專利名稱：3,5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種殼聚糖凝膠劑及其制備方法，具體地說是一種3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯(藥物名稱苯烯莫德)具有良好的抗真菌性能，可用于治療頑固性牛皮癬等病癥。該藥物的現(xiàn)有劑型主要為乳膏劑，存在油性大、易脫落、不易清洗、使用不方便等缺點。凝膠劑是藥物的一種外用劑型，適用于皮膚、粘膜及腔道，不僅避免口服給藥存在 的胃腸道內(nèi)的酶、酸等首過作用，而且可以減輕藥物的毒副作用，符合“內(nèi)病外治”的理念。凝膠劑中一般均可選擇性地添加透皮吸收促進劑，促使藥物吸收加快和完全，較快地發(fā)揮療效；反之，亦可選用延緩藥物釋放的基質(zhì)來制備凝膠劑，使藥物緩慢釋放、持續(xù)吸收，以及維持較久的藥效；再有，凝膠劑的制備工藝比較簡便，所能容納的藥物類型較廣；凝膠劑型因為含有大量的水，柔軟而類似生物體組織，與皮膚具有良好的組織相容性，因此利于藥物的吸收。目前較常用的制備凝膠劑的載體基質(zhì)為卡波姆，殼聚糖是新開發(fā)出的用于凝膠劑的載體基質(zhì)之一。殼聚糖(Chitosan，CS)是由甲殼素脫N-乙?；蟮玫降囊环N天然高分子聚氨基多糖，這種天然高分子的生物相容性、安全性、微生物降解性等優(yōu)良性能被各行各業(yè)廣泛關(guān)注，在醫(yī)藥、食品、化工、化妝品、水處理、金屬提取及回收、生化和生物醫(yī)學(xué)工程等諸多領(lǐng)域的應(yīng)用研究取得了重大進展。在醫(yī)藥工業(yè)中，殼聚糖作為一種良好的生物有機載體，可以增加藥物對生物膜的通透性，有利于藥物在細(xì)胞內(nèi)更好地發(fā)揮藥效；同時，殼聚糖還具有抗菌性、免疫調(diào)節(jié)活性和止血性能，作為凝膠基質(zhì)具有止血、消炎和促進傷口愈合的功能。一般的凝膠劑在制備時通常采用的方法是將藥物用溶劑溶解后直接附著在載體基質(zhì)上，在制備過程中，由于一些載體基質(zhì)需要加入大量的水才能溶脹，可能導(dǎo)致那些水溶性差的藥物局部析出，不能均勻地分散于載體基質(zhì)上，影響藥效的發(fā)揮。目前國內(nèi)尚未有過對3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是提供一種藥物3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯的新劑型一殼聚糖凝膠劑及其制備方法，本發(fā)明以3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯為有效成分，將卵磷脂和膽固醇，在溶劑的共同作用下使藥物乳化均勻分散于去離子水中，再以殼聚糖為主要輔料，輔以甘油、透皮促進劑、凝膠劑等，由于所制備的凝膠劑中含有大量的水，因此柔軟而類似生物體組織，與皮膚具有良好的組織相容性，因此利于藥物的吸收，因此提高了皮膚滲透性；本發(fā)明采用的是將藥物制備成納米乳，再將納米乳吸附于殼聚糖上，最終制得殼聚糖凝膠劑，具體是將乳化劑均勻分散藥物后，再將其與載體基質(zhì)混合制備凝膠劑的方法，由于藥物被制成乳劑后被包覆于乳液液滴中心，而乳液又可以被水直接稀釋，因此制備凝膠劑的過程中不會出現(xiàn)藥物析出的情況，同時，乳液的制備使得藥物被均勻分散為納米級的液滴，增加了藥物吸收的能力；采用將卵磷脂和膽固醇在溶劑的共同作用下將藥物3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯乳化均勻，分散于去離子水中，然后再制備凝膠劑的方法，有利于提高藥物在制備凝膠劑過程中藥物的水溶性和穩(wěn)定性，使其在凝膠劑載體基質(zhì)上能夠均勻分散，不至于局部析出，制備的含藥凝膠劑更加穩(wěn)定和均勻。本發(fā)明所提供的制備方法具有簡單易行，反應(yīng)條件溫和等特點。本發(fā)明要解決上述的技術(shù)問題，是通過以下的技術(shù)方案得以實現(xiàn)的
一種3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑，制成所述殼聚糖凝膠劑的原料組成(以重量份數(shù)計)如下 殼聚糖10 — 30份，
3,5- _■輕基_4-異丙基_■苯乙稀5一35份，
卵磷脂50— 250份，
膽固醇O. 5— 5份，
甘油50—100份，
透皮促進劑5— 350份，
膠凝劑5 — 25份，
溶劑200— 600份，
去離子水500— 1000份。作為本發(fā)明的一種限定，所述透皮促進劑為月桂氮卓酮、二甲基亞砜、癸基甲基亞砜或薄荷醇中的一種。在外用制劑中使用透皮促進劑能夠促進藥物制劑中的主藥更快或更多的透入皮膚內(nèi)或透過皮膚進入循環(huán)系統(tǒng)，從而發(fā)揮局部或全身治療的作用。透皮促進劑具有優(yōu)良的生物相容性、速效、長效性、可逆性、單向性和經(jīng)濟性等特點。凡是具有這種性質(zhì)而又不會損害3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑性能的物質(zhì)都可以用于本發(fā)明，都在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。作為本發(fā)明的另一種限定，所述膠凝劑為三乙醇胺。本發(fā)明還有一種限定，所述溶劑為乙醇、丙二醇或異丙醇中的一種，也可以是它們當(dāng)中至少兩種的混合物。本發(fā)明也提供了上述3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑的一種制備方法，按照以下步驟順序進行
將3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯、甘油、卵磷脂、膽固醇加入到溶劑中，在50 60°C攪拌溶解后，加入滅菌去離子水總量的三分之二，高剪切勻乳機中剪切3次，得到均勻的乳液，得納米乳；
然后降至室溫；
向納米乳中加入殼聚糖和透皮促進劑，攪拌均勻；
再緩慢滴加膠凝劑，調(diào)節(jié)PH值為6. O 6. 5，攪拌充分后，加入剩余的滅菌去離子水，以1200rpm的速度攪拌完成初混，然后再轉(zhuǎn)入均質(zhì)機中進行勻質(zhì)混合，即得產(chǎn)品3，5- 二羥
基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑。使用本發(fā)明制備的3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑進行體外透皮吸收實驗，同時與原藥的體外透皮效果相比較，比較兩者的差異性。按照中國藥典(2010版)中關(guān)于體外透皮實驗的要求，采用Franz藥物透皮擴散儀進行體外透皮吸收實驗，該方法是目前國際通行的體外透皮檢測方法之一。本實驗所用的Franz藥物透皮擴散儀由上海黃海藥檢公司生產(chǎn)，型號為RYJ-12B。透皮實驗所用的鼠皮嚴(yán)格按照中國藥典要求制備，具體制備方法為小鼠處死后用8%wt硫化鈉溶液脫去小白鼠腹部的毛，剝離鼠皮，清理鼠皮的脂肪層，用蒸餾水、生理鹽水反復(fù)沖洗干凈后用生理鹽水浸泡，放入4°C冰箱中冷藏，待用。
透皮實驗的具體操作為將鼠皮固定在藥物透皮擴散儀的供給池和接收池之間，使角質(zhì)層面向供給室，擴散池的有效滲透面積為I. 5cm2，接收液為飽和生理鹽水，接收池體積為15mL。稱取I. Og本發(fā)明的3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑樣品均勻涂于小鼠皮膚表面，保持水浴溫度37±0. 5°C，攪拌以120r/min恒速轉(zhuǎn)動。分別于O. 5、1、2、4、6、8、12 h各取出接收液5mL，同時補充等體積的接受液。HPLC色譜儀測定接收液中3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的含量。HPLC色譜法測定條件使用日本Shimadzu公司的高效液相色譜儀(HPLC,LC-10AT VP)> Phenomenexluna-C18 (250 X 4. 6 mm, 5 Mm)色譜柱，紫外檢測器，檢測波長316nm，流動相為甲醇和二次蒸餾水(V/V=80/20)，流速為I. OmL/min，樣品進樣量為ΙΟμ 。在與上述相同的條件下進行原藥3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯的體外透皮吸收實驗，原藥懸浮在供給池的生理鹽水中。由前面得到的所述接受液中3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯含量，按照下面公式分別計算原藥3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯和3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑的滲透量Qt
權(quán)利要求
1.ー種3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯殼聚糖凝膠劑，其特征在干以重量份數(shù)計，制成所述凝膠劑的原料組成如下殼聚糖 10 — 30份， 3,5-_■輕基-4-異丙基_■苯こ稀5 一35份，卵磷脂50— 250份，膽固醇0.5— 5份，甘油50—100份，透皮促進劑5— 350份，膠凝劑5 — 25份，溶劑200— 600份， 去離子水500—1000份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯殼聚糖凝膠劑，其特征在干所述透皮促進劑為月桂氮卓酮、ニ甲基亞砜、癸基甲基亞砜或薄荷醇中的ー種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯殼聚糖凝膠劑，其特征在于所述膠凝劑為三こ醇胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯殼聚糖凝膠劑，其特征在干所述溶劑為こ醇、丙ニ醇或異丙醇中的ー種，或兩種以上的混合物。
5.一種制備如權(quán)利要求1-4中任一項所述的3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯殼聚糖凝膠劑的方法，其特征在于該方法步驟如下 將3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯、甘油、卵磷脂、膽固醇加入到溶劑中，在50 60°C攪拌溶解后，加入滅菌去離子水總量的三分之ニ，高剪切勻乳機中剪切3次，得到均勻的乳液，得納米乳； 然后降至室溫； 向納米乳中加入殼聚糖和透皮促進劑，攪拌均勻； 再緩慢滴加膠凝劑，調(diào)節(jié)PH值為6. 0 6. 5，攪拌充分后，加入剰余的滅菌去離子水，以1200rpm的速度攪拌完成初混，然后再轉(zhuǎn)入均質(zhì)機中進行勻質(zhì)混合，即得產(chǎn)品3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯殼聚糖凝膠劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種3,5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑及其制備方法。所制凝膠劑是以3,5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯為有效成分，將卵磷脂和膽固醇，在溶劑的共同作用下使藥物乳化均勻分散于去離子水中，再以殼聚糖為主要輔料，輔以甘油、透皮促進劑、凝膠劑制得。所制凝膠劑具有穩(wěn)定性高、皮膚滲透性強、成膜性好和粘附力強的特點；本發(fā)明的制備方法是將藥物制備成納米乳，再將納米乳吸附于殼聚糖上，最終制得殼聚糖凝膠劑；該方法具有操作簡單易行、反應(yīng)條件溫和等特點；透皮實驗表明3,5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑較原藥的12h滲透能力提高70倍。本發(fā)明所制3,5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑可用于治療牛皮癬、特異性皮炎等。
文檔編號A61K9/06GK102657602SQ20121015999
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月22日
發(fā)明者張越, 魏爽 申請人:河北科技大學(xué)