖維素、甲基纖維素、玻璃酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、卡波姆、硫酸軟骨素、聚卡波非中的一種或所述品種的任意組合；增稠劑的用量以與西羅莫司的重量比表示為，西羅莫司增稠劑=I. 0:0. 5 5. O。當(dāng)所制作的劑型為滴眼液或眼用凝膠時，使用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)成品藥劑的pH值為
5.5 7. 5 ;所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸鈉、枸掾酸、硼酸、硼砂中的任何一種或所述品種的任意組合。當(dāng)所制作的劑型為滴眼液時，使用滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)滴眼液的滲透壓摩爾濃度為250 350m0smol/kg。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、甘露醇的一種或兩品種的任意組合。當(dāng)所制作的劑型為滴眼液或眼用凝膠時，使用助溶劑促進(jìn)西莫羅司溶解，所述助溶劑為聚山梨酯-80、氫化蓖麻油的一種或兩品種的任意組合。當(dāng)所制作的劑型為眼藥膏時，原料組分還包括以下品種和用量的輔料每I重量份西羅莫司配以無水羊毛脂8 15重量份、液狀石蠟2 10重量份、黃凡士林75 95重量份。本發(fā)明使用白芨作為粘膜粘附性聚合物釋藥系統(tǒng)，可以將水和活性分子西羅莫司包埋其中，形成穩(wěn)定的水性凝膠狀滴眼液，解決西羅莫司在單純水溶液中溶解性和穩(wěn)定性差的問題。另外，該系統(tǒng)可使治療水平的活性藥物在眼表滯留時間延長，顯著減少給藥次數(shù)，有助于增加患者的依從性和治療成功率。同時，白芨作為一種傳統(tǒng)中藥材，有收斂、止血、清熱利濕、消腫生肌的功效，將其用于制備西羅莫司眼用制劑，有助于增強(qiáng)西羅莫司的免疫抑制效果和眼組織穿透性。按本發(fā)明方法制備的西羅莫司眼用制劑眼局部外用具有良好的眼內(nèi)穿透性，眼內(nèi)生物利用度較高，毒副作用小，治療及預(yù)防自身免疫性葡萄膜視網(wǎng)膜炎、同種異體兔角膜緣移植排斥反應(yīng)、眼過敏性炎癥反應(yīng)等眼部免疫相關(guān)性疾病。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實(shí)施例1-3制備緩釋型西羅莫司滴眼液原料組分和用量權(quán)利要求
1.一種緩釋型西羅莫司眼用制劑，其特征在于，它是以西羅莫司為藥效原料，以白芨作為粘膜粘附性聚合物釋藥系統(tǒng)，配以眼局部可以接受的藥劑學(xué)上所說的制劑輔料所制備成的緩釋型制劑，每100重量份藥劑中西羅莫司的含量為O. 01 I. O重量份，西羅莫司與白友的用量按其重量比表示為西羅莫司白友=1. O O. I 10. O。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的緩釋型西羅莫司眼用制劑，其特征在于，其劑型為滴眼液、眼用凝膠、眼藥膏或藥劑學(xué)上所說的任何一種適于眼局部外用的劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的緩釋型西羅莫司眼用制劑，其特征在干，當(dāng)所制作的劑型為滴眼液或眼用凝膠時，原料組分還包括抑菌劑；所述抑菌劑為硫柳汞、季銨鹽類、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金類、三梨酸中任何一種或所述品種的任意組合；抑菌劑的用量以與西羅莫司的重量比表示為，西羅莫司抑菌劑=1. 0:0. 002 O. 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的緩釋型西羅莫司眼用制劑，其特征在干，當(dāng)所制作的劑型為滴眼液時，原料組分還包括增稠劑；所述增稠劑為羥丙甲纖維素、甲基纖維素、玻璃酸鈉、聚こ烯醇、聚こ烯吡咯烷酮、聚卡波非中的任何一種或所述品種的任意組合；增稠劑的用量以與西羅莫司的重量比表示為，西羅莫司增稠劑=1.0: O. I I. O。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的緩釋型西羅莫司眼用制劑，其特征在干，當(dāng)所制作的劑型為眼用凝膠時，原料組分還包括增稠劑；所述增稠劑選自羥丙甲纖維素、甲基纖維素、玻璃酸鈉、聚こ烯醇、聚こ烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、卡波姆、硫酸軟骨素、聚卡波非中的ー種或所述品種的任意組合；增稠劑的用量以與西羅莫司的重量比表示為，西羅莫司增稠劑=I.O:O. 5 5. O。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或4或5所述的緩釋型西羅莫司眼用制劑，其特征在干，當(dāng)所制作的劑型為滴眼液或眼用凝膠時，使用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)成品藥劑的pH值為5. 5 7. 5 ;所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸鈉、枸掾酸、硼酸、硼砂中的任何一種或所述品種的任意組ロ ο
7.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的緩釋型西羅莫司眼用制劑，其特征在于，當(dāng)所制作的劑型為滴眼液時，使用滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)滴眼液的滲透壓摩爾濃度為250 350m0smOl/kg ;所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、甘露醇的ー種或兩品種的任意組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求3或4或5所述的緩釋型西羅莫司眼用制劑，其特征在干，當(dāng)所制作的劑型為滴眼液或眼用凝膠時，使用助溶劑促進(jìn)西莫羅司溶解，所述助溶劑為聚山梨酯-80、氫化蓖麻油的一種或兩品種的任意組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的緩釋型西羅莫司眼用制劑，其特征在干，當(dāng)所制作的劑型為眼藥膏時，原料組分還包括以下品種和用量的輔料每I重量份西羅莫司配以無水羊毛脂8 15重量份、液狀石蠟2 10重量份、黃凡士林75 95重量份。
全文摘要
本發(fā)明為一種眼科外用的緩釋型西羅莫司眼用制劑，它是以西羅莫司為藥效原料，以白芨作緩釋劑，配以適當(dāng)輔料制作，白芨用量為西羅莫司∶白芨=1.0∶0.1～10.0。本發(fā)明以白芨作為粘膜粘附性聚合物釋藥系統(tǒng)，解決了西羅莫司在單純水溶液中溶解性和穩(wěn)定性差的問題，又利用白芨收斂、止血、清熱利濕、消腫生肌的功效，增強(qiáng)西羅莫司的免疫抑制效果和眼組織穿透性。
文檔編號A61K36/898GK102670499SQ20121018818
公開日2012年9月19日 申請日期2012年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月9日
發(fā)明者吳綺峰, 王延?xùn)| 申請人:廣東宏盈科技有限公司